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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,缓释、控释制剂,2011.8.10,侧重于心血管,1,心内科常用的缓控释制剂,2,CPU,控、缓释制剂与常规制剂的比较,杨藻宸主编 药理学和药物治疗学 上册，人民卫生出版社 2000年8月,零级控释制剂,血药浓度,时 间,缓释制剂,常规制剂,3,CPU,主要内容,概述,释药原理,缓、控释制剂的特点,1,2,3,4,5,缓、控释制剂服用注意事项,缓、控释制剂分类,5,CPU,一、,基本定义,1.,缓释制剂,指用药后能在,较长时间,内持续缓慢释放药物以达到,长效,作用的一类制剂。,一般为,一级,释药过程,第一部分 概 述,6,CPU,2.,控释制剂,指药物在,预定时间,内，以,预定速度,恒定释放，使血浓长时间,恒定维持,在有效浓度范围的制剂。,广义,：,控释制剂包括控制释药,速度,、,方向,和,时间,，靶向制剂、,透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义,：在预定时间内以,零级或接近零级速度,释放药物的制剂,7,CPU,中国药典,2010,年版2部（附录I制剂通则，IA片剂、IE胶囊剂、IN颗粒剂）,缓释片（胶囊或颗粒）：指在,规定的释放介质,中,缓慢地,非恒速,释放的片剂（胶囊或颗粒剂）。,控释片（胶囊或颗粒）：指在,规定的释放介质,中,缓慢地,恒速,释放的片剂（胶囊或颗粒剂）。,8,CPU,二、国内外发展,1.,蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。,2.,国外：,50,年代,60,年代,70,年代,80,年代,3.,我国：,80,年代,90,年代,国内部分上市品种：,研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；,双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；,硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；,盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；,东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,10,CPU,第二部分 缓、控释制剂的特点,1、优点：,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；,血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；,降低胃肠道刺激；,提高生物利用度；,12,CPU,3、不适宜做缓、控释制剂的药物,剂量很大（,普通制剂剂量大于1g,）,药效强烈,溶解吸收差（,低限为0.1mg/ml,）,剂量需精密调节,抗生素类,首过强者,半衰期太短或者太长（,t,1/2,=2-8 h,适宜）,14,CPU,1、,溶出原理,减小,药物的溶解度 or,增大,药物的粒径,降低,药物的溶出速度,减慢,药物的释放,第三部分 释药原理,15,CPU,具体方法：,制成溶解度小的盐或酯,如：,青霉素普鲁卡因盐长于青霉素钾（钠）盐。,与高分子化合物生成难溶性盐,如：,鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐,N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐,控制粒子大小,如：,超慢性胰岛素锌：晶粒,10m，,30h；,半慢性胰岛素锌：晶粒2 m，1214h,16,CPU,透膜扩散,膜材料控制型,膜孔扩散,多孔膜控制型,骨架材料扩散,孔道控制,2、,扩散原理,17,CPU,结构,零级,零级,非零级,溶出速度 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜,含水性孔道的包衣膜,骨架型的药物扩散,18,CPU,不同包衣厚度，不同释药速度小丸血药浓度-时间曲线图,A B C,不包衣小丸包较薄衣层的小丸包较厚衣层的小丸A,B,C相加的血药浓度时间曲线示意,A:B:C:T:,血药浓度,时 间,20,CPU,3、,溶蚀与扩散、溶出结合,药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架,药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）,膨胀型控释骨架（减少突释）,21,CPU,单室渗透泵片(EOP）,23,CPU,H,2,O,药物,溶液,Drug,不含药,渗透芯,双室,特点,药物释放与药物性质无关,造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,24,CPU,5、,离子交换作用（药树脂）,X,-,和,Y,+,为,消化道中的离子,，交换后游离药物从树脂中扩散,药物释放速度,扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性,制剂形式：片剂、胶囊,26,CPU,回顾一下：,释药原理,溶出原理,扩散原理,溶蚀与扩散、溶出结合,渗透压原理,离子交换作用,（5个）,27,CPU,主要内容,概述,释药原理,缓、控释制剂的特点,1,2,3,4,5,缓、控释制剂服用注意事项,缓、控释制剂,分类,28,CPU,骨架型（基质型）,缓、控释制剂,膜控型（包衣型）,缓、控释制剂,渗透泵,控释制剂,缓、控释,微丸,胃内漂浮,缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片,蜡质骨架片,不溶性骨架片,骨架型小丸等,微孔包衣片,肠溶膜控释片,膜控小片,膜控小丸等,第四部分 缓控释制剂的分类,30,CPU,1、骨架型（基质型）缓、控释制剂,类别,技术/材料,说明,实例,骨,架,型,亲水凝胶,骨架片,水溶性骨架材料,遇水后膨胀形成凝胶屏障而控制药物释放,骨架材料全部溶解,药物全部释放,生物利用度较高,非洛地平缓释片（波依定）,生物溶蚀,骨架片,蜡质材料骨架材料,不溶于水，在体液中逐渐溶蚀,通过,孔道,扩散与骨架蚀解控制药物释放,硫酸吗啡控释片,（美施康定）,氯化钾缓释片,(施乐凯),不溶性,骨架片,骨架材料为不溶于水或,水溶性极小的高分子聚,合物,格列吡嗪控释片（瑞怡宁）,单硝酸异山梨酯缓释片,(依姆多),31,CPU,2、膜控型（包衣型）、渗透泵、缓控释微丸,膜控型,高分子聚合物包衣,单硝酸异山梨酯缓释片,膜控技术,美沙拉嗪缓释片,渗透泵,型控释片,渗透压原理,硝苯地平控释片（拜新同）,盐酸维拉帕米缓释片(缓释异博定),格列吡嗪控释片（瑞怡宁）,缓、控释,微丸,膜控、骨架型小丸,及混合型小丸,美托洛尔缓释片（倍他乐克）,地尔硫卓缓释胶囊,单硝酸异山梨酸缓释片（依姆多）,32,CPU,3、胃内漂浮缓、控释制剂,原理：,通过漂浮或粘附等作用,使片剂或,胶囊,滞留,(定位)在胃中来达到缓控,释目的的缓控释给药体系。,方法：变,大,、变,轻,、变,粘,举例：硫酸庆大霉素、盐酸地尔硫卓,二甲双胍胃滞留片(泰白),33,CPU,34,CPU,主要内容,概述,释药原理,缓、控释制剂的特点,1,2,3,4,5,缓、控释制剂服用注意事项,缓、控释制剂,分类,35,CPU,第五部分 缓、控释制剂服用注意事项,1、注意用药频次,36,CPU,2、,掰断使用,共同点:,不能研碎、嚼烂服用,不同点:,视具体的制剂而定能否瓣开分剂量服用,37,CPU,如何判断是否能掰开？,理论依据：,只有,基质控制法（骨架控制法）,的,少数品种可以掰开服用；,or,缓控释微丸,骨架控制法的缓控释微丸,实践：是否可以根据划痕做决定？,38,CPU,39,CPU,可以掰开服用的心内科缓、控释剂,伲福达,硝苯地平,20mg,黄色片,须吞服，勿嚼碎；如需减少剂量，也可沿片面“中心线”完整分开半片服用,倍他乐克,琥珀酸美托洛尔缓释片,47.5mg,薄膜衣片，除去薄膜衣片后显类白色,可掰开服用，但不能咀嚼或压碎,依姆多,单硝酸异山梨酯缓释片,60mg,黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色,整片服用，或将药片沿刻槽掰开，服用半片，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用,欣康,单硝酸异山梨酯缓释片,40mg,白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色,可整片或半片服用，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用,有争议,40,CPU,不同半衰期药物的缓释速释剂量比,半衰期（h）,缓释 6h,缓释 8h,缓释12h,1,4.60,5.54,8.32,2,2.08,2.77,4.16,3,1.39,1.85,2.77,4,1.01,1.29,2.08,5,0.83,1.11,1.66,6,0.69,0.92,1.39,7,0.59,0.79,1.19,8,0.52,0.69,1.04,9,0.46,0.62,0.92,10,0.42,0.55,0.83,多数是普通制剂的2-4倍,41,CPU,3、“整排”的问题,成分：,微孔膜包衣片的包衣膜,不溶性骨架片的骨架,渗透泵片的生物学惰性组分,举例：硝苯地平控释片、丙戊酸钠缓释片,似,完整,的药片,42,CPU,4、服用方法,食物：服用缓、控释剂一般选用高脂餐，在服完高脂餐5min后以水送服。高脂餐可延缓胃排空，延缓药物的释放，以发挥长效作用。,饮水：,复释型（由速释层和缓释层组成）、渗透泵型及胃内漂浮型的缓、控释制剂至少要用,半杯水,送服,。,43,CPU,5、注意食物对口服缓、控释剂的影响,PH值,：,食物 胃内,pH值,某些药物,溶出度,胃排空：,脂肪含量越高，,胃排空,越慢；,低热量食物往往表现比高热量食物,排空,速度快；,药物种类：,渗透泵片，复释片不受或较少受食物影响；,骨架片受影响最为复杂,44,CPU,5、剂量突释：,指缓控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。,原因：,制剂工艺不合格,服药方法不当,进食,45,CPU,4.,缓控释制剂的中毒救治,释放时间,较长，且多为吸收滞后,血药浓度,维持较长时间,中毒症状,也可能维持较长时间,治疗、监测和观察需要,更长时间,46,CPU,Thank you,47,
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