慢性丙型肝炎.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢 性 丙 型 肝 炎,巴彦淖尔市医院,辛建文,隐匿杀手首次现形,1989,年，由,Michael Houghton,领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA,基因组,病毒颗粒,（核心）蛋白,丙肝病毒模式图,Choo QL,et al.Science.1989;244(4902):359-62.,WHO.,Wkly Epidemiol Rec,.2000;75:18-19.,HCV,感染：,全球性流行,10%,No data available,1a,1b,2a,2b,3a,1a,1b,2a,2b,2c,3a,4,5a,1b,1b,6,1b,3a,1b,3a,3b,4,Fang JWS et al.,Clin Liver Dis,.1997;1:493-514.,HCV,感染：,全球,HCV,基因型的地理分布,1a,1b,2b,3a,2a,HCV,感染：,“,现状,”,全球性流行,3%,慢性化的危险性,75%,85%,疾病早期肝纤维化的发生率,低,肝硬化的危险性,在感染后20年内达,10%,在感染后30年内达20%,肝硬化相关性病死率,1%,5%/,年,肝硬化患者中肝细胞癌,1%,4%/,年,的发生率,1.WHO.Hepatitis C.Fact sheet no.164.2.CDC.,MMWR,.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.Hepatitis C slide kit.September 25,2000.,全年约,13,万,中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高,21145,39380,52927,70681,92378,108446,117857,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,140000,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,(11,月,),卫生部历年公布全国丙肝疫情,越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”,伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源,Armstrong GL,et al.Hepatology.2000;31:777-782.,中国丙肝防控形势非常严峻！,既往,HCV,感染者形成庞大的病毒库，是,HCV,传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除,既往,HCV,感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担,没有预防性和治疗性疫苗,丙型肝炎传播途径,HCV,主要经血液传播,:,经输血和血制品传播。,经破损的皮肤和黏膜传播。,性传播,母婴传播,部分,HCV,感染者的传播途径不明,HCV,感染：,危险因素,*,已,知危险因素,1992,年,前输血或血制品,1,胃,肠外暴露：,静脉,药瘾,1,医院,内传播,1,未重视,HCV,感染的防护,低,收入阶层,1,未,证实的或低危险因素,围产期,的传播,1,皮肤,穿孔/破损,1,长期,的血液透析,1,职业,暴露因素,1,（,例：医疗护理人员）,吸毒,1,多,位性伴侣,2,1.,CDC.,MMWR.,1998;47(RR-19):1-39.2.Alter MJ.,Hepatology,.1997;26(3 suppl 1):62S-65S.,*,I,在许多情况下危险因素并不能被辨别,曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例抗,HCV,阳性,J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.,患者比例,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,36%,18%,消化道内镜检查,抗,HCV(+),组,对照组,P,0.0,0,0,1,153/427,136/749,15%,7%,流产,P,=,0.0,25,62/427,55/749,60%,43%,肌注,P,=,0.0,27,257/427,319/749,16%,7%,静注,68/427,54/749,P,=,0.0,27,15%,8%,62/427,62/749,P,=,0.0,06,美容,24%,14%,美甲、修脚,P,=,0.0,07,104/427,101/749,医护人员是,HCV,易感人群,余为民,等,.,肝脏,.2008;13(2):112-4.,洪楷,等,.,放射免疫学杂志,.2004;17(6):471-3.,Catalani C,et al.Eur J Epidemiol.2004;19(1):73-7.,医护人员,一般人群,中国 广东,12,其他科室,口腔科,医护人员,一般人群,P0.01,P0.01,人数比例,%,0.98,4.62,10.4,2.62,2.93,0.98,中国 上海,11,医护人员,一般人群,意大利,13,P50,4150,3140,2130,21,感染,持续时间（年）,概率,20 位患者,20%痊愈,HCV,感染的预后,100 位,HCV,急性感染,80 位患者,80%持续感染,24 位患者,30%稳定，慢性，无进展,Adapted from Alter HF,Seeff LB.,Semin Liver,Dis.,2000;20:17-35.,28 位患者,28 位患者,56,位患者接受抗病毒治疗,持久性应答,(50%),肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡,治疗失败,(50%),30%呈严重进展,40%有不同程度的进展,32 位患者,24 位患者,丙肝病毒,隐匿杀手,Davis et al.Liver Transpl,2003,9:331-338;Hornbergeret al.J Viral Hepat,2006,13:377-386;Ward et al.Am FamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.Census Bureau Population Division.Available at:WWW.census.gov/popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.Released May 1,2008.Accessed February 24,2009,慢性丙型肝炎进展的加速因素,以前有酗酒史或仍在酗酒者,1,感染时的年龄较大（,40,岁）,1,男性,1,其他重叠发病：,HIV/HCV,同时感染,2,HBV/HCV,同时感染,3,肥胖症,1.,Poynard T et al.,Lancet,.1997;349:825-832.2.Di Martino V et al.,Hepatology.,2001;34:1193-1199.3.Lana R et al.,Med Clin(Barc).,2001;117:607-610.,Hadziyannis SJ.,J Eur Acad Dermatol Venereol.,1998;10:12-21.,HCV,感染：,肝外表现,血液,系统,混合,型冷球蛋白血症,再生,障碍性贫血,血小板,减少症,非,霍杰金氏,b,细胞,淋巴瘤,皮肤病,迟发,性皮肤卟啉病,扁平,苔癣,皮肤,坏死性血管炎,肾脏,肾,小球肾炎,肾,病综合症,内分泌,抗,甲状腺微粒体抗体,糖尿病,唾液,唾液腺,炎,眼,角膜,溃疡,葡萄,膜炎,血管,坏死性,血管炎,结节,性多动脉炎,神经,肌肉,肌,无力/肌痛,周围,神经病,关节,炎/关节痛,自身,免疫性疾病,肢端硬皮综合症,慢性丙肝的筛查、诊断流程,丙肝抗原抗体检测（,+,）,丙肝病毒定性检测（,+,）,丙肝病毒定性检测（,）,已经自愈,丙肝病毒的基因型检测,基因,1,型,基因,2/3,型,派罗欣,+RBV,联合方案治疗,HCV RNA,定量检测,派罗欣,+RBV,联合方案治疗,中华医学会肝病分会、感染病分会,丙肝防治指南,丙肝诊断对治疗的意义,丙肝基因型检测：,基因型决定疗程和病毒唑剂量,丙肝病毒载量检测：,丙肝病毒载量检测：快速病毒学反应（,RVR,）、早期病毒学反应（,EVR,）对治疗预后有预测价值,HCV,的特,性,黄,病毒科,有包膜,单,股正链,RNA(9.6 kb),3000,氨基酸,组成的多聚蛋白,T,:,2.7,小时,每,日复制量：,10,兆,(10,12,),病毒,颗粒,RNA,聚合酶,缺乏校正功能,4,准种,HCV,感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种,(quasispecies),。,1.,Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.,2.,Neumann AU et al.,Science,.1998;282:103-107.,3.,Rosenberg S.,J Mol Biol,.2001;313:451-464.,4.,Fang JWS et al.,Clin Liver Dis,.1997;1:493-514.,5.,Hepatitis C Council of South Australia Inc.Hepatitis C genotypes.,6.,Hoofnagle JH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.,Quasispecies of Hepatitis Virus,HCV-Genome,Virus genome:positive-sense RNA molecule 9.5kb,Translated as a large 3000 residue polypeptide which is then cleaved,by both cellular and viral proteases,HCV-Genome and protease cleavage,metalloprotease,serine protease,RNA helicase,RNA polymerase,C,E1,E2,P7,NS3,NS4A,NS5B,5-UTR,3-UTR,NS2,NS4B,NS5A,IRES,structural proteins,Contains two functionally distinct segments,envelope 1,core,envelope 2,cofactor,non-structural proteins,当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）,基因型,PEG IFN,RBV(,mg/,d),疗程,G1,PEG IFN,-2,b,(,按体重,1.5,g/kg/w),按体重,800-1400,48,周,G1,PEG IFN,-2a,(180,g/w),1000-1200,48,周,G2/3,PEG IFN,-2,a,或,2b,800,24,周,National Institutes of Health.National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:management of hepatitis C:2002.Hepatology 2002;36:S3 20.,治疗目标,主要目标,=,治愈,无病毒,1,阻止疾病进展,（,坏死/纤维化）,无症状,次要目标,=,延缓/预防,减少肝脏纤维化的进展,1,减少延缓肝硬化的发生,2,防止失代偿的发生,防止肝细胞癌的发生,2,1.,Worman HJ.Hepatitis C:current treatment.2.Peters MG et al.Medscape HIV/AIDS eJournal.2002;8(1).3.Nishiguchi S et al.,Lancet,.1995;346:1051-1055.,治疗应答的定义,病毒学反应,定义,RVR*,治疗,4,周时，,HCV RNA,转阴,(50 IU/mL),EVR*,cEVR,(,完全,EVR),治疗,4,周时，,HCV RNA,阳性，但是,12,周时转阴（低于检测低限,50 IU/mL,）,pEVR,(,部分,EVR),治疗,12,周时，,HCV RNA,阳性，但是相对于治疗前基线下降,2 log,10,非,EVR,治疗,12,周时，,HCV RNA,下降,2 x 10,6,2 x 10,6,2 x 10,6,Fried,研究,疗程均为,48,周,派罗欣首先针对不同基因型患者确立了规范化的标准治疗方案,84%,79%,0,20,40,60,SVR(%),基因,1,型,80,81%,80%,100,基因,2/3,型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD=,利巴韦林,800 mg/,天,SD=,利巴韦林,1000/1200 mg/,天,Hadziyannis S,et al.,Ann Intern Med 2004;140:346,派罗欣,180,g+,利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n=,101 118 250 271,派罗欣,180,g+,利巴韦林,10001200 mg/,天治疗,48,周是基因,1,型的优化治疗方案,基因,2/3,型患者只要,24,周疗程，,800 mg/,天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis,研究,疗效影响因素,HCV,基因型,2,、,3,型；,病毒水平,2106,拷贝,/ml,；,年龄,40,岁,）,体表面积,体重,基线病毒载量,（,2,与,2 x 10,6,copies/mL）,HCV,基因分型,（非 1 型与 1 型）,基线组织学（,F0/1/2,与,F3/4）,P,值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.484,0.949,0.004,0.001,0.001,PEG,干扰素联合治疗中与,SVR,有关的独立宿主因素,Hoffmann-La Roche.Data on file.Updated from Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting,.,2002.,对于基因,1,型中国患者,12,周,HCV RNA,转阴是取得,SVR,最基本的预测因子,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.,Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,劉振驊,台大醫院,Clin Infect Dis,余明隆,高雄醫學大學,Hepatology,12,周,HCV RNA,转阴,0,0,非,EVR,SVR,率,(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,无论是否获得,RVR,所有基因,1,型中国患者都应坚持,48,周疗程,RVR,未获得,RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24,周治疗组,48,周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR,率,(%),P=0.05,34.5,63.8,1.Liu CH,et al.Clin Infect Dis.2008;47(10):1260-9.2.,Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,RVR,未获得,RVR,P=0.002,劉振驊,台大醫院,余明隆,高雄醫學大學,基因,1,型,pEVR,患者延长疗程可获得更高的,SVR,率,pEVR=,未获得,RVR,或,cEVR,，但,HCV RNA,下降,2 log,10,Ferenci,研究包括少量,(800 000 IU/mL),94,88,141/,150,229,/260,派罗欣,(聚乙二醇化,-2a,干扰素40,KD),联合,RBV：HCV,基因型 2/3 型患者治疗 12 周时的预测,*HCV RNA,阴性或下降,2 log,10,PCR,法,早期病毒学应答,*,97%,(,n=136),77%,(,n=105),3%,(,n=4),25%,(,n=1),HCV,基因型,2/3,型,(,n=140),Ferenci P.AASLD Annual Meeting.2001.,SVR,全部,阴性预测值,=75%,是,否,基因,2/3,型患者维持,24,周疗程是最终获得,SVR,的关键,0,SVR,率,(%),82,91,20,40,60,80,100,p=0.0006,16,周,n=,458,24,周,n=,405,所有纳入研究的基因,2/3,型患者均获得,RVR,并完成整个疗程,Shiffman ML,et al.NEJM 2007;357:124,Rodriguez-Torres M,et al.20th APASL 2010;Abstract FP-102,复发率,(%),15,6,0,5,10,15,20,p0.0001,未获得,RVR,的基因,2/3,型患者延长疗程可显著提高,SVR,率，降低复发率,65,76*,24,4,ITT,；,派罗欣,+,利巴韦林,1000/1200mg/,天,SVR,复发,24,周,48,周,RVR=,治疗第,4,周时，,HCV RNA 50 IU/mL,Willems B,et al.J Hepatol.2007;46(Suppl 1):S6,0,20,40,60,80,100,患者,(%),n=,34,37,29,27,第,4,周达到,RVR,者获得,SVR,的概率,佩乐能,1.5+RBV,（,N=1019,）,佩乐能,1.0+RBV,（,N=1016,）,PEG2a,180+RBV,（,N=1035,）,第,4,周,达到,RVR,患者的,SVR,率,(PPV),92%,(107/116),87%,(69/79),80%,(98/123),*95%,可信区间内不含零,统计学上有显著差异,12%(,显著差异,)95%,可信区间,(3.9,21.2)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,第,12,周达到,cEVR,者获得,SVR,的概率,佩乐能,1.5+RBV,（,N=1019,）,佩乐能,1.0+RBV,（,N=1016,）,PEG2a,180+RBV,（,N=1035,）,第,12,周,达到,cEVR,患者的,SVR,率,(PPV),81%(328/407),83%(303/366),74%(344/466),*95%,可信区间内不含零,统计学上有显著差异,cEVR:,第,12,周,HCV RNA,阴性,相差,7,%(,显著差异,)95%,可信区间,(1.2,12.3)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,坚持,888,原则的重要性,Peg2b 1.5/R,（,N=1019,）,Peg2b 1.0/R,（,N=1016,）,Peg2a 180/R,（,N=1035,）,坚持,888,原则,*,70%,(319/456),74%,(327/442),61%,(324/528),未坚持,16%,(87/563),10%,(59/574),20%,(99/507),*80%PEG-IFN/80%Ribavirin/80%Duration.,*McHutchison JG et al.,Gastroenterology.,2002;123:10611069,.,46%(1426/3070),的病人坚持,888,原则,即接受了,80%,以上,PEG,IFN，80%,以上,RBV,及,80%,以上疗程,N Engl J Med 2009;361:580-93,难治性慢性丙型肝炎的定义,难治性丙型肝炎的定义为：符合,2004,年慢性丙型肝炎（,chronic hepatitis C,CHC,）防治指南制定的,CHC,诊断标准，并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。,难治性慢性丙型肝炎,HCV,基因型,1,型感染,明显肝纤维化、代偿期肝硬化,年龄、性别、,BMI,等,脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等,合并其他疾病：,2,型糖尿病、甲状腺疾病等,干扰素治疗中的问题及处理,发热、类感冒症状,白细胞下降,血小板下降,肝纤维化及代偿期肝硬化,合并,2,型糖尿病,合并甲状腺疾病,失眠、精神症状,自身免疫问题,正在研究的蛋白酶抑制剂,目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入,期临床阶段。与每天用药,3,次的,boceprevir,和,telaprevir,相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药,1,次，有利于提高患者的依从性。,Ideo G,Bellobuono A.,Curr Pharm Des,.2002;8:959-966.,其他新型小分子抑制剂,核苷和非核苷聚合酶抑制剂,NS5A,抑制剂,亲环素拮抗剂,1.,Glue P.HepNet.2.Dymock BW et al.,Antivir Chem Chemother,.2000;11:79-96.3.Cornberg M et al.,Forum,.2001;11:154-162.4.Locarnini SA,Bartholomeusz A.,J Gastroenterol Hepatol,.2002;17:442-447.,RGT,策略指导小分子治疗方案,PEG-IFN+RBV,PEG-IFN/RBV,PEG-IFN/RBV+,小分子,4,周,RVR,非,RVR,完成,24,周,48,周疗程,Kwo et al,AASLD 2009,oral(62),干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗,防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险,RVR,和,EVR,是小分子,RGT,策略的关键指标,RVR,决定了是否采用三联用药,RVR,和,EVR,表明是否能及早、充分抑制病毒，减少耐药出现,小分子治疗可能缩短疗程，,RVR,和,EVR,的差异可导致最终,SVR,的差异,Ferenci P,et al.EASL,2010.Abstract 256.McHutchison JG,et al.N Engl J Med.2009 Aug 6;361(6):580-93.,派罗欣,+RBV,Peg-IFN,-2b(12KD)+RBV,患者比例,%,IDEAL,研究,PROPHESYS,研究,随机对照研究,临床实际治疗,0,20,40,60,RVR,cEVR,RVR,cEVR,p=0.01,p=0.31,12,45,8,36,23,33,16,21,P0.01,P=0.73,P=0.01,P40,），性别，,BMI,（,30,）,病毒载量（,600 000,），,ALT,（,ULN,），空腹血糖（,5.6,），肝脏皮脂腺病（,0%,），纤维化（,METAVIR F34,），,RBV,（,13mg/kg/d,）,IL-28B,和应答预测：它比得上其他基线指标么？,SNPrs2979860 C/T,等位基因型的全球分布频率可能说明其与,SVR,率地理变异之间的关系,谢 谢！,