大颗粒淋巴细胞LGL.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大颗粒淋巴细胞白血病,1,定义和分类,大颗粒淋巴细胞（LGL）：,LGL约占正常人外周血单个核细胞1015%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞,T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8（+）T淋巴细胞,NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力,细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒,2,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液,、,骨髓和脾脏的克隆性疾病,1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病被所有病理学分类所接受,LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病,无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性,3,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型,WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少,4,LGL临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）,短暂LGL淋巴细胞增多症（T,NK）,慢性LGL淋巴细胞增多症（NK,T）,惰性,LGL白血病,（T,NK）,侵袭性LGL,白血病,（NK,T）,克隆性,生物行为,多克隆 良性,多克隆/寡克隆 良性,单克隆 恶性惰性,单克隆 恶性克隆性,5,反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3（+）T细胞，LGL计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内）,NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素,患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病,无症状患者冠以“良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症”更好,6,流行病学,LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例,惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%,侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例,9,病因病理,LGL,L,病因并不清楚,自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大,是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型,T细胞LGL,L,可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+细胞毒T细胞）极度扩张,T细胞LGL,L,常伴有数个不同的自身免疫性情况-支持上述观点,侵袭性NK细胞,L,常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型,？,10,临床表现,惰性T细胞LGL,L,约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于2040%患者,B症状-发生于2040%患者轻、中度脾肿大-2050%患者肝脏肿大-1020%患者淋巴结肿大少见类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者,11,临床表现,T细胞LGL,L,的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞,L,侵袭性NK细胞,L,为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征,慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大,12,LGLs在外周血计数为0.20.4*109/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大,既往研究提示：90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数1.0*109/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数2.0*109/L,血液学变化,13,血液学变化,最新研究发现20-30%新诊断患者ANC0.5*109/L,流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs,流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL,14,血液学变化,6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究,慢性NK细胞淋巴细胞增多、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病,BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭,15,血液学变化,BM浸润程度（LGL白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系,由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻LGL淋巴细胞增多,16,细胞减少的病因,最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病,发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少（0.5*109/L）感染,机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）,成人周期性中性粒细胞减少症-大部分,患者往往伴有LGL白血病,：,48%T细胞LGL白血病，,20%需要输血,孔姆（+）AIHA罕见,PRCA：819%患者,：20%患者,严重的血小板减少少见,中性粒细胞减少,贫血（11g/dl）,血小板减少,17,T,细胞,LGL,白血病诊断标准,2530%患者循环,LGL0.5*10,9,/L,大部分为淋巴细胞增多症：220*10,9,/,L,惰性,T,细胞,LGL,白血病偶尔伴有少见免疫表型,TCR,基因重组-,PCR、Southern blot,TCR,特征流式和单抗,慢性,NK,细胞白血病与,NK,细胞反应性多克隆,扩张二者很难区别,KIR、,异常核型,T,细胞,LGL,白血病：细胞减少、巨脾、类风关,B,.,特征性免疫表型表达,A.,外周血,T,细胞,LGL,持续扩张,C.T,细胞克隆性,D.,临床表现,18,慢性,NK,细胞白血病,侵袭性,上述两者类似细胞形态和免疫表型,A+B+C-,诊断必需,无症状、,T,细胞,LGL0.5*10,9,/L-BM,检查,BM,有克隆性,LGL,侵袭支持诊断,T,细胞,LGL,白血病诊断标准,疾病急性发作、,B,症状、脏器肿大,19,T,细胞,LGL,白血病诊断,PBLGL0.5*10,9,/L PBLGL0.5*10,9,/L,TCR,基因重组（-）,TCR,基因重组（+）,TCR,基因重组（+）,免疫表型 免疫表型 免疫表型,CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）,CD57（+）CD57（+）CD57（+）,无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）,诊断 诊断 确诊 确诊,不太可能 可能1 观察等待 即可治疗,6个月重复检查 观察等待,a.,老人或器官移植后患者：可予以,BM,活检有一定价值,无（,B,症状、细胞减少,、感染、,RA,、巨脾）,20,鉴别诊断,短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病,健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS,器官移植者可见克隆性CD3,+,LGL群体,T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志,21,T,细胞,LGL,白血病治疗,反复感染,类风关,严重,B,症状,异常血液学参数,ANC0.5*109/L,HB100g/L,PLT50*109/L,有 临床试验 无,ECOG,MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或,PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或,逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD,期：tipifarnib 有效率50%-60%,（Zarestra),4个月后判断,有反应，继续治疗 无反应,1 更改方案,2 CD2mAb(Siplizumab),3 嘌呤类似物（福达华）,4 抗CD52Ab,临床症状（,60-70%,）,:,22,T,细胞,LGL,白血病治疗,血常规正常,观察等待,1.ATG+Pred+CY-A,2.脾切：仅对孔姆（+）AIHA和ITP有效,临床无症状（30%）:,难治性血细胞,：,23,N.K.C,.白血病治疗,强烈的ALL样化疗,（CHOP无效）,CR 难治或进度,CR1 更改方案试验,HDC、AlloSCT,侵袭性,24,N.K.C.白血病治疗,无症状，血指标正常 症状或细胞减少,观察等待 即可治疗,依据T细胞LGL白血病,慢性NK细胞白血病/淋巴细胞增多,25,侵袭性NK细胞白血病,1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株,少见的高侵袭性疾患,2001年WHO-成熟T和NK细胞肿瘤,与EBV感染高度相关,累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤,疾患发展迅速，导致多脏器衰竭,易并发肿瘤溶解综合症,中位生存期38.5,盗汗、体重,浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前,长期慢性无痛性-首发症状,皮肤结节形成-首发症状,活检-大颗粒淋巴细胞侵润-真皮层,长期高热无感染表现,80%黄疸、肝功能异常、LDH,肝脾肿大，巨肝巨脾,28,明显髓外累及：CD56（+）决定,皮肤软组织、消化道、中枢神经系统,相应临床表现,发热7天 38.5,肝脾肿大,外周血2系或3系,BM造血功能正常,高甘油三脂或低Fg,BM淋巴结脾内：噬血C,噬血原因：肿瘤细胞释放,-IFN,噬血细胞综合症,临床表现,29,死亡原因,暴发性短期内多脏器衰竭-,以肝衰为主-其它脏器-心肺肾衰,-死亡,三系，凝血功能异常、肝衰PT,-颅内出血,对化疗反应差，中位生存期2m,30,实验室检查,EBV感染：EBV抗体（+）,初期WBC，以淋巴细胞为主-,中性粒细胞、Hb、Bpc,少数患者外周血见NK细胞-大颗粒淋巴细胞,肝功能异常、LDH,血小板47.9%),若2*109/L,PB LGL持久6m,常合并自身免疫性：PRAA、类风关,常有自身抗体，高,血症,CD3（+）CD4（+）CD8（+）,TCR（-）EBV抗体（-）,TLGLL：,鉴别诊断,38,治疗,无良好治疗方法,联合治疗+AutoSCT,正常与恶性NK细胞均表达MDR和PGP（+）,肿瘤溶解综合症,方案：,CHOP、VP、ICE,ProMACECytaBOM,39,谢谢！,40,