新型降糖药物的研发和展望.ppt

盘点,2013,新型降糖药物的研发和展望,注：本幻灯片中出现的药物都未在中国上市,糖尿病药物研发进展小结,PhRMA 2014,medicine development in diabetes,正在验证的降糖药物分类,改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌,刺,激或促进胰岛素分泌细胞的增生,抑,制糖尿病周围神经病变相关的酶,未来需要验证的降糖药物分类,刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生,新一代的口服降糖药物,每周一次的治疗方法,调节胃肠道对葡萄糖的处理过程,针对痛性神经病变,糖尿病肾病,新型降糖药的临床特点,针对血糖升高的病理生理学机制,作用位点与传统降糖药显著不同,不发生低血糖,不影响或降低体重,部分药物保护,B,细胞，维持长期疗效,改善心血管高危因素,更方便使用,改善心血管预后？,新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解,引起高血压的不同可能机制,Theodore A.Kotchen,Hypertension 2011,58:522-538,HYPERGLYCEMIA,Decreased InsulinSecretion,Increased,HGP,Islet,a,cell,IncreasedGlucagonSecretion,Decreased Glucose,Uptake,Increased,Lipolysis,Increased,Glucose,Reabsorption,NeurotransmitterDysfunction,Decreased incretin effects,多种器官和机制 参与血糖升高,糖尿病研究的认识进展,1920S-1930S,1970S,1985,当时,1988,1993,1995,2000,2005,2012,现在,2020-2030,将来,胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂治疗,糖尿病预防,遗传学,转化和实现,T2D,胰岛素分泌不足和,胰腺,b,细胞功能障碍,T2D,胰岛素抵抗观点,葡糖糖钳夹技术,微小模型,发现,GLP-1,HOMA,N=10-30,胰岛素抵抗综合征,胰岛素抵抗和,b,细胞功能障碍呈双曲线关系,N=100,T2D,发展过程中，,b,细胞功能逐步下降,糖尿病预防研究,N=500-3000,T2D,与基因相关（,GWAS,）,N300000,Nolan JJ,et al.Estimating insulin sensitivity and beta cell function:perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes.,Diabetologia.2012 Nov;55(11):2863-7.,肥胖与,2,型糖尿病流行病学,N300000000,认识手段及其病理生理机制的进展,新药研发的过程，漫长而坎坷的历程,新药从确认化合物到上市大约需要,15,年时间,SABCS 2012.Clinical Trial Designs for New Therapies:What Agents Should Go into Trials?,从纷繁复杂的现象中找到干预靶点,Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012,Molecular medicine,chapter 4,omics,系统生物学运用计算机运算法则，依据代谢途径或功能将相关数据连接集合,符号代表单个数据或通过组学生成的数据集,药物研发的过程,临床前研究,成立研究小组,设定目标,合成新型化学物质,在试管和动物体内进行疗效和安全实验,进行药物选择,在动物体内规划、测试扩大合成的稳定性以及长期安全,向,FDA,申请新药临床研究,临床研究,I,期：健康人群研究,(,耐受性,),II,期：患者研究,(,疗效,),III,期：众多患者的大型临床研究,新药申请,(NDA,),FDA,审核,NDA,药物被批准上市,Lombardino JG,Theroleof themedicinalchemistindrugdiscovery-then andnow.,Nat RevDrugDiscov.2004 Oct;3(10):853-62.,糖尿病药物的研发脚步从未停歇,parts I,parts II,parts III,20,世纪,胰岛素,磺脲类,格列奈类,胰岛素增敏剂,双胍类,a-,糖苷酶抑制剂,21,世纪早期,(,近十年,),GLP-1,类似物,DPP-VI,抑制剂,胰淀粉样多肽类似物,SGLT-2,抑制剂,将来,胰高糖素拮抗剂,蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,糖原磷酸化酶抑制剂,a-,淀粉酶抑制剂,金属复合物,瘦素,醛糖还原酶抑制剂,葡萄糖激酶激活剂,自然产品,免疫学方法,保护,b,-,细胞,各种具有抗糖尿病作用的杂环分子,Mehanna A,Antidiabeticagents:past,presentandfuture.,FutureMed Chem.2013 Mar;5(4):411-30.,目前糖尿病药物的治疗现状,疗效：,单药控糖不佳，需联合治疗,未能修复,b,-,细胞功能,不良事件：,心血管风险,低血糖,增加体重,耐受性差,1.Cheon HG,et al.Latestresearchanddevelopmenttrendsinnon-insulinanti-diabetics.Arch Pharm Res.2013 Feb;36(2):145-53.,2.Safavi M,et al.The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery.,Expert Opin Drug Discov.2013 Nov;8(11):1339-63.,一,一,一,一,现有糖尿病药物的作用机制和靶点,Safavi M,et al.The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery.,Expert Opin Drug Discov.2013 Nov;8(11):1339-63.,噻唑烷二酮类,双胍类,磺脲类,非磺脲类,GLP-1,类似物,DPP-4,抑制剂,磺脲类,双胍类,肥胖,&,生活方式,基因,胰岛素抵抗,b,细胞功能障碍,(,胰岛素分泌减少,),血糖转运减少,(,肌肉和脂肪组织,),肝糖生成增加,糖耐量减低,2,型糖尿病,新的糖尿病干预靶点层出不穷,细胞：,细胞信号传导通路,细胞增殖,细胞炎症,免疫应答,胰岛素受体：,增强胰岛素敏感性,增加胰岛素受体活性和调节受体下游信号,炎症：,炎症与代谢紊乱,调节脂肪组织和骨骼肌炎症信号通路,葡萄糖吸收和排泄：,增强钠葡萄糖共转运子,-2,活性、提高肾糖排泄,其他,2013 ADA,现有糖尿病药物家族新成员,新出现的一类糖尿病药物,作用机制明确,:,在国内已上市或接近上市,新型胰岛素类似物,长效,速效,肠促胰素为基础的治疗药物,DPP-IV,抑制剂,GLP-1,类似物,/,受体激动剂,抑制肾小管对葡萄糖的重吸收,SGLT-2,抑制剂,胰岛素治疗发展的里程碑,发现胰岛素,人类第一次使用,牛胰岛素治疗,鱼精蛋白和,鱼精蛋白锌胰岛素,NPH,胰岛素,长效,(,锌,),胰岛素,胰岛素泵,重组人胰岛素,胰岛素笔,赖脯,胰岛素,谷赖,胰岛素,门冬胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,吸入,胰岛素,(,撤销,),Grunberger G.The need for better insulin therapy.,Diabetes Obes Metab.2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.,研发中的基础胰岛素,药物,研发阶段,适应症,公司,Tresiba,(,德谷胰岛素,),被,FDA,拒绝上市,已在欧洲和日本上市,T1DM,和,T2DM,诺和诺德,新型甘精胰岛素,U300,制剂,2014,年上半年向美国和欧洲提出上市申请,T1DM,和,T2DM,赛诺菲,LY2963016,(,新型甘精胰岛素产品,),已向,FDA,和,EMA,递交上市申请,T1DM,和,T2DM,礼来和勃林格殷格翰,LY2605541(basal insulin peglispro),III,期研究进行中,T1DM,和,T2DM,礼来,FIAsp(NN1218),III,期研究进行中,T1DM,和,T2DM,诺和诺德,ADA.I,研究显示：新型甘精胰岛素,U300,制剂控制,T2DM,血糖的疗效与甘精胰岛素,(U100),相同，且低血糖发生率低,2013 ADA.EM.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108;,Lee YJ,et al.Kidney Int Suppl 2007;106:S2735;,Brown GK.,J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体,(SGLT),负责肾脏的重吸收,SGLT1,10%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%,的葡萄糖是从,S3,段重吸收,高达,90%,的葡萄糖是从,S1/S2,段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT2,90%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,管腔,基底膜,组织间隙,SGLT,GLUT,葡萄糖,葡萄糖,Na,+,/K,+,泵,参与肾脏葡萄糖重吸收的转运蛋白,GLUT,家族,易化扩散的葡萄糖转运蛋白,.,被动双向转运,.,13,个亚型,(GLUT112,和,H,+,/,肌醇转运蛋白,HMIT).,SGLT,家族,钠,-,葡萄糖共转运蛋白,主动单向转运,6,个亚型,(SGLT16).,SGLT1(,小肠刷状缘和近端小管,S3,段,),SGLT2(,近端小管,S1,和,S2,段,),5,4,3,2,1,10,9,8,7,6,12,11,细胞外隙,NH,2,COOH,细胞内间隙,GLUT,家族,Zhao F,Keating AF,.,Curr Genomics,2007;8:11328.,Wright EM,et al.Physiology.2004;19:3706.,5,4,3,2,1,10,9,8,7,6,12,11,13,14,COOH,NH,2,SGLT,家族,细胞外隙,细胞内间隙,SGLT-2,抑制剂的疗效比较,Canagliflozin,Dapagliflozin,Empagliflozin,Ipragliflozin,company,Astellas/,Kotobuki,product summary,QD capsule,100mg,300mg,QD tablet,10mg,25mg,QD tablet,10mg,25mg,QD tablet 50mg,150mg,HbA1C(%),0.33-1.03,0.3-0.89,0.34-0.63,1.29,FPG(mM),1.2-1.9,1.6,1.2-1.8,1.6,Weight(Kg),1.2-4.7,0.9-3.2,2.2-4.0,1.69,BP(mmHg),SBP:1.626.4,SBP:3.6 DBP:1.8,safety,UTI(%),4-7.9,6-14,3.8-12.7,1.8,genital infections(%),2.2-10.8,7-14,3.0-5.5%,4.5%,others,Bladder and breast cancer,Liver damage,Renal AE 1%,Dapagliflozin(,达格列净,),再次向,FDA,提交上市申请,Dapagliflozin,有可能增加患者乳腺癌和膀胱癌的风险，,2012,年,FDA,拒绝了,Dapa,gliflozin,的上市申请,2013,年，阿斯利康和百时美施贵宝提交了更多的临床数据以便,FDA,对,Dapagliflozin,的风险,-,获益状况进行更好的评估,Dapa,gliflozin,对,T2DM,心血管安全性的研究已启动,1.Burki TK.Lancet.FDA rejects novel diabetes drug over safety fears.2012 Feb 11;379(9815):507.,2.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534?term=DECLARE-TIMI58&rank=1,.,Empagliflozin,对,T2DM,心血管安全性的研究已启动,2013 ADA.(Canagliflozin),已获,FDA,批准上市,目前欧洲正在审查阶段,1.Elkinson S.,et al.Canagliflozin:firstglobalapproval.Drugs.2013 Jun;73(9):979-88.,2.www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm345848.htm,新出现的一类糖尿病药物,现有糖尿病药物家族新成员,复方制剂,类别,药物,研发阶段,复方制剂,IDegLira,III,期已出阳性结果,LixiLan,2014,上半年启动,III,期研究,Ryzodeg,被,FDA,拒绝上市，要求增加心血管风险研究,(NN9068),已向,EU,递交上市申请,IDegLira,是德谷胰岛素,+,利拉鲁肽的复方制剂，用于治疗,T2DM,III,期临床研究已取得阳性结果,1.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835431?term=NCT01835431&rank=1,正在验证中的,2,型糖尿病糖尿病治疗药物,类别,药物,研发阶段,PPAR-/,激活剂,Aleglitazar,终止临床研究,FGF21,LY2405319,I,期研究,PEG FGF21,I,期研究,Fc-FGF21(RG),临床前研究,CVX-343,临床前研究,FGFR1b/1c agonist antibody,临床前研究,mimAb1 agonist antibody,临床前研究,FGFR1c/b-klotho bispecific,临床前研究,FFAR 1,激动剂,TAK-875,III,期研究已出阳性结果,SIRT1,激活剂,resveratrol,I,期临床,抗炎,Salsalate,II,期研究，已出阳性结果,IL-18,单克隆抗体,I,期临床,11,b,-HSD1,KR-67183,临床前,DIO-902,II,期研究,INCB 13739,II,期研究,正在研发中的双重,PPAR-/,激活剂,Heald M,et al.,Dual acting and pan-PPAR activators as potential anti-diabetic therapies.,Handb Exp Pharmacol.2011;(203):35-51.,双重,PPAR-/,激活剂可有效改善胰岛素抵抗,一项动物实验，分别给予,6,周大小的雄性,ZDF,鼠,aleglitazar 0.3 mg/kg/,天或赋形剂（每组,n=10,）,13,周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估,aleglitazar,的疗效。,B,nardeau A,et al.,Effects of the dual PPAR-/agonist aleglitazar on glycaemic control and organ protection in the Zucker diabetic fatty rat.,Diabetes Obes Metab.2013 Feb;15(2):164-74.,HOMA-IR,双重,PPAR-/,激活剂可有效改善血糖,一项动物实验，分别给予,6,周大小的雄性,ZDF,鼠,aleglitazar 0.3 mg/kg/,天或赋形剂（每组,n=10,）,13,周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估,aleglitazar,的疗效。,B,nardeau A,et al.,Effects of the dual PPAR-/agonist aleglitazar on glycaemic control and organ protection in the Zucker diabetic fatty rat.,Diabetes Obes Metab.2013 Feb;15(2):164-74.,空腹血糖,(mmol/l),Aleglitazar,因严重心血管事件被终止临床研究,Roche halts investigation of aleglitazar following regular safety review of phase III trial.Basel,10 July 2013,罗氏因,Aleglitazar,III,期研究,(,AleCardio),有效性欠缺和心血管安全问题,而终止所有临床研究,FGF21,的药理作用,FGF-21,在肝脏、白色脂肪组织、胰等自分泌、旁分泌，并进入循环,FGF21,类似物的研发进展,Reitman ML,et al.FGF21mimeticshowstherapeuticpromise.,Cell Metab.2013 Sep 3;18(3):307-9.,FGF21,可有效改善胰岛素敏感性,一项动物实验，,6,周大小的雄性糖尿病,db/db,鼠和非糖尿病,db/m,鼠，分为,3,组，,1,组：非糖尿病,db/m,鼠，未采取治疗,(n=4),；,2,组：糖尿病,db/db,鼠，赋形剂治疗；,3,组：糖尿病,db/db,鼠，,FGF21,治疗，每天注射一次，共治疗,3,个月，评估,FGF21,对胰岛素敏感性的影响,Kim HW,et al.Fibroblast growth factor 21 improves insulin resistance and ameliorates renal injury in db/db mice.Cell Metab.2013 Sep 3;18(3):333-40.,Endocrinology.2013 Sep;154(9):3366-76.,治疗时间,血糖水平,(mg/dL),HOMA-IR,：,稳态模型胰岛素抵抗指数,HOMA-IR,db/m,安慰剂,db/db+,赋形剂,db/db+FGF21,db/db+,赋形剂,db/db+FGF21,#,P0.01,，,#,P0.001 vs db/db+,赋形剂；,*,P0.01,*,P 30,公斤,/,受试者的葡萄糖下降,更,多（在,BMI,30 kg/m,2,的受试者中（,n=18,），,200 mg,组的安慰剂调整后,HbA1c,变化为,-0.9%,，而,BMI30 kg/m,2,的受试者（,n=21,）为,-0.2,）。,302,例入组，,228,例患者（,75%,）完成了,12,周治疗期,在,2,型糖尿病患者中对接受二甲双胍单药治疗的,T2DM,患者开展的一项,12,周剂量范围研究,Rosenstock et al.Diabetes Care 33:1516-1522,2010,目前处于研发阶段的,11,b,-HSD1,抑制剂,Rouquet T,et al.The central question of type 2 diabetes.Pharm Pat Anal.2013 May;2(3):399-427.,炎症、细胞因子引起胰岛素抵抗的机制,Pickup JC,et al.Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes.,Diabetes Care.2004 Mar;27(3):813-23.,生活方式，如饮食、吸烟、活动少、压力,年龄,激活天然免疫系统,动脉粥样硬化,细胞因子,基因,种族,细胞因子和,急性期反应,细胞因子，如,IL-6,，,TNFa,和急性期反应,T2DM,胰岛素抵抗,血脂异常,？中心性肥胖,？高血压,胎儿,/,新生儿,代谢程序化,IKKB,Activated NF-,B,insulin,P,-Tyr,IRS-1,I,B,P50,P65,I,B,P50,P65,PKAc,IL-6,SOCS1/3,Akt,PI-3K,TNF-,Stress,胰岛素抵抗,激活炎症,JNK,PKC,P,-Ser,IRS-1,胰岛素代谢作用,GLUT4,合成,糖原合成,ON,合成酶,炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制,FFA,GLU,TINSAL-T2D,研究,-,抗炎药物,Salsalate,双水杨酸,1.Yuan Minsheng,et al.,Reversal of Obesity-and Diet-Induced Insulin Resistance with Salicylates or Targeted Disruption of Ikk,b,.,Science.2001 Aug 31;293(5535):1673-7.,2.Simon A.Hawley,et al.The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase.Science.2012 May 18;336(6083):918922,3.Allison B.The Effects of Salsalate on Glycemic Control in Patients WithType 2 Diabetes Goldfine,et al.Ann Intern Med.2010;152:346-357.,2010,年,水杨酸类,直接抑制炎症通路中,IKK,激酶,2001,“,Science,”,直接活化,AMPK,激酶,2012,“,Science,”,HbA1c,水平（,%,）,FBG,浓度（,mg/dl,）,安慰剂,双水杨酸,3.0g/d,双水杨酸,3.5g/d,双水杨酸,4.0g/d,Salsalate,显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件,Goldfine AB,Salicylate(salsalate)in patients with type 2 diabetes:a randomized trial.,Ann Intern Med.2013 Jul 2;159(1):1-12.,一项安慰剂对照、平行试验，计算机随机化和集中分配，患者、供应商和研究者对分配都不知情。该研究在美国的,3,家私人诊所和,18,家学术中心进行。,286,例,T2DM,患者除当前治疗外，随机接受安慰剂,(140,例,),或双水杨酸酯,3.5g/d(146,例,),治疗,48,周，评估双水杨酸酯的疗效和安全性,周,中位,HbA1c,水平,(%),轻度低血糖事件,(n),周,双水杨酸,安慰剂,目录,概要,作用机制明确，已上市或接近上市的糖尿病药物,研发新动向,研发动向,疗效,骨钙蛋白,刺激胰岛素分泌和,b,-,细胞增殖，改善血糖,25,羟维生素,D,通过改善胰岛素抵抗降低血糖,新型水溶性姜黄素衍生物,(NCD),诱导,HO-1,基因表达，控制血糖水平,新型,AGLP-1,白蛋白融合蛋白,降血糖,胰高血糖素样肽,-1,的蛋白酶操作间,(PODs),持久、有效地改善血糖控制,植物源性,Ex-4-Tf,融合蛋白,(prEx-4-Tf),促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌和,b-,细胞增殖，改善血糖,胰岛素原,-,铁转运蛋白,(ProINS-Tf),融合蛋白,抑制肝糖生成,突变胰高血糖素样肽,-1(mGLP-1),改善降糖疗效,其他,胃泌酸调节素（,oxyntomodulin,）,反义寡核苷酸,GLUT4,刺激物,葡萄糖激酶活化物,胰高糖素受体拮抗剂,iBAT,肠道胆汁酸转运体抑制剂,(ileal bile acid transporter inhibitor),瘦素类似物,微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂,(,Microsomal triglyceride transfer protein Inhibitors,蛋白酪氨酸磷酸酶,1B,抑制剂,(PTP1B,Protein Tyrosine Phosphotase 1B,雷诺嗪（,RANOLAZINE,）：,用作部分脂肪酸氧化抑制剂，促进碳水化合物代谢供能提供,ATP,，改善代谢弹性,溴隐亭,多巴胺受体激动剂，具体机制未知,总 结,近年来，新型降糖药物的研发不断推陈出新,肠促胰素类降糖药物已趋向成熟，但研发力度仍未降低,SGLT2,抑制剂,的研发取得不断进步,canagliflozin,第一个被,FDA,批准上市,复方制剂得到进一步发展,需评估心血管风险,PPAR,激活剂,有效改善胰岛素抵抗和血糖,需关注严重心血管事件,FGF21,是新型糖尿病药物，可有效改善空腹血糖,FFAR1,激动剂,是新型的促泌剂,III,期已出阳性结果,Salsalate,显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件,其他作用机制药物亟待进一步确认有效性和安全性,谢 谢！,骨钙蛋白能够刺激胰岛素分泌和,b,-,细胞增殖,Karsenty G,et al.The contribution of bone to whole-organism physiology.Nature.2012 Jan 18;481(7381):314-20.,骨骼,骨钙蛋白,胰岛素分泌和,b,-,细胞增殖,胰岛素敏感,能量消耗,睾酮生成,25,羟维生素,D,不足增加糖尿病的发病风险,Buijsse B,et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D and its genetic determinants in relation to incident type 2 diabetes:a prospective case-cohort study.,Eur J Epidemiol.2013 Sep;28(9):743-52.,T2DM HR,血浆,25(OH)D(nmol/L),模型,1,：对年龄、性别、中心和抽取血液的月份进行校正,模型,2,：进一步校正教育程度、吸烟、酒精摄入和身体活动,模型,1,：,FP1,（,-0.5,）,模型,2,：,FP1,（,-1,）,模型,2+BMI+,腰围：,FP2,（,0,0,）,骨钙蛋白可能改善血糖控制,为了探讨在中国,2,型糖尿病（,T2DM,）患者中，血清骨钙蛋白与血糖控制、胰腺功能和胰岛素敏感性的关系。来自同济大学医学院的曲伸教授及其团队进行了一项研究，该研究发现在中国,T2DM,患者中，骨钙蛋白与血糖呈负相关，预示骨钙蛋白可降低血糖,2013ADA.Y,et al.Antidiabetic Potential of the Heme Oxygenase-1 Inducer Curcumin Analogues,.,Biomed Res,Int.,2013;2013:918039.,.,游离脂肪酸,细胞凋亡,糖尿病,葡萄糖,葡萄糖代谢,细胞坏死,DAMP,NADP,氧化,线粒体,内质网,DAMP,：损伤相关分子模式,ROS,：活性氧,PRR,：模式识别受体,Nox,：氮氧化物,ROS,PRR,Nox,DAMP,HO-1,HO-1,HO-1,TNF-a/IL-1,b,新型水溶性姜黄素衍生物,(NCD),诱导,HO-1,基因表达，控制血糖水平,Aziz MT,et al.Signalingmechanismsof awatersolublecurcuminderivativeinexperimentaltype1diabeteswithcardiomyopathy.Diabetol Metab Syndr.2013 Mar 12;5(1):13.,HO-1,基因表达,比率（,HO-1/,b,-,肌动蛋白）,胰腺,心脏,对照组,对照组,+NCD,糖尿病,糖尿病,+NCD,糖尿病,+,纯姜黄素,糖尿病,+ZnPP,糖尿病,+NCD+ZnPP,NCD,：新型水溶性姜黄素衍生物,ZnPP,：,HO-1,抑制剂,*：与对照组相比，,P0.001,:,与糖尿病组相比，,P0.001,#,：与糖尿病,+NCD,组相比，,P0.001,：,与糖尿病,+,抑制剂相比，,P0.001,Trx1/Txnip,对糖尿病的有益影响,Yoshihara E,et al.Thioredoxin/Txnip:Redoxisome,as a Redox Switch for the Pathogenesis of Diseases.Front Immunol.2014 Jan 9;4:514.,胰,b,细胞,肌肉,白色脂肪,肾脏,肝脏,Trx,Txnip,新型,AGLP-1,白蛋白融合蛋白具有降血糖作用,Yong-Mo Kim,et al.Novel AGLP-1 albumin fusion protein as a long-lasting agent for type 2 diabetes,。,BMB Rep.2013;46(12):606-610,一项动物实验，在,C57BL/6N,小鼠后腹膜内注入,PBS,、,AGLP-1,、,AGLP-1/HSA/,或,AGLP-1-L/HSA,融合蛋白，在注射后,1h,、,12h,和,24h,评估其控糖疗效,PBS,AGLP-1,AGLP-1/HSA,AGLP-1-L/HSA,*P,0.05,*P,0.01,*P,0.001 vs PBS,治疗的小鼠,血糖,(mmol/L),12h,时间,(,分钟,),AUC(mM*min),*,*,胰高血糖素样肽,-1,的蛋白酶操作间,(PODs),可持久、有效地改善血糖控制,Amiram M,et al.Injectable protease-operated depots of glucagon-like peptide-1 provide extended and tunable glucose control.,Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Feb 19;110(8):2792-7,.,一项动物实验，在,C57BL/6J,小鼠体内注入,PBS,、,(G8E22GLP),x6-,ELP,Low,60,、,(G,8,E,22,GLP),x6-,ELP,Low,240,、,G,8,E,22,GLP,和,G,8,E,22,GLP),x6-,ELP,high,60,，评估其对血糖水平的影响,*P,0.05,*P,0.01,*P,0.001,血糖,(%,基线,),时间,(h),时间,(h),时间,(h),血糖,(%,基线,),时间,(h),A,B,C,D,(G,8,E,22,GLP),x6-,ELP,Low,60,PBS,(G,8,E,22,GLP),x6-,ELP,Low,240,PBS,(G,8,E,22,GLP),x6-,ELP,High,60,PBS,PBS,GLP,植物源性,Ex-4-Tf,融合蛋白,(prEx-4-Tf),具有成为,T2DM,口服治疗药物的潜能,Choi J.et al.A fusion protein derived from plants holds promising potential as a new oral therapy for type 2 diabetes.Plant Biotechnol J.2013 Dec 30.,*P,0.05,植物源性,Ex-4-Tf,促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌,植物源性,Ex-4-Tf,促进胰腺,b,细胞的增殖,口服,Ex-4-Tf,可降低空腹血糖水平,胰岛素分泌,(g/dl),FPG,水平,(mM),在未控制血糖情况下,3,H,胸腺嘧啶渗入成倍增加,血糖,(10mM),血糖,(mM),口服前,口服后,注：以,3,H,胸腺嘧啶渗入法检测,b,细胞增殖,M,10 nM,1 nM,0.1 nM,0.01 nM,0.001 nM,胰岛素原,-,铁转运蛋白,(ProINS-Tf),融合蛋白,可抑制肝糖生成,Wang Y,et al.,Proinsulin-Transferrin Fusion Protein as a Novel Long-acting Insulin Analogue for the Inhibition of Hepatic Glucose Production.Diabetes.2013 Dec 18.,ProINS-Tf,促进肝糖原合成，抑制肝糖生成,一项动物实验，给予空腹小鼠皮下注射,ProINS-Tf(22.5 nmol/kg),，在注射,5h,和,17h,后对小鼠分离肝脏内的糖原量进行检测，每个监测点取,3,个数据，如图所示，注射后,17h,的肝糖原量明显高于注射,5h,后，表明,ProINS-Tf,促进肝糖原合成,注射,ProINS-Tf,后的时间,肝糖原量,(mg/g),突变胰高血糖素样肽,-1(mGLP-1),可改善降糖疗效,Gao M,et al.,A mutated glucagon-like peptide-1 with improved glucose-lowering activity in diabetic mice.J Pharm Pharmacol.2013 Apr;65(4):539-46.,一项动物实验，,KM,雄性小鼠分为,4,组：对照组,(,对照,+,生理盐水,),、糖尿病模型组,(,糖尿病,+,生理盐水,),、,GLP-1,治疗组,(,糖尿病,+GLP-1),、,mGLP-1,治疗组,(,糖尿病,+mGLP-1),，每组,n=6,，对照组和糖尿病组都经腹腔注射药物，注射后评估,mGLP-1,的降糖疗效。,*P,0.05,*P,0.01,vs,生理盐水治疗的糖尿病小鼠；,#P,0.05,vs GLP-1,治疗的糖尿病小鼠,空腹血糖,(mM),时间,(,周,),对照,+,生理盐水,糖尿病,+,生理盐水,糖尿病,+GLP-1,糖尿病,+mGLP-1,