血流感染诊治的新进展.ppt

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al.,中华医院感染学杂志,.2014;24(12):2952-4,姜毅,.,中国新生儿科杂志,.2010;25(02):69-72.,Gotts JE,et al.BMJ.2016 May 23;353:i1585.,李丹妮,et al.,四川大学学报,(,医学版,).2015;46(05):794-7.,邬武斌,et al.,中华医院感染学杂志,.2014;24(2):399-400,403.,菌血症,败血症,脓毒症,导管相关血流感染,细菌性心内膜炎,细菌侵入血流，尚未大量繁殖且未引发临床症状，往往是一过性,细菌在血流中大量繁殖，引发严重 的临床感染症状。,化脓菌引发的败血症，可导致全 身性脓肿。,带有血管内导管、或者拔出血管内导管,48 h,内患者出现菌血症或真菌血症，并伴有发热、寒颤或低血压等感染表现，除血管导管外无其他明确感染源,病原体迁徙至心内膜及心脏瓣膜处引起，以瓣膜处赘生物形成为特征性病理损害形式，因赘生物脱落而引起栓塞感染转移或脓毒血症的一种感染性疾病,血流感染是指各种病原微生物侵入血循环，在血液中繁殖，释放毒素和代谢产物，并诱导细胞因子释放，引起全身感染、中毒和全身炎症反应（,SIRS,），进一步导致血压下降、凝血和纤溶系统的改变，引起全身多器官功能障碍综合征（,MODS,），是一种严重的全身感染性疾病。,第三页，共36页。,血流感染是全球重大公共卫生问题,北美和欧洲血流感染的发病情况,4,尽管医学科学取得了极大进展，但血流感染（,BSI,）仍是全球公共卫生领域越来越严重的问题,Goto M,et al.Clin Microbiol Infect.2013 Jun;19(6):501-9.,国家,/,地区,BSI,发病率（,/10,万人年）,院内,BSI,在所有,BSI,中的比例,美国,174-204,19.1%,加拿大,113.3-140.6,28%,丹麦,166,35%,芬兰,168,20%-30%,英格兰,189,20%-30%,欧洲,166-189,20%-30%,第四页，共36页。,国内BSI住院死亡率达28.7%，接近北美及欧洲数据,5,杨祖耀,et al.,北京大学学报,(,医学版,).2010;42(3):304-7.,Goto M,et al.Clin Microbiol Infect.2013 Jun;19(6):501-9.,北美、欧洲各国及中国,BSI,住院死亡率,死亡率,第五页，共36页。,感染性心内膜炎虽然不常见，但死亡率高、预后差,6,Hao LU,et al.,浙江大学学报（英文版）（,B,辑：生物医学和生物技术）,.2016 17(1):54-59.,Dayer MJ,et al.,Lancet.2015 Mar 28;385(9974):1219-28.,成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识,.,中华心血管病杂志,.2014;42(10):806-16.,英格兰感染性心内膜炎发生率和死亡率变化趋势,1,发生率或死亡率,（,/1,千万人,/,月）,感染性心内膜炎（,IE,）死亡率高、预后差,3,IE,患者约,20,40,可发生神经系统并发症，急性肾功能衰竭发生率约,30,IE,院内死亡率在,9.6,26,IE,的手术病死率在,5,15,，国内报道为,4.1,出院后感染再发的概率为,2.7,-22.,患病率（,%,）,我国,2003-2012,年感染性心内膜炎患病率,2,前,5,年与后,5,年比较,P0.001,第六页，共36页。,导管相关血流感染带来沉重的疾病负担,7,周春莲,et al.,中国临床医生杂志,.2016;44(4):8-11.,曾翠,et al.,中华医院感染学杂志,.2014;24(21):5304-5,5311.,Ziegler MJ,et al.Infection.2015 Feb;43(1):29-36.,2013,年美国,3578,个医疗机构报告的监测数据显示，导管相关血流感染的标准化发生率为,0.54,1,我国一项多中心研究对,41,所医院,55,个重症监护病房留置中心静脉导管的患者进行监测，结果显示日感染率为,2.60,2,国内外发生率数据,导管相关血流感染具有较高的疾病负担，不仅增加患者的住院时间，而且增加医疗成本，相关研究结果显示，每次导管相关血流感染增加成本,3700-39000,美元不等,1,导管相关血流感染的院内死亡风险比为,2.75,3,疾病负担,第七页，共36页。,2011 年CHINET数据显示G+菌是BSI的主要病原菌,8,李光辉,et al,中国感染与化疗杂志,;2013.13(4):241-7.,2011,年,1,月,-12,月血液标本中共获分离细菌,6992,株，其中,G+,菌占,61.9%,，,G-,菌占,38.1%,。,最常见的,3,种分离菌：凝固酶阴性葡萄球菌（,CNS,）（,43.6%,）、大肠埃希菌（,15.2%,）、肠球菌属细菌（,7.7%,）。,第八页，共36页。,耐药菌是血流感染的重要问题,9,李光辉,et al,中国感染与化疗杂志,;2013.13(4):241-7.,致,BSI,的金葡菌中,MRSA,的比例,MRSA,：甲氧西林耐药金葡菌,MSSA,：甲氧西林敏感金葡菌,致,BSI,的,CNS,中,MRCNS,的比例,MRCNS,：甲氧西林耐药,CNS,MSCNS,：甲氧西林敏感,CNS,MRSA,和,MRCNS,对替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺均高度敏感,第九页，共36页。,医院获得性BSI患者的主要感染科室分布情况,10,崔福义,.,现代仪器与医疗,.2014;20(6):46-48.,患者比例,TOP 3,科室,第十页，共36页。,主要内容,11,血流感染及流行病学特点,血流感染的诊断和治疗,替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展,第十一页，共36页。,血培养是血流感染诊断的金标准,12,阿祥仁,赵生秀,.,中华检验医学杂志,.2014.37(1):76-77,血流感染的病原学诊断依据是在符合临床诊断的基础上，血培养分离出病原微生物或血液中检测到病原体的抗原物质,血培养,（诊断金标准）,分子生物学诊断技术,PCR,技术,荧光原位免疫杂交技术,DNA,微阵列,蛋白技术,常用的病原学诊断方法,第十二页，共36页。,规范化血培养意义重大,13,阿祥仁,赵生秀,.,中华检验医学杂志,.2014.37(1):76-77,采血时间,应该尽量在使用抗菌药物前进行,对间歇性寒战或发热应在寒战或体温高峰到来之前,0,.5,1 h,采集，或于寒战或发烧后,1 h,进行,采血部位,通常采血部位为肘静脉,其他采血事项,特殊的全身性和局部感染患者采集应采取,多次、不同部位,采集血培养,诊断价值,当血培养获阳性结果时，即可确诊,随后进行的药敏检测结果可为临床抗生素的靶向治疗提供依据,第十三页，共36页。,美国CDC关于血流感染诊断标准,14,CDC.Bloodstream Infection Event.2016.Available at:www.cdc.gov/nhsn/PDFs/pscManual/4PSC_CLABScurrent.pdf,标准一,从一次或多次血样本中培养或通过非培养微生物学检测方法鉴定出一种一致的致病菌,且培养出的病原体与其它部位的感染无关。,标准二,至少具有下列症状和体征之一：发热（,38),，寒颤或低血压，且培养出的病原体与其它部位的感染无关,且两次或两次以上不同情况下的血样培养或检测出同一寄生微生物,标准要素必须发生在感染窗口期内，包括阳性血样取样当天以及前后,3,天,标准三,1,岁的患者具备下列症状或体征中的至少一项：发热（,38),；低温,(72 h,血流感染持续、或为金葡菌、铜绿假单胞菌、真菌、分枝杆菌感染；短程导管,CRBSI,患者如为革兰阴性杆菌、金葡菌、肠球菌属、真菌或分枝杆菌感染应移除导管,CRBSI,患者尝试保留导管时，应加做血培养。如血培养在恰当抗生素治疗,72 h,后仍为阳性，应移除导管。低毒但难以清除的微生物所致的,CRBSI,，在多次血培养,(,至少,1,份血标本留自外周静脉,),阳性并除外污染后，通常应移除导管,对部分累及长程导管的非复杂性,CRBSI,，多数患者由于可以放置导管的部位有限，需要长期保留导管以维持生 命者，应尝试不移除导管，使用抗生素全身治疗和导管内放置抗生素治疗,如果留置导管患者单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性，应在开始抗生素治疗或,(,和,),移除导管前，自怀疑感染的导管和外周静脉再次取血培养，以证实患者存在血流感染且导管很可能为感染灶,第二十一页，共36页。,小结,22,血流感染的主要病原体为革兰氏阳性菌，其中又以耐药性金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主,推荐使用替考拉宁等糖肽类抗菌药物治疗包括,MRSA,在内的革兰氏阳性菌引发的血流感染,第二十二页，共36页。,主要内容,23,血流感染及流行病学特点,血流感染的诊断和治疗,替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展,第二十三页，共36页。,菌种,菌株数,他格适,MIC,90,（,mg/L,）,万古霉素,MIC,90,（,mg/L,）,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,1250,0.5,2,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,1083,0.5,2,甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌,885,2,4,甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌,428,4,4,青霉素敏感肺炎链球菌,256,0.125,0.5,青霉素耐药肺炎链球菌,110,0.125,0.5,化脓性链球菌,196,0.12,1,粪肠球菌,2000,0.5,4,屎肠球菌,117,2,16,Spencr RC,el,A critkal review of the in-vitro activity of teicoplanin.International Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177,Duglas J,el,Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacterial isolates from.International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007)143-149,MIC,90,：抑制,90%,的细菌生长所需的最低药物浓度,对多数金葡菌,(MSSA,MRSA),和链球菌,(,包括肺炎链球菌,),的作用优于万古霉素（,2-4,倍）,对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,对肠球菌的抗菌活性优于万古霉素（,4-8,倍），对耐万古霉素的,VanB,VanC,等肠球菌仍敏感,替考拉宁对,G+,菌的体外抗菌活性,第二十四页，共36页。,MRSA,对替考拉宁,100%,敏感,25,胡付品,等,.,中国感染与化疗杂志,.2014;15(5):401-410.,MRSA,对不同抗生素的耐药率,第二十五页，共36页。,替考拉宁治疗,HA-MRSA,感染菌血症,疗效与万古霉素相当,26,一项韩国、多中心、前瞻性、观察性研究，纳入,190,例,HA-MRSA,感染菌血症成人患者，分别接受万古霉素或替考拉宁治疗，观察两组间的临床疗效和抗生素治疗情况。,分组：万古霉素组,(n=134):LD(1g/12h,，,24-36h,）,+MD+,药物浓度监测，使得谷浓度在,15-20mg/L,替考拉宁组（,n=56,）：,LD,（,400mg/12h,24-36h,）,+MD,（不进行药物浓度监测）,Yoon YK,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014;58(1):317-24.,第二十六页，共36页。,替考拉宁治疗HA-MRSA感染菌血症安全性与万古霉素相当,27,Yoon YK,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014;58(1):317-24.,190,例,MRSA,菌血症患者抗生素治疗的相关不良事件,研究结果显示，两组间患者不良事件发生率无显著差异,治疗,HA-MRSA,菌血症，替考拉宁是一种可替代万古霉素的安全有效的治疗方案。,P=0.289,P=0.262,P=0.208,P=0.726,P=1.000,P=1.000,发生率（,%,）,第二十七页，共36页。,替考拉宁治疗,MRSA,感染性心内膜炎的疗效与万古霉素相当,28,Huang JH,et al.,Scand J Infect Dis.2008;40(6-7):462-7.,P=0.756,一项回顾性研究，,51,例,MRSA,感染性心内膜炎患者，其中,48,名患者接受万古霉素初始治疗（,1g q12h,），,3,名患者因肾功能不全接受替考拉宁治疗。其中万古霉素治疗患者中有,12,名患者因不良反应和疗效转用替考拉宁（,6-12mg/kg/d,）治疗（其中,10,例因不耐受万古霉素不良反应转用替考拉宁，,2,例因万古霉素治疗中菌血症持续而换用替考拉宁），治疗至少,4-8,周。观察两组的院内死亡率和细菌清除失败率。,P0.05,第二十八页，共36页。,替考拉宁,6mg/kg/,12h,维持剂量治疗,MRSA,菌血症患者的临床疗效显著优于,6mg/kg/d,29,台湾一项回顾性研究，旨在观察不同维持剂量替考拉宁治疗,MRSA,菌血症成人患者的临床疗效。,治疗：负荷剂量均为：,6mg/kg/12h 3,次；,+,维持剂量：,Group 1,（,n=122,）：,6 mg/kg/,d,Group 2,（,n=82,）：,6 mg/kg/,12h,Lee CH,et al.J Antimicrob Chemother.2015 Jan;70(1):257-63.,患者比例,(%),不同维持剂量下患者的临床结局,P,0.001,P=0.018,P=0.040,P=0.283,第二十九页，共36页。,北京大学学报(医学版).,应该尽量在使用抗菌药物前进行,感染性心内膜炎的诊断：血培养结合影像技术,Available at:www.,他格适 MIC90（mg/L）,及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取血液及感染相关其他标本（如导管尖头、尿液等）送培养，并尽早开始抗菌药物的经验治疗。,疗程宜充足，一般46 周；,一项回顾性研究，51例MRSA感染性心内膜炎患者，其中48名患者接受万古霉素初始治疗（1g q12h），3名患者因肾功能不全接受替考拉宁治疗。,替考拉宁组（n=56）：LD（400mg/12h,24-36h）+MD（不进行药物浓度监测）,替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展,Huang JH,et al.,第三代头孢菌素或-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类,社区获得性肠球菌，缺乏原发病灶，或,替考拉宁治疗HA-MRSA感染菌血症安全性与万古霉素相当,去除感染诱因，如移除导管、输液港，脓液引流，梗阻解除，清创等,Infection.,30,替考拉宁,6mg/kg/,12h,维持剂量，不增加不良反应发生率,Lee CH,et al.J Antimicrob Chemother.2015 Jan;70(1):257-63.,不同维持剂量下，患者不良反应发生率,第三十页，共36页。,在相似负荷剂量下，替考拉宁谷浓度,与脓毒症患者的,SIRS,评分,呈显著负相关,31,Int J Clin Pharm.2016 Aug;38(4):908-14.,SIRS=,全身炎症反应综合征,(n=50),(n=23),(n=35),(n=25),一项来自日本的回顾性研究，纳入,2012.4 2015.3,期间使用替考拉宁的,133,例患者，其中非,SIRS,患者,50,例，,SIRS,患者,83,例，并根据,SIRS,评分进行分层。定义负荷剂量后的目标谷浓度值为,15-30,g/mL,。考察,SIRS,评分是否能成为决定脓毒症患者替考拉宁负荷剂量的新指标。,第三十一页，共36页。,在各,SIRS,评分分层组，替考拉宁负荷剂量与谷浓度均,呈显著正相关,32,Int J Clin Pharm.2016 Aug;38(4):908-14.,SIRS=,全身炎症反应综合征,第三十二页，共36页。,SIRS,评分越高，达到目标谷浓度所需的,替考拉宁负荷剂量越高，并呈剂量依赖性,33,Int J Clin Pharm.2016 Aug;38(4):908-14.,SIRS=,全身炎症反应综合征,为了达到目标谷浓度（,15-30,g/mL,），在,前,48h,内脓毒症患者中替考拉宁的优化剂量,建议为：,非,-SIRS,患者：,12-24mg/kg/d;,SIRS,患者：,18-30mg/kg/d,。,第三十三页，共36页。,34,替考拉宁负荷剂量越高，目标谷浓度达成率越高,一项来自日本的回顾性临床研究，,42,名替考拉宁治疗、并在第,3,天测定药物谷浓度的,42,名患者纳入本研究，旨在比较不同负荷剂量替考拉宁的谷浓度、不良反应和炎症反应的变化情况。替考拉宁的,目标谷浓度设定为,15-30,g/mL,。,治疗分组：,负荷剂量：,Group 1(n=5):600mg,q12h*2d,（两天的总剂量约为,40mg/kg,）,Group 2(n=19):600mg q12h,第一天,+400mg q12h,第二天（两天的总剂量约为,35mg/kg,）,Group 3(n=18):400mg,，,q12h*2d,（两天的总剂量约为,30mg/kg,）,给予高负荷剂量的替考拉宁（,600mg,q12h*2d,），有助于更快（第,3,天）到达目标谷浓度！,J Infect Chemother.2016;22:308-313.,第三十四页，共36页。,35,替考拉宁高负荷剂量，但并不增加肝肾毒性,替考拉宁,600mg,q12h*2d,是一种安全的负荷剂量，三组之间肝毒性和肾毒性没有显著差异。,J Infect Chemother.2016;22:308-313.,第三十五页，共36页。,36,替考拉宁高负荷剂量，更快达到目标谷浓度，更快缓解炎症反应,Group 1,组在,4-7,天时的,CRP,显著低于,Group 2,和,3,；,Group 2,组在,4-7,天时的体温显著低于,Group 3,组。,替考拉宁高负荷剂量（,600mg,q12h*2d,）能快速达到目标谷浓度，更快缓解患者炎症反应。,J Infect Chemother.2016;22:308-313.,第三十六页，共36页。,