口服降糖药的临床应用.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,石 家 庄 市 中 医 院 内 分 泌 （糖 尿 病 ）,科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,口服降糖药的临床(ln chun)应用,第一页，共55页。,2型糖尿病的发生的基本环节,1胰岛素分泌缺陷,2胰岛素生物(shngw)作用障碍,第二页，共55页。,糖尿病的分型,一、1型糖尿病,二、2型糖尿病：占90以上,三、妊娠期糖尿病,四、其他特殊(tsh)类型糖尿病,第三页，共55页。,综合(zngh)治疗,糖尿病教育,饮食治疗,运动治疗,药物(yow)治疗,自我监测血糖,第四页，共55页。,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖(xutng)在合理范围内,减少尿糖排出量,控制餐后血糖(xutng),使HbA1C控制在理想范围,降糖的同时，有降脂改善微循环作用,最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,第五页，共55页。,口服抗糖药适应(shyng)证,用于治疗2型糖尿病,饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,第六页，共55页。,口服药的选择原则,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重(ynzhng)低血糖 个体化，合理选择病人,第七页，共55页。,第八页，共55页。,2 型糖尿病药物(yow)治疗,单药治疗(zhlio)可控制,FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%,开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制,继续,联合药物治疗或胰岛素,补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,非药物措施不能控制,开始口服单药治疗,第九页，共55页。,口服(kuf)降糖药种类,磺脲类胰岛素促分泌(fnm)剂（SU）,非磺脲类胰岛素促分泌(fnm)剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-葡萄糖苷酶抑制剂,促泌剂,增敏剂,第十页，共55页。,1磺脲类胰岛素促分泌(fnm)剂（SU）,第十一页，共55页。,2,磺脲类胰岛素促泌剂,第一代：甲苯(ji bn)磺丁脲(860)，氯磺丙脲,第二代：格列本脲（优降糖），格列奇特（达美康），格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙），格列喹酮（糖适平）,第三代：格列美脲（亚莫利）,第十二页，共55页。,3磺脲类药物的降糖机制(jzh),刺激胰岛B细胞分泌胰岛素,可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使(csh)胰岛素分泌,外周作用,减轻肝脏胰岛素抵抗,减轻肌肉组织胰岛素抵抗,第十三页，共55页。,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈,(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（,65 kD,）,格列本脲（,140 kD,）,Kir 6.2,第十四页，共55页。,药 名,mg/,片,用量,mg,每日服药次数,半衰期,小时,作用时间,小时,甲磺丁脲,500,1500,2-3,328,6-8,格列本脲,(,优降糖,),2.5,2.5-10,1-3,10,16-24,格列奇特,(,达美康,),40，80,80-160,1-3,1012,12-24,格列吡嗪,（美吡达瑞易宁迪沙）,2.5，5,5-20,1-3,7,7-24,格列喹酮,(,糖适平,),30,60-120,1-3,12,8-10,格列美脲,(,亚莫利,),1，2，3,1-6,1,59,24,4磺脲类药物特性(txng),第十五页，共55页。,与SUR1的结合部位与SU不同，结合和解离速度(sd)更快、作用时间更短，药物吸收速度(sd)更快,6磺脲类药物用法(yn f),达峰时间(shjin)：11.,Rosiglitazone Package Insert.,罗格列酮(Rosiglitazone，RSG),降糖的同时，有降脂改善微循环作用,4二甲(r ji)双胍药代,2 型糖尿病药物(yow)治疗,摄取(shq)6小时内，从小肠吸收,体重指数（Kg/m）男 25 10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。,第二十二页，共55页。,1非磺酰脲类胰岛素促分泌(fnm)剂(格列奈类),第二十三页，共55页。,2非磺脲类胰岛素促泌剂 餐时血糖(xutng)调节剂,Repaglinide,(,瑞格列奈,),Nateglinide,(,那格列奈,),第二十四页，共55页。,3非磺脲类胰岛素促泌剂作用(zuyng)机制,与SU类似，作用位点也是胰岛细胞膜的KATP，通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭(gunb)，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌。,第二十五页，共55页。,4,非磺脲类胰岛素促泌剂药代,与SUR1的结合部位与SU不同，结合和解离速度(sd)更快、作用时间更短，药物吸收速度(sd)更快,恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。,第二十六页，共55页。,5,非磺脲类胰岛素促泌剂适应症,正常(zhngchng)体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；,不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；,不能固定进食时间的患者。,第二十七页，共55页。,6瑞格列奈用法(yn f)及用量,“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；,它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。,初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年(lonin)患者或有轻度肾功能损害的患者一般不需调整剂量。,第二十八页，共55页。,7,非磺脲类胰岛素促泌剂副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；,仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛(tutng)、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖，可增加体重。,低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。,第二十九页，共55页。,1,双胍类药物,第三十页，共55页。,双胍类药物种类(zhngli),二甲(r ji)双胍,苯乙双胍,第三十一页，共55页。,3双胍类药物作用(zuyng)机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏(gnzng)对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。,改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；,减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果,其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,第三十二页，共55页。,4二甲(r ji)双胍药代,摄取(shq)6小时内，从小肠吸收,达峰时间为12小时,半衰期为48小时,从肾脏中清除,第三十三页，共55页。,5双胍类药物适应(shyng)证,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选,对糖耐量异常的病人非常有效(yuxio)，有预防作用,在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应,1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；,在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,第三十四页，共55页。,5二甲双胍在2型糖尿病治疗(zhlio)中的作用,控制血糖,不增加体重,不产生低血糖,无高胰岛素血症,增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性,肝脏：降低空腹血糖,肌肉：帮助保持一整天的血糖水平,降低多种心血管危险因素,脂质异常,血凝异常,直接血管作用(zuyng),单独使用不会引起低血糖,第三十五页，共55页。,6二甲(r ji)双胍用法和用量,初始剂量为每日23次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。,每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。,国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用(chn yn)至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。,第三十六页，共55页。,7二甲(r ji)双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；,严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。,妊娠期妇女；年龄65岁的老年(lonin)患者；进食过少的患者。,有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。,由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,第三十七页，共55页。,1胰岛素增敏剂噻唑(sizu)烷二酮类（TZDs）,第三十八页，共55页。,环格列酮(Ciglitazone),曲格列酮(Troglitazone，TRG),罗格列酮(Rosiglitazone，RSG),吡格列酮(Pioglitazone，PIO),统称(tngchng)噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),2胰岛素增敏剂：噻唑(sizu)烷二酮类thiazolidinedione（TZDs),第三十九页，共55页。,降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的敏感性。,非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制(yzh)血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。,3噻唑烷二酮类作用(zuyng)机制,第四十页，共55页。,4噻唑(sizu)烷二酮类的药代动力学 代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛(gungfn)的代谢,85%,23%,经粪便(fnbin)排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮,罗格列酮,第四十一页，共55页。,5噻唑(sizu)烷二酮类适应症,适用于肥胖/超重的T2D患者。,TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效(sh xio)患者的血糖。,与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,第四十二页，共55页。,6噻唑(sizu)烷二酮类的用法用量,药物常用(chn yn)剂量,罗格列酮4-8 mg(1-2次/天),吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,处方(chfng)时多与磺脲类药物或胰岛素合用,第四十三页，共55页。,以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。,5二甲双胍在2型糖尿病治疗(zhlio)中的作用,1胰岛素增敏剂噻唑(sizu)烷二酮类（TZDs）,严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；,6 a糖苷酶抑制剂用法(yn f)及用量,不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,6二甲(r ji)双胍用法和用量,罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，曲格列酮患者可有肝损害，吡格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,妊娠(rnshn)及哺乳者禁用,降低多种心血管危险因素,Rosiglitazone Package Insert.,不增加体重,环格列酮(Ciglitazone),1非磺酰脲类胰岛素促分泌(fnm)剂(格列奈类),5-30mg 12次,格列喹酮15120mg23次,二甲(r ji)双胍,常见的副作用：水钠潴留、水肿、加重水肿、贫血。,体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖(xutng)控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。,TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。,罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，曲格列酮患者可有肝损害，吡格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,7噻唑(sizu)烷二酮类药物的副作用,第四十四页，共55页。,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。,对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起(ynq)心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。,肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,7噻唑(sizu)烷二酮类药物的禁忌症,第四十五页，共55页。,1延缓糖吸收(xshu)a葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,第四十六页，共55页。,2a,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖(拜糖苹)：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；,伏格波糖(列克)：选择性抑制双糖(shun tn)水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）,米格列醇：同上,第四十七页，共55页。,3糖苷酶抑制剂作用(zuyng)机制,主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,作用部位在小肠上段，持续约4-6小时(xiosh)。,对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,第四十八页，共55页。,3糖苷酶抑制剂的作用(zuyng)机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,第四十九页，共55页。,4a,糖苷酶抑制剂药代动力学,达峰时间(shjin)：11.5小时,半衰期：2.7-9.6小时,片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,第五十页，共55页。,5a,糖苷酶抑制剂适应症,空腹血糖尚可，餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症,空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用,也可用于IGT的干预治疗，可延缓(ynhun)或减少T2D的发生,可针对2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。,第五十一页，共55页。,6 a糖苷酶抑制剂用法(yn f)及用量,小剂量开始，缓慢(hunmn)逐渐加量可减少副作用。,开始剂量25mg，每天一到三次，针对高血糖餐次应用；耐受的情况下可逐步加量，直至血糖良好控制或到最大剂量。,一般最大剂量每天为300毫克。,必须与第一口饭同时嚼碎服下。,第五十二页，共55页。,7a,糖苷酶抑制剂副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周(r zhu)后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常,单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,第五十三页，共55页。,7a,糖苷酶抑制剂禁忌症,某些消化系统疾病，如炎性肠病等,血肌酐大于177mol/L（2.0mg/dl）,18岁以下,妊娠(rnshn)及哺乳者禁用,第五十四页，共55页。,血浆葡萄糖（mmol/L）空腹 4.4-6.17.0 7.0,非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0,糖化血红蛋白（%）7.5,血压(xuy)（mmHg）130/80-140/90,体重指数（Kg/m）男 25 27 27,女 24 26 26,总胆固醇（mmol/L）1.1 1.1-0.9 0.9,甘油三酯（mmol/L）1.5 2.2 2.2,LDL-C 4.5,2,型糖尿病控制目标,良好(lingho)一般 不良,第五十五页，共55页。,