受体理论与药物效应动力学.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,受体理论与药物效应动力学,第一页，共63页。,名词解释,1.,兴奋（,stimulation orexcitation,）：,凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋,。,2.,兴奋药（,stimuators or excitants,）：,引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。,3.,抑制（,depression or inhibihon,）：,引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。,第二页，共63页。,（二）药物作用的方式,1.,局部作用（,local action,）：,2.,全身作用（,general action,）：,是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用（,absorptive action,）或系统作用（,systemic action,）。,第三页，共63页。,二、药物作用的选择性和两重性,（）药物作用的选择性,1.,机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的。药物作用的选择性是药物分类的依据。,2.,选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是绝对的。,第四页，共63页。,3.,临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低的药物，反而显得有利。,（）药物作用的选择性,第五页，共63页。,（二）药物作用的两重性,1,治疗作用（,therapeutic action,）：凡能达到防治效果的作用称治疗作用。,（,1,）对因治疗（,etiological treatment,）：,针对病因治疗，称对因治疗也称治本。,（,2,）对症治疗（,symptomatic treatment,）：,用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗也称治标。,第六页，共63页。,对因治疗和对症治疗的相互关系,急则治其标，缓则治其本,(,如休克病人,),。,在一定情况下，应采用标本兼治的措施。,第七页，共63页。,2.,不良反应（,untoward reaction or adverse reaction,）：,一些与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应，称不良反应。,（,1,）副作用（,side effect or side reaction,）：,药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。,第八页，共63页。,（,2,）毒性反应（,toxic reaction,）：,用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称毒性反应。毒性反应一般在超过极量时才会发生。但有时也会因病人的遗传缺陷。,（,3,）变态反应（,allergy reaction,）：,机体受药物刺激，发生异常的免疫反应，而引起生理功能的障碍或组织损伤，称变态反应。如青霉素引起的过敏性休克等。,第九页，共63页。,（,4,）继发性反应（,secondary reaction,）：,由于药物治疗作用引起的不良后果，称继发性反应又称治疗矛盾。,如长期服用四环素类广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性（或称抗药性）的葡萄球菌大量繁殖，则可引起葡萄球菌伪膜性肠炎，此称二重感染。,第十页，共63页。,（,5,）后遗效应,(residual effect),：,指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。,第十一页，共63页。,（,6,）致畸作用,(teratogenesis),：,有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。如沙利度胺（,thalidomide,反应停）。,致畸胎与致癌（,carcinogenesis,）、致突变（,mutagenesis,）合称三致反应，均属于慢性毒性范畴。,第十二页，共63页。,7,.,停药反应,长期服用某些药物，突然停药后使原有疾病加重或出现与原疾病无关的不良反应，称为,停药反应（,withdrawal reaction,）。,如突然停用抗高血药，可出现血压急剧升高。,第十三页，共63页。,第二节 受体理论,一、受体的基本概念,受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。,第十四页，共63页。,二、受体的特性,受体：,是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合物质称为配体（,ligand,），也称第一信使。,第十五页，共63页。,受体,与配体（,ligand,）结合的位点，称为受点（,receptor site,）。,主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配体。这种特定结合部位即称为受点（,receptor site,）。,第十六页，共63页。,目前认为一个真正的受体，具有下列特征：,1,特异性,(specificity,）,一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应，而不被其他生理信号干扰,2.,高亲和力（,high affinity,）,受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数,Kd,值一般在,nmol/L,水平。,3.,饱和性（,saturality,）,每一细胞或每一定量组织内，受体的数量是有限的。当配体达到某一浓度时，最大结合值不再随配体浓度增加而加大,第十七页，共63页。,4,可逆性,(reversibility),配体与受体的结合是可逆的。从配体一受体结合物中解离出的配体仍为原来形式，且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换。,5.,立体选择性（,stereo selectivity,）,受体与配体的结合，对双方均有严格的构象要求。同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力相差很大,6,区域分布性（,regional distribution,）,不同组织或同一组织的不同区域。受体密度不同,第十八页，共63页。,7.,亚细胞或分子特征,（,subcellula or molecular charcterization,）同类受体不同亚型的分子量，亚细胞或分子各有特性,8,配体结合试验资料与药理活性的相关性,（,binding data vs pharmacologic activity relationship,）受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关,9,生物体存在内源性配体,(endogenous ligand),如内源性递质、激素、自身活性物质或化学结构特异性物质,第十九页，共63页。,三、受体类型和受体调节,（）受体类型,受体大致可分为三类：,第一类是细胞膜受体，,位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体。阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。,第二类是胞浆受体，,位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。,第三类是胞核受体，,位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。,第二十页，共63页。,受体的类型,1.,离子通道偶联型受体,2,G-,蛋白偶联受体,3,具有酪氨酸激酶活性的受体,4,调节基因表达的受体（核受体）,第二十一页，共63页。,（二）受体调节,细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构象，生理和病理情况的改变，也可对其发生影响。受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节（,receptor regulation,）。,第二十二页，共63页。,1,向下调节和向上调节,根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，,down regulation,）和向上调节（上增性调节，,up regulation,）。,长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。,长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。,第二十三页，共63页。,2.,同种调节和异种调节,受体的调节又可分为同种调节（,homospecific regulation,）和异种调节（,beterospecific regulation,）,（,1,）同种调节：配体作用于特异性受体，使自身的受体发生变化称同种调节。如,肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺素释放激素受体，黄体生成素受体，血管紧张素,受体等肽类配体的受体都存在同种调节。,第二十四页，共63页。,（,2,）异种调节：,配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用称异种调节。,如,肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；,肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；,第二十五页，共63页。,受体激动与细胞内信号转导,1.G-,蛋白偶联受体信号转导,2.,细胞内受体信号转导,3.,配体调节的跨膜酶的信号转导,4.,配体和电压门控性离子通道信号转导,5.,第二信使,环磷酸腺苷（,cAMP,）,钙和磷酸肌醇,环磷酸鸟苷（,cGMP,）,磷酸化,第二十六页，共63页。,第三节 药物作用的非受体机制,有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而发挥作用，包括以下几方面：,1.,渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。,2.,脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。,3.,影响,pH.,如抗酸药中和胃酸。,4.,结合作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解毒。,5.,其他作用。补充机体所缺乏的物质。,第二十七页，共63页。,第四节 药物的构效关系与量效关系,一、药物的构效关系,药物作用的特异性取决于药物分子与受体结合的专一性，后者又取决于药物的化学结构，这就是药物的构效关系。,第二十八页，共63页。,Therapeutic and Toxic Effects,第六十一页，共63页。,毒性反应一般在超过极量时才会发生。,第四十八页，共63页。,3具有酪氨酸激酶活性的受体,能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）称最小有效量（minimum toxic dose)或阈剂量（threshold dose).,二 药物的量效关系,第三十四页，共63页。,（安慰剂有效 35%左右）,（1）耐受性(tolerance),长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。,这种剂量与效应的关系称量-效关系（dose-response relationship).,第三节 药物作用的非受体机制,指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。,不同时间给药可能对某些药物的作用强度产生影响。,1.,化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。,2.,药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。,3.,侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）,第二十九页，共63页。,二,药物的量效关系,在一定的剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量,-,效关系（,dose-response relationship).,第三十页，共63页。,（一）激动剂与拮抗剂,1.,激动剂,激动剂（,agonist,）也成完全激动剂（,full agonist,），有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应,Emax,。,第三十一页，共63页。,2.,部分激动剂,部分激动剂（,partial agonist,）具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。,第三十二页，共63页。,3.,反向激动剂,与激动剂一样结合到相同受体，逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理作用（生理效应）。这类配体称做反向激动剂（,inverse agonist,）。,第三十三页，共63页。,第三十四页，共63页。,4,.,拮抗剂,（,antagonist,）,1.,竞争性拮抗剂,（,competitive antangonist,）,药物与受体都有亲和力但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合。拮抗剂与激动剂相互竞争相同的受体，称竞争性拮抗（,competitive antangonist,）。,第三十五页，共63页。,拮抗剂（,antagonist,）,竞争性,拮抗剂其拮抗作用是可逆的。与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度，在测定激动剂,A,的累积浓度效应曲线，见图,2-3,。当,B,增加时，可使,A,的量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变。,第三十六页，共63页。,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10,-1,1,10,10,2,B=0,=1,=0,E,AB,最,大,效,应,的,百,分,率,图,2-3,有竟争性拮抗剂,B,时，激动剂,A,的量效曲线,Amol/L,1,4,16,64,第三十七页，共63页。,2.,非竞争性拮抗剂,拮抗剂,B,与激动剂,A,虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，既使不断提高,A,药的浓度，也不能达到单独使用,A,药时的最大效应，这种拮抗剂称非竞争性拮抗剂（,non-competitive antagonist,）。与受体发生不可逆结合的药物也有类似情况。见图,2-4,，非竞争拮抗剂,B,可使激动剂,A,的量效曲线右移，斜率降低，最大反应压低，见图,2-4,。,第三十八页，共63页。,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,B=0,E,AB,最,大,效,应,的,百,分,率,图,2-4,有非竟争性拮抗剂,B,时，激动剂,A,的量效曲线,lgAmol/L,B=2,B=4,第三十九页，共63页。,（二）,浓度,-,效应曲线（,concentration-effect curves,）,在一定的剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量（浓度）与效应的关系称量,-,效关系（,dose-response relationship).,第四十页，共63页。,1.,最小有效量和最小中毒量,能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）称,最小有效量（,minimum toxic dose),或阈剂量,（,threshold dose).,随着剂量的增加，效应强度也相应加大，直到出现,最大效应,（,maximum effect,Emax),。以后，若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加，反而会出现,毒性反应,，出现疗效的最大剂量称,极量,。,第四十一页，共63页。,出现中毒症状的最小剂量称,最小中毒量,（,minimum toxic dose,）。,常用,治疗量,应比,最小有效量大,，而比,最小中毒量小,得多，并规定,不得超过极量,，以保证药物作用的可靠性和安全性。,第四十二页，共63页。,量效曲线,第四十三页，共63页。,2.,量反应和质反应曲线,量,-,效关系可用量,-,效曲线表示，由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量,-,效关系。,（,1,）量反应：,(graded respons),药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示：如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛的程度等，这种反应类型称量反应。,第四十四页，共63页。,药物作用的量效关系曲线,第四十五页，共63页。,1/2EAmax,1/2EBmax,A,效应,剂量（或浓度）,最大效应的百分率,1.0,0.6,B,对数剂量（或浓度）,图,3-14,量反应的量效关系,A,B,0.4,0.2,0,0.8,EAmax,EBmax,效能,强度,第四十六页，共63页。,效能与效价,效能,最大效能,(maximall efficacy),：当,药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，反映药物的内在活性。,效价,效应强度,(potency),：,能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力,1/,剂量,第四十七页，共63页。,各种利尿药的作用强度及最大效能比较,第四十八页，共63页。,（,2,）质反应：,(quantal response),观察的药理效应是用阳性或阴性表示：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量这种反应类型称质反应。,质反应的量,-,效曲线是以对数剂量为横坐标，反应率为纵坐标，得到一条对称的,S,型曲线。通过该曲线可求得,50%,反应的剂量（,median dose,）根据所采用的指标不同，可分别称,半数有效量,。,ED,50,或,半数致死量,LD,50,（,median lethal dose,）。,第四十九页，共63页。,治疗指数（,TI,）用,LD,50,/ED,50,表示。此数值越大越安全。,安全指数 用,LD,5,/ED,95,表示。,安全界限 用（,LD,1,-ED,99,）,/ED,99,表示。,用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。在临床上，有时也用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全范围。其距离愈大愈安全，但为了保证临床用药的安全，选用药物时必须一并考虑其治疗指数或安全范围值的大小。,第五十页，共63页。,第五十一页，共63页。,Therapeutic and Toxic Effects,Dose,%Responding,Therapeutic,Toxic,ED,99,TD,1,ED,50,TD,50,Indices,第五十二页，共63页。,第五节 影响药物效应的因素,第五十三页，共63页。,一、机体方面的因素,（一）心理因素,患者的精神状态会影响药物疗效。,（安慰剂有效,35%,左右）,（二）年龄和性别的影响,1.,年龄,（,1,）婴幼儿,对婴幼儿、儿童用药,必须考虑他们的生理特点,.,第五十四页，共63页。,（,2,）老年人,老年人的用药剂量，一般为成人剂量的,3/4,。对老年人患动脉硬化，慎用升压药和剧泻药。,2,、性别,注意妇女的生理特点。,第五十五页，共63页。,（三）生理与病理状态的影响,生理情况下，机体存在昼夜节律,从单细胞生物到人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些微细的形态结构，随时间的推移，都可能呈现某种规律性的反复改变，这就是生物周期性（,bioperiodicity,）。,外界环境的周期节律性：昼、夜，春、夏、秋、冬。生物体在亿万年的进化过程中，对此产生了某种适应性的功能，生物物体也呈现周期性节律改变，如睡眠、觉醒、正常体温、血压、心率及血浆中的激素水平，在小时中在一定范围内也呈现有规律的波动。,第五十六页，共63页。,时辰药理学,-,它是研究药物与生物周期相互作用的一门科学。研究两方面问题：,用时间生物学的知识与方法，研究有机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响。,研究药物对有机体的昼夜节律的影响。,第五十七页，共63页。,1.,肝脏疾病,2.,肾脏疾病,3.,营养不良,4.,心脏疾病,5.,呼吸道疾病,6.,不同机体状态时药物作用差异,7.,长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。,病理因素对药物作用的影响,第五十八页，共63页。,（四）遗传因素,1.,遗传性药动学异常,2.,遗传性药效学异常,3.,遗传性不良反应异常,（五）种属差异,1.,动物种属差异,2.,人种和民族差异,第五十九页，共63页。,一、药物剂型与给药途径,溶液剂,混悬剂,胶囊剂,片剂,包衣片剂,静注,吸入,肌注,皮下注射,口服,直肠,贴皮,二、剂量和反复用药的影响,1.,剂量：,药物在一定范围内，药理效应与剂量成正比，药物在体内的浓度愈高，作用好就愈强。（小剂量与大剂量疗效不一致。）,2.,给药时间和次数对药物作用,不同时间给药可能对某些药物的作用强度产生影响。饭前饭后不一样。用药次数由半衰期决定。另（,时辰药理学,）,二 药物方面的因素,第六十页，共63页。,3,反复用药,（,1,）耐受性,(tolerance),多次连续用药后，,机体,对药物的反应性逐渐降低，需增加剂量才能保持药效。,快速耐受性,(tachyphylaxia),指：,短期反复用药后，立即产生耐受性。,（,2,）抗药性（,drug resistance,耐药性）,病原体或肿瘤细胞,对化疗药物的敏感性降低。,第六十一页，共63页。,(3),药物依赖性,药物依赖性（,drug dependence,）指某些麻醉药品或精神药品，直接作用于中枢神经系统，连续使用能产生依赖性。可预知服药后可能产生的后果，但为了满足服用该药后所产生的生理与精神上的需求，而难以控制地去使用该药物的行为。,躯体依赖性：躯体依赖性也称生理依赖性，过去称成瘾性。病人出现戒断症状。,精神依赖性：精神依赖性也称心理依赖性，曾称习惯性。,第六十二页，共63页。,四、药物的相互作用,药物相互作用（,drug interaction,）是指同时或先后使用两种或两种以上药物，由于它们之间的相互影响或干扰，改变了一种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、生物转化和排泄）和组织对药物的敏感效应，从而改变了药物的药理效应或毒性效应，使药效增强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒性和副作用。,第六十三页，共63页。,