口服降糖药的应用综述.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,口服降糖药的应用综述,口服降糖药的应用综述,一、当今四大类口服降糖药物,二、选择口服降糖药物的一般原则,三、联合应用口服降糖药物,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物：,TZD。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:,磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,1.作用机制,2.,适应症与禁忌症,3.副作用,4.药物种类及临床选择用药,5.影响,SU,类药物疗效的因素,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,作用机制,1.对胰岛的作用,通过与胰岛,细胞膜上磺脲类受体(,SUR),结合,关闭,KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。,故,降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛,细胞。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,有报告称格列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外,格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,适,应,症,1、T2D,患者经饮食控制、运动治疗后血糖控制不满意者。,2、T2D,患者已用胰岛素治疗,用量每日在2030,U,以下者;对胰岛素不敏感者用量虽超过30单位亦可适用。,3、非肥胖的,T2D,患者的一线用药；以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的,T2D,患者，应在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用,SU。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,禁,忌,症,1、T1D,患者。,2、,T2D,患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术、严重肝肾功能不全、糖尿病孕妇和哺乳期、对磺脲类药物过敏者禁用。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,副作用,1、低血糖症,2、消化道反应,3、造血系统,4、神经系统,5、过敏反应,6、体重增加,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,第一代：,始于20世纪60年代初,有甲苯磺丁脲(,D860、,甲糖宁)、氯磺丙脲,。,第二代：,相继合成于60年代末，有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)、格列吡嗪控释片(瑞易宁)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)。,第三代：,格列美脲(亚莫利)。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,磺脲类降糖药主要特点及应用,片剂量(,mg),剂量范围,(mg),服药次数,(每天),作用时间,(,h),肾脏排泄,(%),格列本脲,2.55 1.2520 12,1624,50,格列吡嗪,5 2.530 12 1224 89,格列齐特,80 40240 12 1224 80,格列波脲,25 12.5100 12 1224 70,格列喹酮,30 30180 12,5,格列美脲,1 18,1,1020 60,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列本脲(,Glibenclamide,优降糖),属长效制剂,作用最强,价廉,在肝内代谢,其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50%,当肾脏受损时体内优降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝肾心脑功能不好这慎用。有效时间可达2024,白天口服后夜间仍有降糖作用,对控制空腹血糖效果比较好。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列吡嗪(,Glipizide,美吡达),属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。,瑞易宁,为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列喹酮(,Gliguidone,糖适平),属短效制剂,血浆半衰期仅1.52,作用时间58；95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。,格列齐特(,Gliclazide,达美康),为长效口服降血糖药；与,格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列美脲(,Glimepiride,亚莫利,迪北,万苏平),1.作用强,与优降糖相当,并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用；,2.低血糖事件发生低;,3.长期口服降血脂，不增加体重；,4.对心血管系统影响较小；,5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全；,6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响,。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,高血糖,原发性失效,继发性失效,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,高血糖,原因包括葡萄糖对,细胞的毒性作用及抑制胃肠道对,SU,的吸收。,开始口服,SU,时，如果空腹血糖 明显升高（空腹血糖13.9,mmol/L，,随机血糖16.7,mmol/L），,可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,原,发,性,失,效,指从未服过,SU,的糖尿病人，在严格饮食和运动治疗下，口服,SU,之最大剂量，连续46周仍效果不佳(空腹血糖高于10,mmol/L),。,如果仔细选择病例（排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，排除,细胞功能已明显衰退的糖尿病患者，包括,T1D,和,T2D,患者），原发性失效实际上并不多见。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,继,发,性,失,效,指曾用使用,SU,治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8,mmol/L,以下（排除原发失效），其后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不断于1个月），仍未取得良好血糖控制。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,继,发,性,失,效,原,因,1、患者的因素：,饮食控制不佳、运动少、精神,紧张、服药方式错误等，实际不能算是真正原因。,2、疾病的因素：,T2D,的本身,细胞功能进行性减；某些,细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（,LADA）；,合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（,Sulfonylureas，SU）,影响,SU,的疗效的因素,继,发,性,失,效,原,因,3、治疗的因素：长期接触大剂量的,SU，,细胞对,SU,产生“抵抗”；高血糖降低药物的吸收和毒性作用；同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。,4、原因不明占继发失效的大部分。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:,磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,包括瑞格列奈(,Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（,Nateglinide,糖力）。,1.作用机制,2.,适应症,3.禁忌症,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,作用机制,以瑞格列奈(诺和龙)为例，与,SU,比较：,相同点：,也是通过与,SUR1,的结合导致,KATP,关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,作用机制,不同点：,1.格列奈类药物与,SUR1,的结合位点与,SU,不同，与,SUR1,的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。,2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,3.仅在葡萄糖浓度为310,mmol/L,时才具有刺激胰岛素分泌作用,可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,仅在葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用,高血糖降低药物的吸收和毒性作用；,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,2、双胍类药物(Biguanide）:,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,用药时须从少量、单次开始,再根据病情,2-4周甚至1-2周调整剂量一次（TZD除外）调整药量及给药次数.,联合应用口服降糖药物：单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其它口服药物。,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,8mmol/L，HbA1c8%的水平。,减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,当今四大类口服降糖药物,当今四大类口服降糖药物,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,作用机制,这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低，且对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,适应症,1、,以餐后血糖升高为主的,T2D,患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。,2、无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（,Meglitinide）,禁忌症,1、T1D,患者；,2、T2D,患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者；,3、严重肝肾功能不全者；,4、妊娠或哺乳期患者；,5、对格列奈类药物过敏者。,当今四大类口服降糖药物,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。,1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。,2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是,目前国外惟一应用的双胍类药物。,当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制,双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制,(1)、,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。,(,2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制,(3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（,LDL-C）,和增加高密度脂蛋白胆固醇（,HDL-C）。,与降糖及减轻体重无关。,(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（,plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）,浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),2.降糖外的作用,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),(1)、肥胖/超重,T2D,患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；,(2)、在非肥胖/超重的,T2D,患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),(3)、T1D,患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；,(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（,IGT）,向糖尿病发展，可用于,IGT,患者。,当今四大类口服降糖药物,禁忌症,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;,2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;,T1D,不宜单独使用本品;,3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,当今四大类口服降糖药物,禁忌症,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；,5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；,6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,当今四大类口服降糖药物,副作用,2、,双胍类药物(,Biguanide）:,二甲双胍(,Metformin),1、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；,2、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；,3、过敏反应。,当今四大类口服降糖药物,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（,Acarbose,拜糖平,）、,伏格列波糖（,Voglibose,倍欣,）,和米格列醇（,Miglitol）。,AGI,主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，,AGI,的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,当今四大类口服降糖药物,降糖机制,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、AGI,口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的,-,糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓,-,糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,(2)、AGI,对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。,(3)、另有报告认为,AGI,除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。,格列美脲 1 18 1 1020 60,2、双胍类药物(Biguanide）:,当今四大类口服降糖药物,3、根据T2D自然病程特点选用药物,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。,当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,当今四大类口服降糖药物,联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,1.,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,第三代：格列美脲(亚莫利)。,3、根据T2D自然病程特点选用药物,当今四大类口服降糖药物,(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,当今四大类口服降糖药物,降糖机制,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,与磺脲类药物不同的是:,在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-,抑制剂也可作为首选药物。,与双胍类药物不同的是:,延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。,当今四大类口服降糖药物,适应症,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、空腹血糖在6.1-7.8,mmol/L、,餐后血糖升高为主的,T2D,患者，是单独使用,AGI,的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。,(2)、T1D,患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。,(3)、治疗糖耐量低减（,IGT）,患者，可延缓或减少,T2D,发生。,当今四大类口服降糖药物,禁忌症或不适应症,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,不能单独应用治疗,T1D,和重型,T2D;,严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;,低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;,由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。,妊娠及哺乳期妇女;,18岁以下儿童。,当今四大类口服降糖药物,临床应用,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,单独用药。肥胖或超重的,D2M,经饮食和运动治疗后,血糖控制不良者,可单用,AGI,降低餐后血糖的作用明显,空腹血糖,也能逐渐下降;,与磺脲类联用。,D2M,单用磺脲类效果不好时可加用本药,。已用磺脲类且效果良好者,加用本药可减少磺脲类药物的剂量;,与双胍类联用。两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对葡萄糖的吸收,故在肥胖的,D2M,联用可降低血糖,减轻体重;,当今五大类口服降糖药物,临床应用,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,与磺脲类、双胍类联用。对已用磺脲类和双胍类联合治疗仍不能有效控制血糖时,一般应采用胰岛素治疗,少数病人也可试用与糖苷酶抑制剂联用;,与胰岛素联用。,D2M,或,D1M,已用胰岛素者均可与,AGI,联用,能使血糖保持平稳,降低餐后高血糖疗效较好。,当今四大类口服降糖药物,副作用及护理指导,3、,延缓葡萄糖吸收的药物：,-,糖苷酶抑制剂（,-glucosidase inhibitor，AGI）,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段,AGI,逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;,联合用药时注意低血糖反应：单独使用,AGI,不会引起低血糖。当与,SU、,格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,AGI,的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,胰岛素抵抗:,T1D,仅有获得性胰岛素抵抗,在控制血糖后胰岛素抵抗可消失,T2D,的胰岛素抵抗是遗传性的,肥胖和超重者尤为明显,需给予提高机体胰岛素敏感性的药物治疗。,胰岛素增敏剂:,TZD,是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物。,早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡列格酮(艾丁)。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,降糖作用机制,TZD,作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体,（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），TZD,与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,非降糖作用,改善脂质代谢：,降低,TG、FFA、LDL-C、VLDL-C,和升高,HDL-C，,主要机制为抑制肝脏合成,TG,和促进外周组织清除,TG。,抗氧化作用：,抑制脂质过氧化，防止,LDL,的氧化修饰，降低过氧化脂质形成。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,非降糖作用,降血压作用：,降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用,。,防治大血管病变：,除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的,T2D,患者，即肥胖/超重的,T2D,患者。,1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和,SU，,但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。,2.与,SU,联用:可显著改善,SU,继发失效患者的血糖。,3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而,TZD,则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,4.与胰岛素联用:治疗肥胖的,T2D,患者时，,TZD,在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,临床应用,糖耐量减低(,IGT),的治疗。,IGT,的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;,非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。,目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,副作用与护理,水肿、水潴留和体重增加：,水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。,体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关,。,故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。,肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但,TZD,的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在,TZD,使用前后应定期检查肝功能。,当今四大类口服降糖药物,4、,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（,Thiazolidinediones，TZD，,或格列喹酮类，,Glitazones TZD）,副作用与护理,服用方法：罗格列酮剂量大于8,mg，,匹格列酮剂量大于30,mg，,降糖效果并不会进一步增加。推荐剂量是罗格列酮每天4-8,mg，,匹格列酮15-45,mg，,早餐时1次顿服。,通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故,TZD,显示降糖作用需较长时间，一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效。,选用口服降糖药的一般原则,1.血糖水平,2.了解病史，切忌盲目用药,3.根据自然病程特点用药,选择口服降糖药物的一般原则,1、血糖水平,未经食疗及运动疗法者,FBG11.1mmol/L,PBG,16.7,mmol,/,L,应先行食疗及运动疗法13个月;,控制饮食及运动治疗后,FBG,及,PBG,均小于11.1,mmol,/,L,说明胰岛素分泌不低于正常人50%,不易发生酮症,可延长饮食及运动治疗时间,并观察结果,若无法达到理想降糖水平,再加用口服降糖药物;,1、血糖水平,严格食疗和运动疗法,FBG,11.1,mmol,/,L,则每餐或结合其它情况加用降糖药物;,无论是否控制饮食和运动治疗,FBG、PBG,均大于11.1,mmol,/,L,表明胰岛素分泌不足,应立即使用口服降糖药;,若,FBG,16.7,mmol,/,L,说明胰岛素分泌不足,应用胰岛素治疗。,选择口服降糖药物的一般原则,2、了解病史,切忌盲目用药,(1)有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍类药,以免引起酮症或乳酸性中毒;,(2)有心脑血管病,肝肾疾病者不宜使用强效磺脲类药或双胍类药,以防发生低血糖症或乳酸性酸中毒,可适用糖适平、美吡达;,选择口服降糖药物的一般原则,(3)孕妇最好不用口服降糖药,这类药物可通过胎盘,有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能;,(4)年龄70岁者,不用强磺脲类药及降糖灵。,选择口服降糖药物的一般原则,2、了解病史,切忌盲目用药,3、,根据,T2D,自然病程特点选用药物,1.在肥胖/超重的,T2D,早期，胰岛素抵抗伴代偿性的胰岛素水平升高，首先应该考虑选择改善胰岛素抵抗和/或延缓葡萄糖吸收的药物。如果疗效欠佳或减退、或病情进一步发展、胰岛素分泌异常加剧时，可加用促进胰岛素分泌的药物;餐后血糖升高明显，加用格列奈类，空腹血糖升高为主则选择磺脲类。,选择口服降糖药物的一般原则,3、,根据,T2D,自然病程特点选用药物,2.对于体重正常的患者，则可首先选用促进胰岛素分泌的药物和延缓葡萄糖吸收的药物，必要时加用增加胰岛素作用的药物。,3.IGT,可选双胍类、胰岛素增敏剂、餐时血糖调节剂。,选择口服降糖药物的一般原则,3、,根据,T2D,自然病程特点选用药物,4.如果诊断时的空腹和餐后血糖均升高，治疗开始即可联合两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好为二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖/超重患者尤其重要。,5.用药时须从少量、单次开始,再根据病情,2-4周甚至1-2周调整剂量一次（,TZD,除外）调整药量及给药次数.尽快控制血糖或达到最大有效剂量。,选择口服降糖药物的一般原则,3、,根据,T2D,自然病程特点选用药物,6.如果初始治疗时空腹血糖13.9,mmol/L、,随机血糖16.7,mmol/L，,可短时期使用胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服药。,7.对于合并代谢综合症的患者，选择既可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍或/和,TZD。,8.,注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药物的相互作用。,选择口服降糖药物的一般原则,选择口服降糖药物的一般原则,选择口服降糖药物的一般原则,包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。,95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。,当今四大类口服降糖药物,联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。,0mmol/L、HbA1c65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖7.8,mmol/L，,餐后血糖11.1,mmol/L。,10.如有糖尿病肾病有条件尽量要用胰岛素，实在要用口服降糖药，最好用糖适平，（糖尿病肾病容易低血糖）。,选择口服降糖药物的一般原则,3、,根据,T2D,自然病程特点选用药物,11.根据经济情况选择用药;考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性。,12.联合应用口服降糖药物：单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其它口服药物。同一种药物不能联用;联用药物最好不超过三种;都可合用胰岛素。,13.有胰岛素适应证时一定应用胰岛素治疗。,选择口服降糖药物的一般原则,联合用药的必要性,如何联合用药,常用的联合用药方案,联合应用口服降糖药物,亚太地区2型糖尿病 组提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血红蛋白A1c（GHbA1c）6.5%。,糖尿病学会(ADA，2003年)的控制目标是餐前血糖5.0-7.2mmol/L，HbA1c7.0%。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA建议餐后血糖10 mmol/L。,联合应用口服降糖药物,联合用药必要性,联合用药必要性,但,由于口服降糖药有一定的最大疗效，单一药物（,SU,或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或,T2D,逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。,以降糖作用最大的,SU,或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在12.2-13.3,mmol/L,的患者时，最大治疗剂量的,SU,或二甲双胍仅仅使25%的患者达到空腹血糖7.8,mmol/L，HbA1c8%,的水平。,联合应用口服降糖药物,如何联合应用口服降糖药物？,选择联合用药应根据,T2D,的自然病程和病理生理改变、药理作用、药物价格等因素来决定。选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。因此不应选择两种磺脲类、或两种格列奈类、或磺脲类和格列奈类合用。,目前除磺脲类和格列奈类药物没有联合应用外，其它任意联用两个不同类型的口服降糖药均有临床试验验证。联用的效果大多是作用相加，加用,SU、,或二甲双胍、或,TZD,可进一步降低,GHbA1c,约1%。,联合应用口服降糖药物,常用的联合方案,1.磺脲类和二甲双胍:,最常用，针对,T2D,的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。治疗开始即可联用，也可先使用其中一种，然后加用另一种，三种方法的最后疗效相同。,这种方法曾使50%的初发糖尿病患者（平均空腹血糖13.3,mmol/L）,在治疗6个月后获得空腹血糖7.0,mmol/L、HbA1c7%,的疗效。联用二甲双胍可克服磺脲类治疗增加体重的缺点，有助改善血脂异常。,联合应用口服降糖药物,常用的联合方案,2.磺脲类和,TZD,联用:,疗效与磺脲类和二甲双胍合用相似，但明显增加体重以及,LDL-C,浓度。,3.磺脲类和,AGI:,磺脲类主要降低空腹血糖，,AGI,降低餐后血糖，两者作用相加，但可能增加低血糖的发生。,4.二甲双胍和,AGI:,二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，两者合用作用相加，但加重胃肠道副作用。,联合应用口服降糖药物,常用的联合方案,5.二甲双胍和,TZD:,两者均改善胰岛素抵抗，但作用部位和机理存在差别。二甲双胍改善肝胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成。,TZD,改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，两者作用互补。二甲双胍克服,TZD,增加体重的缺点，并且有利于改善血脂异常。,6.二甲双胍和格列奈类、格列奈类和,AGI,或,TZD，AGI,和,TZD,均可联合使用。,联合应用口服降糖药物,7.如果两种口服药仍未能使血糖达到治疗目标，可选择下列方法。加用另一种作用机制不同的药物。维持原治疗方案，加睡前中效胰岛素(,NPH)0.1-0.2U/Kg,体重。改用多次胰岛素注射治疗。,8.虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但,T2D,是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分,T2D,患者最后均需要胰岛素。,常用的联合方案,联合应用口服降糖药物,感谢丁香园!！,