第五章表面活性剂与药用高分子材料.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章表面活性剂与药用高分子材料,二、常用表面活性剂,（一）阴离子型：,1,、肥皂类：,(RCOO,-,),n,M,n+,R,C,11,C,17,M,Na,、,K,、,NH,4,+,溶于水,O/W,乳化剂,M,Ca,2+,、,Mg,2+,、,Al,3+,不溶于水，,W/O,乳化剂,M,三乙醇胺 溶于水，,O/W,乳化剂，,酸和电解质 使乳化力，,Ca,2+,和,Mg,2+,破坏一价皂,有一定刺激性，外用。,2,、硫酸酯盐,ROSO,3,-,M,+,R,C,12,C,18,高级醇硫酸酯盐,R,合成的。如月桂醇硫酸酯钠,O/W,乳化剂，耐酸和钙镁。大分子阳离子 使沉淀,硫酸化油,R,为天然油脂。如硫酸化蓖麻油（土耳其红油）,刺激性小，去污剂和润湿剂,3,、磺酸化物：,RSO,3,-,M,+,如十二烷基苯基磺酸钠等,稳定性好，耐,Ca,2+,、,Mg,2+,，洗涤剂。,（二）阳离子型：,R,4,-N,+,X,-,X,-,为,Cl,-,、,Br,-,、,I,-,如新洁尔灭，溴化十六烷三甲胺等。,杀菌力强。,0.1%,用消毒杀菌剂,稳定性好。耐酸碱、热压。,水溶性好,毒性大,但不能与阴离子表面活性剂共用。,（三）两性表面活性剂,1,、天然的：,卵磷脂,O/W,乳化剂，天然无毒，静脉乳剂。,2,、合成的：,氨基酸型,R,H,2,N,+,CH,2,CH,2,COO,-,如“,Tego”,(,季铵盐,),甜菜碱型,R,N,+,(CH,3,),2,CH,2,COO,-,（四）非离子型表面活性剂,亲水基团；多元醇,亲油基团；,RCOOH,，,ROH,以酯键或醚键相连。,特点：,品种多,稳定。化学上不解离。,毒性小。外用，口服，甚至注射。,用途广：乳化剂、助悬剂、湿润剂、分散剂等。,1,、脱水山梨醇脂肪酸酯类；司盘（,Span,）,2,、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯类：吐温类（,Tween,）,CH,2,OOCR,OH,OH,HO,O(C2H4O)zH,O(C2H4O)yH,H(C2H4O)xO,CH2OOCR,Tween structure,R,：单月桂酸,:,吐温,20,单棕榈酸,:,吐温,40,单硬脂酸,:,吐温,60,单油酸：吐温,80,三油酸酯：吐温,85,水溶性，增溶剂，,O/W,乳化剂,降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。,Span structure,R,：单月桂酸,:,司盘,20,单棕榈酸,:,司盘,40,单硬脂酸,:,司盘,60,单油酸：司盘,80,三油酸酯：司盘,85,油溶性，,W/O,乳化剂。,降低对羟基苯甲酸酯的抑菌效果。,3,、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽（,Myrij,）,RCOOCH,2,(CH,2,OCH,2,),n,CH,2,OH,如聚氧乙烯,40,硬脂酸酯（卖泽,52,）,USP,。水溶性乳化剂。,4,、聚氧乙烯脂肪醇醚,通式：,RO(CH,2,OCH,2,),n,H,水溶性乳化剂,苄泽,(Brij):,如,Brij 30,Brij35 R=,月桂醇,n,不同,西土马哥（,Cetomacrogol,）,R=,十六醇,平平加（,Pearegol,）,R=,油醇,n=15,埃莫尔弗（,Emlphor,）,R=,蓖麻油,(,油醇,)n=20,以上,Cremophore EL R=,蓖麻油甘油,5,、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物,CH,3,HO(C,2,H,4,O),a,-(CH,2,-CH-O-),b,-,(C,2,H,4,O),c,H,如,Poloxamer188,（,PluronicF68,）：,溶于水，,8,，可高压灭菌，增溶剂和乳化剂,无刺激，无过敏性，毒性小，静脉注射。,6,、甘油脂肪酸酯：,CH2OH,CH2OH,CH2OOR,单硬脂酸甘油酯,不溶于水，有弱,W/O,的能力。,O/W,乳剂的辅助乳化剂,7,、蔗糖的脂肪酸酯：,无毒、无味、无臭，可降解。,单酯是亲水性，乳化剂,双酯是不溶于水，润滑剂。,三、基本特性：,（一）表面活性：显著降低表面张力的性质。,（二）胶团,低浓度时，溶液表面定向排列降低，,浓度增加,(,表面饱和,),后，胶团或胶束（,Micelle,）。,-,亲油基团向内，亲水基团向外的多分子有序缔合体。,离子型表面活性剂缔合数,100.,临界胶团浓度,(CMC,，,Critical micelle Concentration,）,开始形成胶团时溶液的浓度,CMC,测定；如表面张力变化。,CMC,值主要由表面活性剂性质决定；,CMC,值受温度、,pH,值及电解质的影响。,4 nm,Unimers,Normal micelles,spherical,cylindrical,Bilayer lamella,Reverse micelles,Inverted,hexagonal phase,Surfactant Aggregates,vesicle,Dimers or trimers,(,三,),亲水亲油平衡值,(Hydrophil-Lipophilalance value,HLB,值）,HLB,，亲水性；,HLB,，亲油性。,1,、,HLB,值加和性,HLB1,W1+HLB2,W2+,HLBn,Wn,HLB,n,=,W1+W2+,+Wn,2,、测定,HLB,新,。,复合乳化剂乳化标准油,(,乳化该油所需,HLB,已知,),，测定,HLB,新,。,例如：,45%,新表面活性剂和,55%,吐温,60,（）组成复合乳化剂，乳化硅油（从手册查硅油所需）。求该表面活性剂,HLB,新,答：,10.5=,（,HLB,新,）,+,（,）,HLB,新,R4-N+X-X-为Cl-、Br-、I-,显酸性，不溶于水，可吸水膨胀。,-O-CH(CH3)CO-,增溶质饱和浓度/增溶剂,乙烯醋酸乙烯(酯)共聚物,依数性方法(冰点降低法、渗透压法)和端基滴定法测定,W/O乳化剂 38,栓剂软膏的基质，液体制剂增稠、增粘。,双酯是不溶于水，润滑剂。,(macrogolglycerol ricinoleate),W1+W2+Wn,（2）重均分子量（Weight-average molecular weight，Mw）Wi,（六）去污剂与洗涤剂：HLB1316,羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethylstarch,CMSNa),起浊或起昙是一种可逆过程,3,、不同,HLB,值的表面活性剂的用途,增溶剂,HLB,值,1518,去污剂,1316,O/W,乳化剂,816,润湿剂与铺展剂,79,W/O,乳化剂,38,消泡剂,0.83,是一种从动物的骨头或结缔组织中提炼出来的胶质，主要成分为蛋白质。,薄荷油-吐温20-水的三元相图,起泡剂：HLB高，应用外用避孕泡腾片,Poloxamer188和磷脂。,W/O乳化剂 38,体内最终降解成CO2和H2O,不溶于水和有机溶剂，但吸水膨胀150200。,如聚氧乙烯40硬脂酸酯（卖泽52）USP。,2、昙点或浊点（cloud point，Tc）；,O/W乳化剂，耐酸和钙镁。,(季铵盐)甜菜碱型 RN+(CH3)2CH2COO-,片剂的稀释剂,增溶剂 HLB值 1518,Dimers or trimers,高分子化合物(macromolecules)又称为聚合物(polymer):,（四）增溶,难溶性药物在表面活性剂胶束溶液中溶解度显著增加的作用。,增溶剂：,HLB 1519,非离子型表面活性剂。,增溶质：难溶性药物,最大增,溶浓度（,max.additive conc.MAC):,增溶质饱和浓度,/,增溶剂,图,.,薄荷油,-,吐温,20-,水的三元相图,、,两相区内的任一比例，非澄明溶液；,两相区内任一比例均可制得澄明溶液，,1,、克氏点（,Krafft point,T,k,）,离子型表面活性剂，,T,k,S,2,、昙点或浊点（,cloud point,，,Tc,）；,某些含聚氧乙烯基的非离子型,Tc,S,起浊或起昙是一种可逆过程,昙点随聚氧乙烯聚合度,n,下降而下降，通常,30100,C,。,Pluronic F-68,没有起昙现象。,注意加热（灭菌）对物理稳定性的影响。,四、表面活性剂的生物学性质,（一）对吸收的影响：可以促进也可以延缓药物吸收。,低浓度（,CMC,），药物易从胶团中释放，吸收增加，,反之吸收下降。如吐温,80-,水杨酰胺。,（二）毒性,1,、刺激性：阳离子型,阴离子型,非离子型,2,、毒性：阳离子型,阴离子型,非离子型,如脂肪酸磺酸钠口服,LD,50,1600-6500,；而吐温,25000,3,、溶血,阳离子型和阴离子型强溶血，不得用于注射,非离子型,聚氧乙烯烷基醚,聚氧乙烯脂肪酸酯,吐温类,吐温,20,吐温,60,吐温,40,吐温,80,但,0.25%,吐温,80,出现溶血，吐温,80,仅用于肌注。,静脉注射；,Poloxamer188,和磷脂。,五、应用,（一）直接作为药：阳离子型用于消毒、杀菌、防腐,（二）增溶剂,（三）乳化剂,（四）润湿剂,（五）起泡剂与消泡剂,泡沫：气体分子分散在液体中的分散系统。,起泡剂：,HLB,高，应用外用避孕泡腾片,消泡剂。,HLB 13,如硅酮、辛醇等。,（六）去污剂与洗涤剂：,HLB1316,（七）其他,透皮促进剂,12%,晶型稳定剂,第二节,药用高分子材料,(,polymer in pharmaceutics),一、定义、命名、分类,（一）定义,高分子化合物,(macromolecules),又称为聚合物,(polymer):,若干重复单元形成的长链结构的大分子量化合物。,10,4,10,6,结构式 重复单元,n,n,称为聚合度。,如,CH,2,CH,n,Cl,（,二）命名,1,、天然聚合物 有专门的名称。,2,、合成聚合物,一种单体聚合的高分子。“聚”单体。如聚乳酸。,二种单体缩聚的高分子，“聚”链节。,二种或二种以上单体聚合的高分子。后缀“共聚物”。,3,、商品名。如”,Pluronic”,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。,二、物理化学性质,（一）分子量和分子量分布,1,、分子量表示方法,（,1,）数均分子量,（,Number-average molecular weight,，,Mn,）,ni,Mn,(,niMi)/,ni=,(n/,ni)Mi,依数性方法,(,冰点降低,法,、渗透压法,),和端基滴定法测定,（,2,）重均分子量,（,Weight-average molecular weight,，,Mw,）,Wi,Mw=(,WiMi)/,Wi,Wi/,Wi),Mi=(,niMi,2,)/(,niMi),光散射法测定,（,3,）,Z,均分子量,（,Z-average molecular weight,，,Mz,）,Zi,WiMi,Mz,=(,ZiMi)/,Zi,(Zi/,Zi),Mi=(,niMi,3,)/(,niMi,2,),超离心法测定,（,4,）粘均分子量,（,Viscosity-average molecular weight,，,Mv,）,Mark-Houwin,方程：,=kM,Mv=(,WiMi,)/,Wi,1/,(,niMi,1,)/(,niMi),1/,.,故,MzMwMvMn,2,、聚合物分子量分布曲线,（,1,）聚合物分子量分布曲线：,被分离的各级分的重量分率对平均分子量作图。,（,2,）分布指数,（,Mw/Mn,）,：,Mw,/,Mn,分子量分布情况,1,均一分布,接近,1 (1.5 2,）分布较窄,远离,1 (20 50),分布较宽,（二）,具有独特的物理力学性质：,粘稠的液态和固态。,固态具有粘弹性。高机械强度、高弹性和可塑性等，优良的载体材料。,溶剂中溶胀特性，溶解后高粘度。加工成纤维和薄膜。,溶胀溶解,凝胶,:,溶胀的三维网状结构高分子,溶胶：外界条件改变（温度或溶剂）凝胶分子中再分散到溶剂中，形成溶胶,。,（三）高分子物理状态,1,、玻璃态,2,、高弹态（结晶高分子无高弹态）,3,、粘流态。,玻璃化温度,Tg,粘流温度,Tf,三、药用高分子材料,（一）天然高分子材料:,1、淀粉及淀粉衍生物,淀粉由直链淀粉(amylose)和支链淀粉(amylopectin)组成。,直链淀粉 104105。n=200980。20%25%,支链淀粉 其直链部分-1,4甙键，而分支处-1，6甙键。,M=1000万2亿，n=5万100万。,白色粉末，不溶于水，稀释剂、填充剂和崩解剂等。,淀粉浆为粘合剂。可压性差,预胶化淀粉（pregelatinized starch）部分水解的产物。,直接压片。、英国、药典已收载。,羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethylstarch,CMSNa),高效崩解剂，吸水膨胀300倍。直接压片,2,、纤维素（,cellulose,）,1,，,4,甙键构成，,n=100,10000,(1),微晶纤维素，简称,MCC,，是天然纤维素在酸性介质中水解使分子量降低到一定的范围,n=200,尺寸约,10m,左右的颗粒状粉末产品。,Avicel,可直接用于干粉压片，广泛用作药物填充剂、,崩解剂,、干燥粘合剂、吸收剂、胶囊稀释剂等。,粒径细小的粉末适合做液体药剂的助悬剂和增稠剂，也可以用于,O/W,乳剂或乳膏的稳定剂。,微晶纤维素在水中具有良好的分散性，易分散成的凝胶体。,开始形成胶团时溶液的浓度,杀菌力强。,HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH,环氧乙烷类均聚物和共聚物,溶剂中溶胀特性，溶解后高粘度。,Mz=(ZiMi)/Zi(Zi/Zi)Mi=(niMi3)/(niMi2),羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：不溶于水，溶于丙酮或丙酮乙醇溶解，肠溶薄膜包衣,壳多糖 M=100万200万。,W1+W2+Wn,Poloxamer188和磷脂。,乙烯醋酸乙烯(酯)共聚物,晶型稳定剂,二种单体缩聚的高分子，“聚”链节。,Mv=(WiMi)/Wi1/(niMi1)/(niMi)1/,2、昙点或浊点（cloud point，Tc）；,（,2,）纤维素醚类,羧甲基纤维素,(CMCNa),水溶，粘合剂，助悬剂、控释骨架,甲基纤维素（,MC,）水溶性,羟丙基纤维素（,HPC,）水溶性,乙基纤维素（,EC,）：水不溶性，缓释制剂的载体、薄膜包衣,低取代羟丙基纤维素,(L-HPC):,高效崩解剂。,羟丙甲基纤维素（,HPMC):,水溶性，优良薄膜包衣材料,（,3,）纤维素酯类,醋酸纤维素（,cellulose acetate):,水中不溶，具有半渗透性，渗透泵片的包衣材料或骨架缓释片的阻滞剂。透皮制剂控释膜。,醋酸纤维素酞酸酯,(cellulose acetate phthalate,CAP):,肠溶包衣材料,（,4,）纤维素醚的酯类,羟丙基甲基纤维素酞酸酯,(HPMCP),：不溶于水，溶于丙酮或丙酮乙醇溶解，肠溶薄膜包衣,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（,HPMCAS,）,溶解，肠溶薄膜包衣,4,、壳多糖（,chitin,）和脱乙酰壳多糖,(chitosan),壳多糖,M=100,万,200,万。不溶于水和有机溶剂,脱乙酰壳多糖,M=3060,万。,溶于有机溶剂，溶于盐酸、醋酸水溶液形成凝胶。,在体内可生物降解,控释制剂的载体、植入剂载体、薄膜材料和囊材,片剂的稀释剂,5.,明胶,是一种从动物的骨头或结缔组织中提炼出来的胶质，主要成分为蛋白质。药用明胶则主要用于硬胶囊、软胶囊、包衣等。,重复单元,名称,用途,polyacrylic acid,或,Carbomer,交联：蔗糖烯丙基醚或季戊四醇烯丙基醚,显酸性，不溶于水，可吸水膨胀。,pH7,时，可溶于水、醇和甘油，形成水凝胶。软膏凝胶基质，助悬剂和增粘剂。,聚甲基丙烯酸,(,酯,),-CH(COOR)CH,2,-,压敏粘合剂丙烯酸树脂,丙烯酸高级酯,(C,数,4-8),为主要单体聚合链的交联聚合物。,透皮贴剂的压敏胶,（二）合成高分子材料,1,、丙烯酸类均聚物和共聚物,胃溶,肠溶,缓释,重复单元,名称,用途,-CH(OH)-CH,2,-,聚乙烯醇,（,PVA,）,聚醋酸乙烯,CH,2,CH(OCOCH,3,),醇解而得。,USP,规定醇解度为,85,-89,。优良的水溶性膜材，软膏等的增稠剂和增粘剂,聚维酮,（,PVP,）,溶于水及有机溶剂。粘合剂，固体分散体载体，增粘剂、助悬剂等。,交联聚维酮,(cross-linked PVP),不溶于水和有机溶剂，但吸水膨胀,150,200,。直接压片的崩解剂和填充剂。,-CH,2,-CH,2,-,-CH,2,CH(OCOCH,3,)-,乙烯醋酸乙烯,(,酯,),共聚物,（,EVA),不溶于水，溶于二氯甲烷等。熔点较低。经皮给药、长效眼膜和宫内节育器等控释材料。,2,、乙烯基类均聚物和共聚物,重复单元,名称,用途,-O-CH,2,-CH,2,-,聚乙二醇,（,PEG,）,注射剂复合溶媒；栓剂、软膏基质；液体药剂的助悬、增稠；固体分散体载体。,聚氧化乙烯蓖麻油甘油,(Cremophor),聚乙二醇,(30-50)+,蓖麻油酸甘油酯,(,macrogolglycerol ricinoleate),少量聚乙二醇蓖麻油酸（,12-,羟基,-9-,十八碳烯酸）,易溶于水和有机溶剂。增溶剂和乳化剂。,-O-CH,2,-CH,2,-,-O-CH2-CH(CH3)-,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物,(,Poloxamer),Poloxamer188(PluronicF68),静脉注射用的唯一合成乳化剂。,栓剂软膏的基质，液体制剂增稠、增粘。,水凝胶可作控制制剂。,3.,环氧乙烷类均聚物和共聚物,重复单元,名称,用途,-O-CH(CH,3,)CO-,聚乳酸,(PLA),注射用微囊、微球、埋植剂的载体。体内最终降解成,CO,2,和,H,2,O,-O-CH(CH,3,)CO-,-O-CH,2,CO-,乳酸羟基乙酸共聚物,(PLGA),注射用微囊、微球、埋植剂的载体。体内最终降解成,CO,2,和,H,2,O,4.,聚乳酸,(polylactic acid),和,乳酸羟基乙酸共聚物,(polylactide-polyglycolide),