第六章实验流行病学研究优.ppt

流行病学教学工作室,喻荣彬,Copyright by Rongbin Yu,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章实验流行病学研究,1,、试述“观察性研究”的局限性？,2,、何谓实验？,“实验”,和,“观察”,的区别？,3,、如何评价某药物的疗效和不良反应？,4,、如何评价某疫苗的预防效果？,5,、如何评价饮水加氟的预防效果？,问题与讨论,第一节 概述,第二节 实验流行病学研究的设计与实施,第三节 实验流行病学研究的资料收集和分析,第四节 实验流行病学研究应注意的问题,第五节 实验流行病学研究的优缺点,总结,第六节 实验流行病学研究举例,讲课提纲,第一节 概 述,一、概念,实验,：人为控制研究条件,实验流行病学研究：,是指,在研究者的控制下,，对受试对象,施加某种因素或干预措施,，或者,消除某种因素,，以观察对发生疾病或者健康状态的影响,现代汉语词典,【,实验,】,是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作,或从事某种活动。,【,试验,】,是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种,活动。,实验和试验的区别,实验,中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。,试验,中用来检验的是已经存在的事物，是为了察看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行。,实验,是对抽象的知识理论所做的现实操作，用来证明它正确或者推导出新的结论。它是相对于知识理论的实际操作。,试验,是对事物或社会对象的一种检测性的操作，用来检测那里正常操作或临界操作的运行过程、运行状况等。它是就事论事的。,试验：,to test,to make an experiment,to put to the proof,to try out,实验：,make an experiment,trial,experiment,James Lind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病,Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验,1920-30s：洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究,1946年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验,Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验,1953年：Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验,1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,二、简史,VitC,缺乏,坏血病,(1747),1747,年,5,月,20,日将,12,名病情相似患者带到船上，分为,6,组，,6,种不同干预,A,组,:,饮,1,夸脱苹果汁,B,组,:,服,25,滴硫酸丹剂，每天,3,次,C,组,:,服,2,匙醋，每天,3,次,D,组,:,喝半品脱海水，服缓和的泻药,E,组,:,食两个桔子，一个柠檬,F,组,:,服由大蒜、芥子等组成的干药,当,6,月,16,日船返回英国,Plymouth,港时所有患者的病情都有好转，其中,E,组恢复的最快、最好,James Lind,(1716-1794),三、实验流行病学研究的设计原则,（,4,）重复的原则,（,1,）对照的原则,（,2,）随机化的原则,（,3,）盲法的原则,四、基本特点,前瞻,：直接随访研究对象，由“因”及“果”,干预,：实验法而非观察法；主动施加,随机,：随机分组,对照,：平行的实验组与对照组,区别于观察性研究,临床试验（,clinical trial,）,现场试验（,field trial,）,社区干预试验（,community intervention trial,）,五、实验流行病学研究分类,预防性试验,治疗试验,病因验证试验,保健措施试验,等,随机化对照试验,（,Randomized Controlled Trial,，,RCT,）,非随机化对照试验,（,Non-randomized Controlled Trial,，,RCT,）,类实验,（,quasi-experiment,）,Schematic diagram of RCT,Sample,Nonparticipants,Randomization,Control,Intervention,Lost,to follow-up,Measure,outcome,Measure,outcome,类实验,(quasi-experiment),真实验,(true experiment),对照,前瞻,干预,随机,不设对照组,自身前后比较,与已知干预措施比较,设对照组,不能随机分组,真实验和类实验,1.,临床实验（,clinical trial,）,研究对象：,以,病人个体,为单位；包括住院和未住院病人,研究目的：,某种药物或治疗方法的效果检验和评价,设计模式：,研究对象,随机分组,实验组,对照组,有效应,无效应,有效应,无效应,2.,现场试验（,field trial,）,也称,人群预防试验,研究对象：,以,人群个体,为基本观察单位，可以是正常人群,或未患所研究疾病者,研究目的：,一般在高危人群中进行，以评价预防措施的效,果，属于第一级预防,3.,社区干预试验（,community,intervention,trial,）,研究对象：,以,人群作为整体,进行干预,研究目的：,对某种预防措施或方法进行考核或评价,随机对照试验,RCT,社区干预项目,CIP,分类区别,一、明确研究目的,二、选择研究对象,三、确定实验现场,四、估计样本含量,第二节 实验流行病学研究的设计与实施,五、随机分组,六、设立对照,七、盲法的应用,八、质量控制,一、明确实验研究目的,单纯,验证病因,？,考核,评价,预防措施的,效果,？,预防性,实验？,治疗性,实验？,控制个体发病？,控制疾病流行？,原则：,一次实验最好解决一个问题,首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：,根据研究目的选择研究人群，包括,实验组,和,对照组,入选标准,和,排除标准,必须明确,选择研究对象的主要原则,：,1.,选择可能对,干预措施有效,的人群,2.,选择,预期发生率较高,的人群,3.,选择已知,干预措施对其无害,的人群,4.,选择,能将实验进行到底,的人群,5.,选择,依从性好,的人群,6.,选择,人口稳定,，医疗,保健条件较好,的社区或人群,二、选择研究对象,1.,实验地区和单位,人口要相对稳定,，流动性小，,数量,要足够,，,人口的统计学特征,应与总体一致,2.,实验,研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率,3.,评价疫苗时，应选择,近期内未发生该病流行,的地区,4.,现场医疗卫生条件应,能保证实验的顺利实施,5.,该地区,各级部门重视,，群众乐于接受,三、确定实验现场,根据实验目的确定,1.,决定因素,事件在一般人群中的发生率,试验组和对照组数值差异的大小,检验的显著性水平（,）和检验效率（,1-,）,单侧还是双侧检验,研究对象分组数量,四、估计样本含量,2.,计算公式,p,1,：,对照组发病率,p,2,：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得,Z,：,水平相应的标准正态离差,Z,：,1,水平相应的标准正态离差,非连续性变量样本大小,计算公式,连续性变量样本大小,计算公式,（适用于N30时）,：为估计的标准差,d,：为两连续性变量的差值,Z,：,水平相应的标准正态离差,Z,：,1,水平相应的标准正态离差,实验研究的一个重要原则是：,随机分配研究对象到试验组或对照组中,去，做到各组,均衡、齐同、可比,，避免造成偏倚。,常见的随机分组方法包括：,单纯随机分组（,simple randomization,）,区组（整群）随机分组（,cluster randomization,）,分层随机分组（,stratified randomization,）,五、随机分组,参照人群,实验人群,参加者,未参加者,随机分组,试验组,对照组,处理,拒绝处理,随访,随访,随访,结局悉知,结局未知,随访,结局悉知,结局未知,结局悉知,结局未知,结局悉知,结局未知,随机分组,Simple Randomization,Stratification Randomization,Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics,Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist,分层随机分组,随机分组的注意事项,对照组与实验组的,基本条件要均衡可比,两组成员的,易感性要有可比性,两组成员,感染疾病的机会要可比,两组,发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致,对两组的,调查应同样重视,最好用,“双盲法”处理,实验组和对照组,设立立对照的意义,1.,通过对照组可获得研究指标的数据差异,2.,可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响,六、设立对照,影响干预结局的因素,1.,不能预知的结局（,unpredicable outcome,）,2.,向均数回归（,regression to the mean,）,3.,霍桑效应（,Hawthorne effect,）,4.,安慰剂效应（,placebo effect,）,5.,潜在的未知因素的影响,有些测试指标,，,如血压或其他生理指标,，,在初试时有些患者可以在异常水平（,升高,或,降低,）,，,然而在没有干预的情况下,，,再次测试又回复到正常水平,，,这种现象称为向均数回归。,向均数回归（,regression to the mean,）,霍桑效应（,Hawthorne effect,）,社会学或管理学：,由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应”。,医学：,指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响。,安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转。,药物的安慰剂效应是通过服药者对药物的认识、感受、以及服药行为本身，通过心理,-,生理的相互作用而产生效果的。,既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面,。,不仅是安慰剂，,所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应”,。,安慰剂效应属于,暗示效应,。,安慰剂效应（,placebo effect,）,1.,空白对照,2.,自身对照,3.,交叉对照,4.,标准疗法对照,5.,安慰剂对照,6.,相互对照,对照的种类,概念：,指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人,员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的,行为和决定干扰试验结果。,目的：,控制信息偏倚。,种类：,受试者、研究者、设计和资料分析者,1,、开放试验（,open trial,）,2,、单盲试验（,single blind trial,）,3,、双盲试验（,double blind trial,）,4,、三盲试验（,triple blind trial,）,七、盲法的应用,1,、实验措施的标准化,八、实验流行病学研究的质量控制,2,、确定实验的观察期限,进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准,指标应有特异性，能客观衡量,要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察,在正式试验前要进行必要的检查和考核,要有科学的质量控制措施,临床试验，又称,治疗试验（,therapeutic trial,）,，是用来判定药物或治疗方法是否安全和有效的医学研究。,临床试验,Clinical trial,期临床试验（,phase clinical trial,）：,10-30,人，,临床药理学和人体安全性评价,，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。,期临床试验（,phase clinical trial,）：,RCT,，,100-300,人，,初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性,，推荐临床用药剂量。,期临床试验（,phase clinical trial,）,：,Multicenter RCT,，,进一步确定有效性，监测副作用,，同标准疗法比较，收集安全用药信息。,期临床试验（,phase clinical trial,）：,新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的,长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。,临床试验的分期,平行设计（,parallel design,）,交叉设计（,crossover design,）,洗脱期,析因设计（,factorial design,）,序贯设计（,sequential design,）,临床试验设计的分类,Randomized Controlled Clinical Trial:planned,crossover,Randomized,New treatment,Current treatment,group 2,group 2,group 2,Group 1,Group 1,Group 1,临床试验,22,析因设计,举例：,某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效,?,何者为优,?,它们之间有无交互作用,?,现有,600,例患者，随机分配进行以下,4,种处理方式：,单纯用化学疗法；,单纯用免疫疗法；,应用免疫疗法加化学疗法；,应用安慰剂作对照。,600,例肺癌患者,22,析因设计,临床试验的基本步骤,临床前研究,试验方案,CRF,制定,向,SDA,申请、批准,中心（医院）、主要研究者、研究者,PI Meeting,IRB,通过,（随机安排表）,良好的组织和监查工作,（分药、监查）,（数据管理计划）,数据管理,（保证数据的正确完整）,（统计分析计划）,统计分析,（描述性统计，假设检验）,统计分析报告,临床试验报告,结果的申报和发表,临床试验方案（,Protocol,）,由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。,编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。,必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。,GCP,规定了临床试验方案应包括的内容。,药物临床试验的,主要文件,；,研究者实施临床试验的,科学依据,；,监查员对试验进行监督与核查的,工作依据,；,协调处理研究者和受试者间纠纷的,法律依据,；,组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的,工作依据,。,临床试验方案的重要性,新药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义,临床试验方案设计主体和必须遵守的原则,医学专业设计的技术规范,方案设计的科学性和可靠性要素,统计设计的基本要求,伦理设计原则,试验的质量控制和管理,临床试验题目及研究目的；试验用药名称；,试验的背景；,申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；,试验设计的类型；,受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；,受试者例数的估算；,用药方案；,检测指标；,临床试验方案的主要内容（,1,）,临床试验方案的主要内容（,2,）,试验用药及对照药的管理；,临床观察、随访步骤及保证依从性措施；,中止试验的标准、结束临床试验的规定；,疗效评定标准；,受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；,不良事件（,adverse event,，,AE,）的记录要求；,试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；,单纯用化学疗法；,果，属于第一级预防,新药临床试验方案设计的要点,实验结果的分析方法 同队列研究基本相同,机对照试验（RCT）所作的系统评价（system,平行设计（parallel design）,评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区,随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂,临床试验报告,数据管理和可溯源性的规定；,试验结束后的随访和医疗措施；,伦理委员会（Ethics Committee）,临床试验受试者权益的保障,要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察,第三组未接种为对照组,从试验的科学性与安全性角度考虑,IRB 通过,临床试验方案的主要内容（,3,）,统计计划，统计分析数据集的定义和选择；,数据管理和可溯源性的规定；,临床试验的质量控制与质量保证；,试验相关的伦理学；,临床试验预期进度和完成日期；,试验结束后的随访和医疗措施；,各方承担的职责及其他有关规定；,参考文献。,尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；,选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；,注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。,诊断标准和疗效评定标准确立原则,指标量化的意义、原则,有意义的指标量化,主观指标量化记分,量化指标采集的规范化,临床症状、体征的指标量化,应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；,不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；,不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。,制定疗效的,主要,评定,指,标,制定试验对象入选,/,排除等标准,入选标准,临床公认的,疾病适应征的诊断标准,特殊诊断标准,特殊疾病说明要求,病程和病情轻重程度的选择,排除标准,具有特异性及合理性,疾病：患有试验药物适应征以外的疾病,对试验药物易产生毒性反应的人群,剔除标准,事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。,对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。,脱落标准,所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。,剂量与疗程,试验药物剂量的选择,对照药物剂量的选择,疗程的规定,合并用药的规定,从试验的科学性与安全性角度考虑,允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）,禁止的合并用药,给药方案的确立,临床试验受试者权益的保障,知情同意书（,Informed Consent Form,，,ICF,）,伦理委员会（,Ethics Committee,）,知情同意,（,Informed Consent,）,指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,知情同意书,（,Informed Consent Form,）,是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合,赫尔辛基宣言,规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,语言要通俗，对于不良反应要充分说明。,伦理委员会（,Ethics Committee,）,由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。,其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。,该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法,在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析,先进行统计描述，然后用,2,检验，,t,检验及保护率等计算进行效果分析,第三节 研究资料的收集和分析,一、研究对象的排除和退出,1.,排除（,exclusion,）,2.,退出（,withdrawal,）,退出的原因,（,1,）不合格（,ineligibility,）,（,2,）不依从（,noncompliance,）包括,drop-out,和,drop-in,（,3,）失访（,loss to follow-up,）一般要求失访率,10%,实验结果的分析方法,同队列研究基本相同,指标选择的要求,二、实验效果的主要评价指标和方法,（,1,）不但用定性指标，并尽可能用定量指标,（,2,）测定方法具有较高的灵敏度和特异度,（,3,）要易于观察和测量，且易为受试者接受,1.,评价,治疗措施效果的主要指标,（1）有效率,（2）治愈率,（3）,N,年生存率,（,1,）保护率（,P.R,）,（,2,）效果指数（,Index of Affectiveness,，,IE,）,（,3,）抗体阳转率,（,4,）抗体几何平均滴度（,GMT,）,2.,评价预防措施效果的主要指标,P,1,：对照组发病率,P,2,：实验组发病率,PR,：,protective rate,PE,：,protective efficacy,APP,：,attributable protective proportion,它是相对于知识理论的实际操作。,1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,医学专业设计的技术规范,2、确定实验的观察期限,知情同意（Informed Consent）,平行设计（parallel design）,语言要通俗，对于不良反应要充分说明。,实验结果的分析方法 同队列研究基本相同,新药临床试验方案规范化设计的重要意义,现场试验（field trial）,临床观察、随访步骤及保证依从性措施；,第四节 流行病学实验研究应注意的问题,一、伦理道德问题,（,problems of ethics,）,知情同意书（,informed consent form,）,二、预实验,（,pilot study,）,第五节 实验流行病学研究的优缺点,主要优点,能够对研究条件（对象、干预和结果分析等）进行标准化,随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂,前瞻性研究，实验组和对照组同步比较,有助于了解疾病的自然史,获得一种干预与多种结局的关系,主要局限性,实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大,研究对象代表性不足，影响结论外推,研究人群的依从性问题不易把握,失访难以避免,伦理学问题,第一级：,按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的,随,机对照试验（,RCT,）,所作的,系统评价,（,system,review,，,SR,）或,Meta,分析,第二级：,单个大样本,随机对照试验,第三级：,虽未使用,RCT,但设计很好的队列研究、病例对照,研究或无对照的系列病例观察,第四级：,专家意见,循证医学中证据的等级,Evidence Pyramid,伤寒疫苗自,1896,年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。,1962,年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首次肯定了其预防效果。,受试者随机分三组：,第一组接种伤寒石炭酸死菌苗,第二组接种伤寒乙醇死菌苗,第三组未接种为对照组,第六节 实验流行病学研究举例,现场试验：,南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,接种组与对照组伤寒罹患率比较,引自Pollock T.M：Trials of Prophylaitic Agents for the Control Communicable Disease.WHO,Geneve,1961.,社区干预试验：,New-burgh-Kingston,龋齿与饮水加氟试验,背景 纽约州的两个城市New-burgh和Kingston，位于哈德逊河畔，相距约35公里，人口约3万左右，龋齿发病率相似。于1945年在这两个城市进行了供水系统中加NaF预防龋齿的社区干预试验（类实验）。,分组和干预措施 由于人群无法随机分组，对New-burgh作为氟处理区，于1954年5月2日开始在供水系统中加入NaF，把氟的浓度从原来的0.15ppm提高到1.2ppm。Kingston同意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变，仍为0.05ppm。,随访,在实验连续进行了,10,年以后，进行最终评价。每个地区有,2000,名左右的儿童接受牙科检查。虽然临床检查不是以“盲法”进行，但,X,线检查以及,X,片的分配是在州卫生部门随机进行的，读片的医生并不了解他读的是来自上述哪个城市的片子。,评价指标,衡量龋齿发生率的指标之一是,100,个生成恒齿中，龋齿、缺失齿或修补齿（,DMF,）的数目。,在,6-9,岁儿童组中，,Kingston,为,23.1,，,New-burgh,为,10.0,，比,Kingston,相对下降了,57%,。,New-burgh,各年龄组儿童龋齿都下降，但在年龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童组。,16,岁年龄儿童的,DMF,发生率,Kingston,为,56.9,，,New-burgh,为,34.8,，比,Kingston,下降,41%,。,实验中对氟化水的有害效应进行了观察，没有发现致畸牙、氟中毒或斑釉。,比较了两市居民的健康状况，没有发现由于氟供水引起有关医学指标和生命统计指标的显著性差异。,伊利诺斯州的,Aurora,地区的龋齿发生少，该地区水中天然含氟量为,1.2ppm,。在,New-burgh,和其它实施供水加氟地区龋齿发生率下降到与,Aurora,地区相同水平。,结果与评价,30,20,10,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1945,年,5,月,2,日后年数,DME,数,1/100,生成,恒齿,New-burgh,和,Kingston 6-12,岁儿童生成恒齿中龋齿数（,1944-1945,）,New-burgh,Kingston,总 结,RCT,IS,The Gold Standard of Study Design,随机对照重复,