肝的生物化学.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,目录,王海英,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝的生物化学-,肝的组织结构和化学组成特点,:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应,;,肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道,;,肝具有丰富的肝血窦,;,肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢,生物转化作用,分泌作用（分泌胆汁酸等）,排泄作用（排泄胆红素等）,第一节肝在物质代谢中的作用,（物质代谢及其调节一篇已详细讲解）,作用：,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生,肝糖原的合成与分解,糖酵解途径,糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态：,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,肝功能严重障碍时：,进食后高血糖,饥饿时低血糖,糖耐量曲线不正常,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的氧化；,脂肪酸的合成及酯化；,酮体的生成；,胆固醇的合成与转变；,脂蛋白与载脂蛋白的合成,(VLDL,、,HDL,、,apo C),；,脂蛋白的降解,(LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰,CoA,进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。,内质网中的酯化作用,线粒体内的氧化作用,饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以,VLDL,形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；,合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；,肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的,3/4,以上。,合成,脂肪酸的,氧化分解；,肝是降解,LDL,的主要器官；,肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；,肝是体内胆固醇的重要排泄器官。,分解,运输,合成与分泌,VLDL;HDL;apo C;LCAT,；,apo C,是毛细血管内皮细胞,LPL,的激活剂；,肝合成与分泌,LCAT,将血浆胆固醇酯化。,肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用,肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；,胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；,肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；,肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。,肝胆疾患：脂类消化不良,脂肪泻,脂溶性维生素缺乏,正常血清胆红素浓度：（1mg/dl)。,肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；,此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分,抗利尿激素水肿、腹水,四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环,属于高未结合型胆红素血症。,Vit D3 25-(OH)-Vit D3,产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；,反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA),肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；,肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝功严重受损时，水肿，,凝血功能障碍，出血倾向、甚至大出血,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。,肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,肝性昏迷,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,脂溶性维生素的吸收；,维生素的储存：肝是,Vit A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所；,维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、,Vit D,结合蛋白的合成；,维生素的转化：,Vit D,3,25-(OH)-Vit D,3,B,族维生素辅酶或辅基的组成成分,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活,(inactivation):,激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式,：,生物转化作用,雌激素,男性乳房发育、肝掌、蜘蛛痣,肾上腺皮质激素、醛固酮,高血压、水肿,抗利尿激素,水肿、腹水,第二节 肝的生物转化作用,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化,(biotransformation),。,非营养物质,:,既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,内源性：如激素、神经递质、胺类等,外源性：如食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,生物转化的对象,肝是生物转化的主要器官；,肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失,(,灭活,),，或使有毒物质的毒性减低或消除,(,解毒,),。,通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用（,detoxification,）,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应,：,氧化、还原、水解反应,第二相反应,：,结合反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。,有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出。,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,结合物：,1.,葡糖醛酸结合,（是最重要、最普遍的结合反应）,葡糖醛酸基的直接供体,2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,尿苷二磷酸葡糖醛酸,(UDPGA),糖原 尿苷二磷酸（,UDP,）,1,磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（,UTP,）,ATP,（,UDPG,）焦磷酸化酶,二磷酸尿苷葡萄糖（,UDPG,）,+PPi,UDPG,脱氢酶,二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（,UDPGA,）,结合作用底物,UDP,葡萄糖醛酸苷结合产物,NAD,+,NADH+H,+,ATP,结合反应中最为普遍和重要的结合方式,葡萄糖醛酸结合作用,2.,硫酸结合,（也是常见的结合反应）,硫酸供体：,3-,磷酸腺苷,-5-,磷酸硫酸,(PAPS),催化酶：,硫酸转移酶,(sulfate transferase),举例：,雌酮,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,主要转化对象：,芳香胺类,3.,乙酰基化,（是某些含胺非营养物质的重要转化方式）,催化酶：,乙酰基转移酶,(acetyltransferase),4.,谷胱甘肽结合,（是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应）,结合对象：,卤代、环氧化物,催化酶：,谷胱甘肽,S-,转移酶,(glutathione S-transferase,GST),.,甲基化,（是代谢内源化合物的重要反应）,甲基供体：,S-,腺苷甲硫氨酸,(SAM),结合对象：,含羧基化合物,6.,甘氨酸,（主要参与含羧基异源物的结合转化）,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,胆道系统,肝胆汁,胆囊胆汁,(,肝细胞分泌,),(,肝胆汁经胆囊浓缩,),一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁酸盐,(,含量最高,),胆固醇,胆色素,多种酶类等,胆汁的主要有机成分：,两种胆汁的百分组成和部分性质,肝胆汁,胆囊胆汁,比重,1.009,1.013,1.026,1.032,pH,7.1,8.5,5.5,7.7,水,96,97,80,86,固体成分,3,4,14,20,无机盐,0.2,0.9,0.5,1.1,粘蛋白,0.1,0.9,1,4,粘蛋白,0.5,2,1.5,10,胆色素,0.05,0.17,0.2,1.5,总脂类,0.1,0.5,1.8,4.7,胆固醇,0.05,0.17,0.2,0.9,磷脂,0.05,0.08,0.2,0.5,胆汁酸,(bile acids),是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐,(bile salts),。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,1.,游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、,脱氧胆酸、石胆酸,2.,结合胆汁酸,：,胆酸、鹅脱氧胆酸、,脱氧胆酸、石胆酸,分别与甘氨酸或牛磺酸的结合物,胆汁酸按结构分：,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第,7,位,羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分：,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型,亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；,肾上腺皮质激素、醛固酮高血压、水肿,二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPi,肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；,乙酰基化（是某些含胺非营养物质的重要转化方式）,催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST),游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；,肝在氨基酸代谢中的作用,反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA),（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase),人体内约,99%,的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。,胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。,胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值,101,）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。,部位：肝细胞的胞液和微粒体中,原料：胆固醇,限速酶,：,胆固醇,7-,羟化酶,（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成,胆固醇,(27C),7-,羟化胆固醇,初级胆汁酸,(24C),结合型初级胆汁酸,7-,羟化酶,过程,：复杂,（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,部位,：小肠下段和大肠,过程：,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解、脱羟,（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约,95%,胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环,(enterohepatic circulation of bile acid),。,胆汁酸肠肝循环的概念,:,胆汁酸的肠肝循环过程,目 录,胆汁酸肠肝循环的过程,在于可使有限的胆汁酸库,(bile acid pool),存,(,约,3,5,克,),循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求,(16,32 g),。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库,(bile acid pool),。,第四节胆色素的代谢与黄疸,胆色素,(bile pigment),是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素,(biliverdin),、胆红素,(bilirubin),、胆素原,(bilinogen),和胆素,(bilin),等。,胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,体内的铁卟啉化合物包括,血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,正常人每天可生成,250,350mg,胆红素，其中约,80%,以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,一、胆红素,主要源于,血红素的降解,（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,过程：,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,部位：,胆红素的生成过程,:,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病,(bilirubin encephalopathy),或核黄疸,(kernicterus),。,胆红素的性质,亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；,另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,运输形式：,胆红素,-,清蛋白复合体,意义,:,竞争结合剂：,如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,未结合胆红素,游离胆红素,间接胆红素,胆红素在血中的运输,网状内皮系统,细胞膜,清蛋白,胆红素,胆红素清蛋白复合物,血液,细胞膜,组织细胞,胆红素,有机阴离子,（,）,肝细胞,识别、吞噬,衰老,RBC,三、胆红素在肝细胞中转变,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,；,胆红素在胞浆与配体蛋白,(,蛋白或蛋白,),结合，胆红素,-Y,蛋白或胆红素,-Z,蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网,。,（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：,滑面内网质,反应：,结合反应,(,主要结合物为,UDP,葡糖醛酸,UDPGA),催化酶：,葡糖醛酸基转移酶,产物：,主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。,意义：,胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。,肝细胞对胆红素的摄取及转化,胆红素,清蛋白,清蛋白,胆红素,Y,和,Z,胆红素,Y,胆红素,Z,葡萄糖醛基转移酶,胆红素,Y,和,Z,葡萄糖醛酸胆红素,肝细胞,肝细胞,肝血窦,内质网,UDPG,胆汁,主动转运,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。,肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。,胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。,（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡糖醛酸,还原,胆素,氧化,胆素原生成过程：,游离胆红素,胆素原：中胆素原，粪胆素原，,d-,尿胆素原,胆 素：,i-,尿胆素，粪胆素，,d-,尿胆素,四、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环,(bilinogen enterohepatic circulation),。,胆素原的肠肝循环的概念：,胆素原肠肝循环的,过程,五、高胆红素血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：（,1mg/dl),。,4/5,为游离胆红素，其余为结合胆红素。,（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,正常血清胆红素浓度：（1mg/dl)。,一、胆红素主要源于血红素的降解,此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,胆素原的肠肝循环的概念：,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,抗利尿激素水肿、腹水,第二节 肝的生物转化作用,结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,两种胆红素,项 目,游离胆红素,结合胆红素,别 名,间接胆红素，,血胆红素,直接胆红素，,肝胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速直接反应,水中溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,通透细胞膜对脑的毒性作用,大,无,两种胆红素的区别,（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分,体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症,(hyperbilirubinemia),。,胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸,(jaundice),。,当血浆胆红素浓度超过,34.2mol/L(2mg/dl),时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。,若血浆胆红素升高不明显，在,1,2mg/dl,之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸,(jaundice occult),。,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,溶血性黄疸,(hemolytic jaundice),肝细胞性黄疸,(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸,(obstructive jaundice),1,溶血性黄疸,溶血性黄疸,(hemolytic jaundice),，又称为肝前性黄疸,(prehepatic jaundice),。,属于高未结合型胆红素血症。,此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核,-,吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,2,肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸,(hepatocellular jaundice),又称为肝原性黄疸,(hepatic jaundice),。,由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。,