癫痫的药物治疗文档.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,癫痫的药物治疗PPT文档,抗癫痫药,抗癫痫药,临床应用,苯巴比妥,1912年,苯妥英钠,1938年,扑痫酮,1952年,乙琥胺,1958年,卡马西平,1963年,丙戊酸钠,1963年,氯硝西泮,1975年,氯巴占,1975年,新抗癫痫药,氨己烯酸,1989年,拉莫三嗪,1991年,非氨酯,1993年,托吡酯,1995年,左乙拉西坦,1998年,抗癫痫药治疗目的,完全控制发作,无药物不良反应,提高生活质量,抗癫痫药物治疗的现状,应用抗癫痫药正规治疗后使80%的病人得以完全控制发作，其余20%寄希望于新抗癫痫药或考虑外科治疗。,妊期AEDs血浓度下降,1050h，（代谢物：N-去甲基氯巴占50h),脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等,从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）,无干扰药物代谢的疾病,810h（代谢产物：单羟衍化物MHD）,应用小剂量，较低浓度的单药治疗。,810h（代谢产物：单羟衍化物MHD）,临床上以血浓度代表药代力学的结果,过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）,ACTH、VPA、TPM,癫痫的药物治疗PPT文档,ACTH、VPA、TPM,发作明显增多，迅速换药使发作得到控制,遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有报告,抗癫痫药的药代动力学,脑,口服,或,肌注,吸收,血浆,游离部分 结合部分,组 织,代谢产物,有活性的 无活性的,肝脏,排出,临床上以血浓度代表药代力学的结果,抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间 药物 达峰时间,苯巴比妥 1-3,h(,个体间变化较大)苯妥英 8-12,h,扑痫酮 3,h,乙琥胺 4,h,卡马西平 4-8,h,丙戊酸 1-8,h,氯硝西泮 1-4,h,氯巴占 1-4,h,氨己稀酸 2,h,拉莫三嗪 1-3,h,托吡酯 2,hh,非氨酯 1-4,h,加巴喷丁 2-4,h,奥卡西平 4-5,h,噻加宾 1,h,抗癫痫药半衰期,药物,半衰期,苯巴比妥,75120,h,苯妥英钠,742,h（,与浓度相关）,扑痫酮,58,h（,代谢物：苯巴比妥75120,h）,乙琥胺,3060,h,卡马西平,526,h（,个体间差异大）,丙戊酸,412,h,氯硝西泮,2080,h,氯巴占,1050,h，（,代谢物：,N-,去甲基氯巴占50,h),氨已烯酸,47,h,拉莫三嗪,30,h，,与肝酶诱导剂合用15,h，,与丙戊酸合用60,h,托吡酯,1823,h,左乙拉西坦,68,h,非氨酯,20,h(1330h，,与肝酶诱导剂合用时下降）,加巴喷丁,59,h,奥卡西平,810,h（,代谢产物：单羟衍化物,MHD）,噻加宾,3.84.9,h,5半衰期 稳态血浓度,抗癫痫药目标(有效)血浓度,药物,目标浓度（,mg/L）,苯巴比妥,1540,苯妥英钠,1020,扑痫酮,512（代谢物苯巴比妥1540）,乙琥胺,40100,卡马西平,412,丙戊酸,40120,拉莫三嗪,220,托吡酯,912,非氨酯,200460,奥卡西平,1035,氯巴占,氯硝西泮,2080,ng/ml,加巴喷丁,左乙拉西坦,噻加宾,氨己烯酸,一、癫痫药物治疗的指征,癫痫的患病率为,78,左右，一般人群中3.5一生中有一次惊厥发作。,惊厥发作癫痫,癫痫是反复固定形式发作的脑病。如可以确诊为癫痫，应早期治疗。,首次癫痫发作的治疗,积极治疗病因,尽一切可能去除诱因,复发的危险,英国前瞻性研究564例首次发作后复发率,复发的可能随观察时间延长而增加。观察至182周，78复发；6个月无发作为44，12个月无发作为32；18个月无发作为17。,病因不同复发的可能性不同,至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。,急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）,年龄15-60岁,注：无关，+/：相关性尚待研究，+：相关性弱，+：相关性强或肯定。,CLB、CZP、LTG、VGB,儿童良性癫痫,避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用,成年人抗癫痫药的起始剂量、增加方法及维持量,药物血浓度高于有效浓度的上限，最常见的原因为服药过量。,有血液、肝、肾疾病,未控制或发作增多的病人,810h（代谢产物：单羟衍化物MHD）,考虑不治疗（虽然可以短期治疗）,动静脉畸形,相互抵消不良反应（VPA使体重增加，TPM使体重下降）,首次非热性发作后5080有第二次或更多次发作,开始用药前应向病人及其家属说明：,1.抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治“本”。,2.开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其他药物的时间。,3.至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。,4.同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。,5.应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不可过度激动。,6.应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医生讨论。,二 选择抗癫痫药应考虑的因素,频度,疗效,不良反应（特异性/过敏，急性与剂量相关，慢性对组织器官、代谢、认知不良反应，致畸性）,药代动力学特性,药物间相互作用,易于应用,患者的情况,价格,理想,AED,的性质,选择标准,理想性质,疗效,新的作用机理,抗发作谱广,可与其他,AED,合用,可长期使用,治疗指数增加,不良反应,无严重或慢性不良反应,无致畸性,药物学,多种剂型,多种给药途径,药代动力学,线性药代动力学,不与血浆蛋白结合,不被代谢,不诱导肝代谢酶,不抑制其它药物代谢,与其它,AED,或其它药物无相互间作用,传统一线抗癫痫药,苯巴比妥,Phenobarbital PB（,鲁米那,Luminal）,扑咪酮,Primidne PRM (,去氧苯巴比妥,Desoxyphenobarbital,麦苏林,),苯妥英,Phenytoin PHT (,大仑丁,Dilantin),酰胺咪嗪,Carbamazepine CBZ(,痛可定,Tegretal、,痛痉宁、卡马西平),乙琥胺,Ethosuximide (,柴伦丁,Zarontin),苯二氮卓类 氯硝西泮,Clonazepam CZP,丙戊酸,Valproic VPA,钠盐（抗癫灵,Depakine）、,镁盐,.,丙颉草酰胺,Valpramide(,癫健安),抗癫痫药的选择,发作类型,首选单药治疗,其他对此型发作有效的药物,*,全面性,强直阵挛,VPA、PHT、CBZ,CLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB,失神,VPA、ESM,AZM、CLB、FBM、LTG、TPM,肌阵挛,VPA,AZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM,失张力,VPA,CLB、FBM、LTG、TPM,部分性,单纯、复杂,CBZ、VPA、PHT,CLB、GBP、LTG、PB、PRM,有/无继发全面性,TGB、TPM、VGB,综合征,良性外侧裂癫痫,VPA,CBZ、CLB、GBP、PHT,JME,VPA,CLB、LTG、TBM,LGS,VPA,CLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB,WEST,ACTH、VPA、TPM,CLB、CZP、LTG、VGB,*按字母顺序排列，,JME：,青少年肌阵挛癫痫，,LGS：LENNOX-GASTAUT,综合征，,WEST：,婴儿痉挛，,ACTH：,促肾上腺皮质激素，,AZM：,乙酰唑胺，,CBZ：,卡马西平，,CLB：,氯巴占，,CZP：,氯硝西泮，,ESM：,乙琥胺，,FBM：,非胺酯，,GBP：,加巴喷丁，,LTG：,拉莫三嗪，,PB：,苯巴比妥，,PHT：,苯妥英，,PRM：,扑米酮，,TGB：,噻加宾，,TPM：,托比酯，,VGB：,氨己烯酸，,VPA：,丙戊酸。,三 单药治疗及合理的多药治疗,首先应单药治疗,不良反应少,无药物间相互作用,依从性好,费用少,疗效优于不合理多药治疗,从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应,减少不良反应,达到个体最佳剂量,成年人抗癫痫药的起始剂量、增加方法及维持量,抗癫痫药,起始剂量,（,mg）,增加剂量,（,mg/,日）,增量间隔,（周）,平均维持剂量,（,mg/,日）,每日服用次数,苯巴比妥,30,3060,2,3080,12,苯妥英钠,100200,50100,2,100300,12,扑痫酮,125,250,2,5001500,12,乙琥胺,250,250,2,7502000,23,卡马西平,100,100200,2,4001200,23,丙戊酸,400600,400,2,5002400,23,拉莫三嗪,25*,50100,2,100400*,2,托吡酯,25,25,1,200400,2,非氨酯,1200,6001200,2,12003600*,34,奥卡西平,600,300,2,9002400,2,氯巴占,10,10,2,1030,12,氯硝西泮,0.5,0.5,2,0.54,12,加巴喷丁,300,300900,1,9003600,23,左乙拉西坦,1000,500,1,10003000,2,噻加宾,20,5,2,3045,3,氨己烯酸,1000,500,2,10003000,2,*视合并的药物而定,与肝酶诱导剂合用200700，单用200600,合理的多药治疗,不同机理药物,药物动力学优势互补（,CBZ,可以提高氯巴占浓度，,VPA,可提高,CBZ10,11-,环氧化合物浓度）,相互抵消不良反应（,VPA,使体重增加，,TPM,使体重下降）,药效学的相互作用,四 单次发作的治疗,人口中3.5%一生中有一次惊厥发作，癫痫的患病率为,78,单次发作后2年复发率为25%-52%，中位数为38%,单次非诱发性发作后复发的危险,复发高危,复发低危,年龄,+,+,性别,家族史（一级亲属）,+,发作类型（部分性）,+/,癫痫状态,+/,脑电图癫痫样异常,+,病因已知,+,睡眠中发作,+,以前有诱发发作,+,发作后随访时间,+,神经系统检查,Todd,瘫痪,+,药物治疗,+,注：,：无关，,+/,：相关性尚待研究，,+,：相关性弱，,+,：相关性强或肯定。引自,Hause,单次发作后何种情况下应用抗癫痫药,肯定治疗,有结构病变,脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等,动静脉畸形,感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎,无结构性病变,兄弟（而非父母）有癫痫史,脑电图有明确癫痫样发放,过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）,首次即为癫痫持续状态,可考虑治疗,无以上危险因素，为无诱因的发作,年龄15-60岁,从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）,无干扰药物代谢的疾病,考虑不治疗（虽然可以短期治疗）,年龄60岁,脑电图正常,诱发性发作,睡眠中或觉醒前发作,妊娠,有血液、肝、肾疾病,酒精戒断,药物成瘾,急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）,冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作）,儿童良性癫痫,综合自,Leppik,及,Beghi,单次发作后何种情况下应用抗癫痫药,考虑不治疗（虽然可以短期治疗）,年龄60岁,脑电图正常,诱发性发作,睡眠中或觉醒前发作,妊娠,有血液、肝、肾疾病,酒精戒断,药物成瘾,急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）,冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作）,儿童良性癫痫,肯定治疗,有结构病变,脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等,动静脉畸形,感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎,无结构性病变,兄弟（而非父母）有癫痫史,脑电图有明确癫痫样发放,过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）,首次即为癫痫持续状态,可考虑治疗,无以上危险因素，为无诱因的发作,年龄15-60岁,从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）,无干扰药物代谢的疾病,五 抗癫痫药治疗的维持、换用及终止,5 平均发作间隔 判断是否有效,如发作控制至少维持原剂量3-5年,换其他抗癫痫药,先加新药，原药不动,两者合用一段时间,逐渐停用原用药,迅速换药,准备手术病人术前定位,出现急性不良反应或中毒,发作明显增多，迅速换药使发作得到控制,停药,发作控制3-5年,停药后复发率20%-40%,影响复发的因素,脑电图：异常者易复发,有癫痫持续状态,发作频繁 复发率高,活动癫痫时间长,多药治疗,六 抗癫痫药物治疗中的监测,肝功能,全血象,脑电图 每6-12月一次,至少每三个月一次,抗癫痫药血浓度监测,并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况为监测血浓度的指征：,在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作为基础,确定依从性,确定剂量相关的不良反应，应测峰浓度,加用或停用多药治疗中可能有相互作用的药物时,未控制或发作增多的病人,病人有可能存在使药物血浓度改变的情况时，如低蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾病等,药物血浓度高于有效浓度的上限，,最常见的原因为服药过量。,低于下限时可能有以下原因：,剂量不适当，偏小,依从性差,峰谷浓度差别大,遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有报告,同时服肝酶诱导剂，包括酒精,吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸剂,广州协佳癫痫病医院,英国前瞻性研究564例首次发作后复发率,如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并定期监测药物浓度,先加新药，原药不动,避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用,开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其他药物的时间。,避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用,感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎,丙颉草酰胺 Valpramide(癫健安),1050h，（代谢物：N-去甲基氯巴占50h),742h（与浓度相关）,首次即为癫痫持续状态,兄弟（而非父母）有癫痫史,妊期AEDs血浓度下降,AZM、CLB、FBM、LTG、TPM,无以上危险因素，为无诱因的发作,理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊方法如微过滤法（,ultrafiltration）,及平衡透析法（,equilibrium dialysis）。,难以广泛用于临床。下列情况测药物游离浓度最理想：,低蛋白血症,老年人,妊娠期,尿毒症,多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时,七 儿童癫痫的治疗,新生儿 蛋白结合率低，未结合部分升高,儿童 清除率高,不良反应高于成人,八 老年人癫痫的治疗,肝脏代谢率下降,肾脏清除率低,半衰期延长,九 妊娠期癫痫的治疗,25%的癫痫病人是生育年龄的妇女,0.3%-0.4%的儿童生自癫痫的母亲,妊妇而有癫痫者,13%,发作始于妊娠期,8%46%,发作增加,4%24%,发作减少,妊娠时抗癫痫药的药代动力学,妊期,AEDs,血浓度下降,胃张力低及运动减少，排空延迟，还有恶心，呕吐。,AEDs,吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用度下降,妊期血浆容积增加50%，心搏出量增加30%，血管内及细胞外液体增加，,AEDs,血浓度下降,妊期白蛋白浓度下降，,AEDs,蛋白结合率下降,妊期游离酸浓度增高，,AEDs,在蛋白结合部位游离,妊期血浆清除率及肾清除率增高,妊期肝脏活性增加,妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原则,根据发作类型或综合征正确选用合适的一种抗痫药,应用小剂量，较低浓度的单药治疗。目的是控制强直阵挛发作。其他类型发作不必强求控制发作,避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用,如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并定期监测药物浓度,如必需用丙戊酸，应该用缓释片，避免峰浓度过高,mg/,日）及多种维生素,总之，妊娠期对发作有影响，多为发作次数增多。因此有人主张妊娠期药物剂量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癫痫药可以影响胎儿发育，增加围产期合并症。造成治疗上的两难境地。所以在服抗癫痫药期间应采取避孕措施，待发作完全控制，并停用抗癫痫药后，再考虑怀孕。,