糖尿病药物治疗新进展新.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病药物治疗新进展新,第一页，共56页。,什么是糖尿病,？,糖尿病定义：,是一种由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。,典型的临床表现为：多饮，多尿，体重下降。常常合并高血压，血脂紊乱和肥胖，脂肪肝等多种代谢紊乱。,第二页，共56页。,致病原因：遗传因素和环境因素长期共同作用的结果，各占,50,。,主要问题：胰岛素缺陷或和胰岛素作用异常（抵抗）。,基本改变：血糖增高及其他代谢紊乱,第三页，共56页。,糖尿病流行现状,2000年，全球糖尿病人数亿，目前亿多，每年700万递增。,预计2030年，将增加至亿。,中国现有2700万糖尿病患者，仅次于印度，居世界第二。到 年可达3100万，预计2030年可达4000万。,糖尿病不仅是心血管疾病的等位因素，而且还是导致全球每30秒就有1人因糖尿病下肢病变而需要截肢并且成为肾功能衰竭和成人失明的首要原因。,2004年我国糖尿病患病率为5.5%，2002年IGT发病率为3.31%，其中城市5.6%，农村1-2%。,第四页，共56页。,按,WHO,和,IDF,建议：,糖尿病分型,：,1,型糖尿病。（,5-10%,）,2,型糖尿病。（,90-95%,）,妊娠糖尿病。,其他类型的糖尿病。,第五页，共56页。,糖尿病的诊断标准：,（,2006,年,WHO,关于糖尿病和高血糖中间状态诊断标准）,第六页，共56页。,2005,年,1,月，,WHO,和,IDF,在日内瓦召开会议，建议用术语“高血糖中间状态”（,intermediate hyperglycemin),代替“糖尿病前期”（,pre-diabetes).,可与正常血糖和糖尿病区别。,术语“正常血糖”应是与发生糖尿病或心血管疾病危险很低的相关血糖值，即低于作为定义高血糖中间状态的血糖值。,静脉血浆,GS,应作为测定和报告血糖浓度的标准方法。然而考虑到毛细血管血糖采集的普遍使用，对于负荷后的血糖数值，可提供毛细血管血浆葡萄糖的转化数值，静脉与毛细血管的空腹血浆葡萄糖呈相等值。,第七页，共56页。,糖尿病,空腹血糖,:,126mg/dl (7.0mmol/l),和,/,或,OGTT,试验中，餐后,2,小时血糖,:,200mg/dl(11.1mmol/l),有临床症状,+,随机血糖,200mg/dl,重复测定,2,次结果都符合上述标准,第八页，共56页。,高血糖中间状态,1.,空腹血糖受损（,IFG,）：,空腹血糖,110mg/dl(6.1mmol/l)126mg/dl(7.0mmol/l),2.,糖耐量受损（,IGT,）：,OGTT,试验,140mg/dl(7.8mmol/l)200mg/dl(11.1mmol/l),一般视空腹血糖,110mg/dl(6.1mmol/l),且葡萄糖负荷后,2H,血糖,140mg/dl(7.8mmol/l),为正常者。,第九页，共56页。,糖尿病的并发症,：,急性并发症,慢性并发症,微血管病变,肾病（蛋白尿）视网膜病（失明）,神经病变（,手脚麻木,）,酮症酸中毒。,糖尿病高渗综合症。,乳酸性酸中毒。,大血管病变,缺血性心脏病 脑动脉硬化,（,心肌梗死）（中风）,末梢血管病变,（足坏疽）,第十页，共56页。,2,型糖尿病自然病程,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,血浆,葡萄糖,水平,相对的,细胞,功能,患糖尿病的年数,第十一页，共56页。,2,型糖尿病的高危人群,高危人群：血糖正常但易得糖尿病。,有家族史,肥胖,血压血脂异常,高热量高糖膳食，缺乏运动者,巨大儿分娩史,40,岁以上,第十二页，共56页。,中国,2,型糖尿病并发疾病率,并发疾病,疾病率（,%,）,高血压,34.2,脑血管,12.6,心血管,17.1,糖尿病足,5.2,眼部病变,35.7,肾脏病变,34.7,神经病变,第十三页，共56页。,治疗方法,(,五驾马车）：,糖尿病教育,血糖监测,运动疗法,饮食疗法,食食食,药物疗法,第十四页，共56页。,目前血糖治疗达标普遍不理想,与糖尿病人的胰岛,细胞功能进行性衰退相关,患者本人自我管理意识差,现有药物有效力有限,严重低血糖发生率高，限制进一步强化治疗,医生治疗理念策略落后,特点,1.,发现迟。,2.,不及时治疗。,3.,达标率更低。,第十五页，共56页。,血糖达标已成为,T2DM,综合治疗的根本,血糖达标意味着血糖控制的质和量两个方面,应该强调控制,点,、,线,、,面,点,：空腹和餐后血糖，,IDF2005,年空腹,6.1mmol/L,餐后,8mmol/L.,线,：,HbA1C,，其与,DM,慢性并发症发生风险正相关。,ADA,建议控制在,7%,（,IDF 6.5%,），在不发生低血糖情况下，越低越好。,面,：降压、调脂、抗凝等综合治疗措施,共同达标,第十六页，共56页。,血糖波动对血管氧化、动脉硬化的影响,最理想的血糖控制不仅要求血糖与,HbAIC,达标，更要注意减轻血糖的波动，真正作到优质达标,正常人的血糖波动较小,T2DM,不但血糖浓度明显增高，且血糖波动较大,波动性高血糖通过瞬间葡萄糖高峰与血糖波动引起动脉急性损害或氧化应激的直接糖毒性作用加重血管受损,第十七页，共56页。,血糖达标新策略,早发现、早治疗、早达标争取出现治疗后“蜜月期”和出现“代谢记忆效应”,对,IFG,、,IGT,提早实现生活干预可以推迟发生糖尿病（中国大庆经验）,过去,50,年,T2DM,治疗：传统的阶梯治疗模式,循证医学显示，早期药物联合治疗逐步成为趋势。,其一针对不同发病机制，其二单药效力有限,2005,年,EASO,和,IDF,全球性,T2DM,治疗指南，强调,DM,确诊后尽早药物治疗，尽早联合治疗,单独生活方式不能使,HbA1C6.5%,时，开始口服药物,第十八页，共56页。,糖尿病治疗原则,恢复胰岛素分泌生理曲线，尽早保护胰岛功能,高血糖发病原因,胰岛素分泌曲线后移功能代偿；,胰岛素分泌第一时相,:,多发生在,1,分钟开始，,3-5,分钟达峰，持续,10,分钟结束。,第十九页，共56页。,第一时相,抑制肝脏葡萄糖的产生。,减少肝糖输出；,抑制胰高糖素的分泌；,减少脂肪分解和,FFA,释放；,以上结果，抑制了食后血糖的过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高，避免了餐后高血糖和餐前的低血糖。而且还可以改善患者的局部炎症和局部的氧化应激状态，胰岛素除了降低血糖还有抗炎抗细胞凋亡。,第二十页，共56页。,第一时相缺失在,IGT,时已经出现，是,细胞异常的早期标志；空腹血糖从时，,细胞的量略有增加，代偿性增生也开始；空腹血糖波动在时，,a.,当,6.4mmol/l,细胞刺激的急性胰岛素分泌反应（,AIR,）已经消失，这一段时间距发展成为临床明显的糖尿病时间延长,b.,当空腹血糖上升到时胰岛,细胞量进一步减少；,c.,当达到,16-20mmol/l,细胞量减少一半以上，且增殖减少，最后,细胞功能衰竭。,第二十一页，共56页。,糖尿病的药物治疗,：,胰岛素,口服降糖药,UKPDS,试验提示：严格控制血糖至接近正常水平，可延缓或抑制,DM,大血管、微血管病变的发生和发展。,DM,随着病程的延长，血糖控制将越来越难，这与,细胞功能逐渐丧失密切相关，所以如何在早期治疗，掌握降糖药物适应症，使血糖理想控制，,积极保护,细胞功能将至关重要！,第二十二页，共56页。,口服降糖药：,磺脲类,格列奈类,（,苯甲酸衍生物；氨基酸衍生物）,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂类,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,胰高血糖素样肽（,GLP-1),类似物及,DPP-IV,抑制剂,第二十三页，共56页。,磺脲类（,SU,）降糖药：,作用机制：,促进胰岛,细胞分泌胰岛素（,INS,）,代 表：,甲苯磺丁脲,D860,、优降糖、达美康、亚莫利等,适应症：,40,岁以后发病；发病史,5,年；体重正常或轻度肥胖；未用过,INS,或每日,40,单位（尤其,3,月），空腹血糖仍,10mmol/l,、,HbA1c,9.5%,，每年发生率为,5-10%,。在控制,2,型糖尿病患者中仍有,75%,的患者空腹血糖未能得到有效控制。,处理：,排除可能的诱因，调整使用剂量，联合用药、加用,INS,或换用其他口服药等。,第二十七页，共56页。,瑞易宁采用先进的,“胃肠道治疗系统（,GITS,）”控释技术,瑞易宁产品说明书,，,第二十八页，共56页。,M Chung,I Kourides,W Canovatchel,et al.J.Clin.Pharmacol,2002,42(6):651-657.,一项随机、开放、交叉研究，入选,25,名,2,型糖尿病男性患者，患者第一阶段服用格列吡嗪普通片,10mg,每天两次，第二阶段服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）,20mg,每天一次，各,5,天。,时 间（小时）,瑞易宁维持稳定的血药浓度,10mgBID,20mgQD,第二十九页，共56页。,Data on file,Pfizer Inc,New York,NY,去掉,时 间（小时）,(mU/L),格列吡嗪水平,(ng/ml),一项,20,例男性,2,型糖尿病患者参加的对照研究，患者分别服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）,20mg,每天一次或格列吡嗪普通片,10mg,每天,2,次，共,5,天。,瑞易宁促进胰岛素分泌接近正常人的 分泌节律,第三十页，共56页。,15,例,2,型糖尿病随机、对照、交叉研究 比较三种促泌剂。格列吡嗪普通片,15-40mg,、格列吡嗪控释片（瑞易宁）,5-20mg,或那格列奈,120mg,治疗,7-10,天。,Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.,瑞易宁有效控制空腹血糖,安慰剂 瑞易宁 格列吡嗪 那格列奈,第三十一页，共56页。,Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.,纳入,15,例,2,型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制,2,型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片,15-40mg,、格列吡嗪控释片（瑞易宁）,5-20mg,或那格列奈,120mg,治疗,7-10,天。,瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌,第三十二页，共56页。,Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.,*：,P,，与安慰剂相比,(,血糖,AUC),时间（小时）,纳入,15,例,2,型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制,2,型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片,15-40mg,、格列吡嗪控释片（瑞易宁）,5-20mg,或那格列奈,120mg,治疗,7-10,天。,瑞易宁有效控制餐后血糖,瑞易宁,安慰剂,第三十三页，共56页。,瑞易宁,疗效与安全性研究（GEST）为一多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，从62个研究中心入选594例2型糖尿病患者，分为格列吡嗪控释片（瑞易宁,）组（n=393，最大剂量20mg/d）和安慰剂组（n=201），观察16周。,治疗前后,HbA1c,差值（,%,）,*,：,P,，与安慰剂相比,安慰剂,格列吡嗪控释片（瑞易宁,）,下降,1.44*,Blonde L,et al.Diabetes,1996,45(Suppl 2):285A.,-1,0,1,瑞易宁有效降低,HbA1c,第三十四页，共56页。,格列奈类降糖药,：,作用机制：,非,SU,类促胰岛素分泌药，与,SU,类的作用基本相同。,与传统,SU,比较：,1.,早期促胰岛素分泌作用较,SU,强；,2.,模拟生理胰岛素分泌模式；,3.,恢复早期胰岛素分泌，有降低,FFA,作用，对糖、脂代谢异常均有效。,4.,有利于延缓,细胞功能的衰竭；,代表：,苯甲酸衍生物,瑞格列那（诺和龙、孚来迪）,氨基酸衍生物,那格列奈（唐力）,两者都属格列奈类，作用方式基本相同，因结构和选择性方面的不同，那格列奈与,K,+,-ATP,通道结合、离解的速度皆快，从而更快的恢复胰岛素的,1,相分泌，能更快速降低餐后高血糖且具有血糖依赖性，低血糖发生与安慰剂相似。,第三十五页，共56页。,双胍类降糖药：,作用机制：,抑制肝糖输出，增加周围组织对,GS,的摄取和利用，抑制胰高血糖素的释放。,2002,年英国,NICE,指南，,2005,年,IDR,亚太和全球指南中，二甲双胍均被推荐为正常体重患者的一线口服降糖药物之一，以及超重及肥胖者的,DR-,一线口服降糖药物。,降糖外作用：,1.,改善血脂紊乱；,2.,降低体重；,3.,减少高凝倾向；,4.,改善,PCOS,患者的女性多毛症，月经正常，诱导排卵。,5.,减少心血管事件的发生率和病死率。,6.,延缓,IGT,和,IFG,患者向,2,型糖尿病的进展。,第三十六页，共56页。,临床应用：,无特殊禁忌症时，一般糖尿病人作为首选用药，尤其是肥胖的糖尿病病人。,在血糖不能达标时，常需要联合应用，二甲双胍和磺脲类、格列奈类、胰岛素、噻唑烷二酮类降糖效果可以起到叠加作用，与葡萄糖苷酶抑制剂类则可引起不能耐受的胃肠道副反应。,代表：,格华止,第三十七页，共56页。,葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药：,作用机制：,以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病,降低餐后血糖为目的的药物。,代表：,阿卡波糖,拜糖苹、卡搏平,50mg/,片,伏格列波糖,倍欣,0.2 50mg/,片,第三十八页，共56页。,临床疗效及评价,：,此类药物疗效与胃肠道反应和食物组成有一定关系，主要对于以碳水化合物饮食为主的糖尿病患者降糖疗效明显。因其胃肠道副作用较为普遍，不宜与助消化药合用，肠道炎症、肝肾功能异常（血肌肝）不用，合用其它降糖药发生低血糖时，应静注或口服葡萄糖予以纠正。,第三十九页，共56页。,肠促胰素,GLP-1,和,GIP,（抑胃肽）,GLP-1,GIP,由回肠和结肠的L细胞分泌,由十二指肠的K细胞释放,以GS依赖的方式促进,细胞分泌胰岛素,以GS依赖的方式促进,细胞释放胰岛素,抑制胃排空,对胃排空影响极小,减少饮食摄入、减轻体重,对饱腹感或体重无明显影响,以GS依赖方式抑制,细胞分泌胰高血糖素,未显示对,细胞分泌胰高血糖素有抑制作用,可影响,细胞更新,可影响,细胞更新,第四十页，共56页。,图,2,第四十一页，共56页。,DPP-IV,二肽基肽酶抑制剂,1.,通过可逆性抑制二肽基肽酶延缓活性,GLP-1,降解。,2.,现有制剂为维洛列汀、西他列汀能够有效地增加胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，且具有葡萄糖依赖性。,3.,降低,HbA1c,的幅度与治疗前的基础水平关系密切。,4.,不增加体重，低血糖及胃肠道反应发生率很低。,第四十二页，共56页。,噻唑烷二酮类降糖药（,TZD,S,）：,作用机制：,过氧化酶体增生激活受体,r,（,PPAR-,r,）的高度选择性及强力激动剂。主要针对脂肪组织、肌肉组织和肝脏的胰岛素增敏剂。,代表：,罗格列酮,文迪雅（马来酸罗格列酮）,4mg/d,太罗（盐酸罗格列酮）,4mg/d,第四十三页，共56页。,TZDs,的临床获益,降低,HbA1c,约,1-1.5%,A1c,控制更持久,预防约,60%,的,DM,发生,降低,SBP/DBP,约,减少尿蛋白,降低生物标志物如,CRP,、,MMP-9,、,PAI-1,、,SAA,、,CD40l,等,第四十四页，共56页。,升高脂联素,减少颈动脉,IMT,延缓动脉粥样硬化进展（,IVOS,）,减少,PCI,后血运重建,改善,LFTs,减轻脂肪肝,降低腰,/,臀比,升高,HDL,第四十五页，共56页。,临床疗效及评价：,此类药须在胰岛素存在的情况下才能发挥作用，故不能用于,1,型糖尿病患者中。一般患者使用后胰岛素抵抗可得到改善。与其他降糖药物合用，效果可叠加，防止低血糖发生。但对肝功能（倍）须停药，心功能不全禁用。可使体重增加和改善,PCOS,。,第四十六页，共56页。,胰岛素：,胰岛素是目前治疗糖尿病最生理、最有效、副作用小，主要生理作用是调节糖代谢。适用于所有类型糖尿病的药物。,胰岛素由,51,个氨基酸组成，分,A,、,B,链，由两个双硫键连接，,A,链中还有一个二硫键将第,6,和第,11,个氨基酸残基相连接。,A,链含,21,个氨基酸残基，,B,链含,30,个氨基酸残基。,第四十七页，共56页。,胰岛素的药理作用,对碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢和储存起多方面的作用；,促使肌肉、脂肪组织对,GS,的主动转运吸收；,生成能量、或糖原或以二酰甘油的形式存储起来；,促进肝摄取葡萄糖并转为糖原；抑制肝脏糖原分解及糖异生，抑制肝糖原输出；,促进组织对碳水化合物、氨基酸、脂肪的摄取，加速蛋白质合成及抑制脂肪细胞中,FFA,的释放，抑制酮体生成，调节物质代谢。,第四十八页，共56页。,中国胰岛素分泌研究组第,4,次会议观点,早期胰岛素强化治疗适用于病程小于,5,年，超重或肥胖、空腹血糖，,HbA1c,7.5%,，,尚未正规治疗的重症,T2DM,血糖维持正常的时间可能是消除糖毒性、诱导长期缓解的重要因素,此疗法不适合老年,DM,患者，或已有明显心脑血管并发症者，以及无法坚持良好生活方式者和缺乏应用胰岛素治疗经验的医生及无条件监测血糖者,第一时相胰岛素恢复是获得长期缓解的重要指标,第四十九页，共56页。,胰岛素强化治疗中可联合应用增加胰岛素敏感性的口服降糖药物以尽量减少外源性胰岛素的应用,消除高糖毒性可应用胰岛素泵、胰岛素多次（短效,+,长效或多次预混）皮下注射等方法,第五十页，共56页。,经过临床研究发展按制剂来源不同分,：,1.,动物胰岛素（第一代胰岛素制剂）,1922,年,1,月,1,日，,1,月,23,日第一次应用，以后不断进行提纯、层析实现了单组分胰岛素,2.,合成人胰岛素（第二代胰岛素制剂）,1974,年实现了人工胰岛素的化学合成，,1979-1981,年实现了胰岛素的,DNA,技术的生物合成。,第五十一页，共56页。,3.,胰岛素类似物（第三代胰岛素制剂）,4.,新剂型胰岛素,吸入剂,口服胰岛素,第五十二页，共56页。,胰岛素类似物制剂：,分类,代表,起效时间,达峰时间,持续时间,氨基酸结构改变,赖脯胰岛素（IL）,优泌乐/速秀霖,5-15min,30-60min,-,28、29位脯、赖氨酸次序调换,门冬胰岛素（IA）,诺和锐/诺和锐特充,10-20min,45-52min,3-5H,第28位赖-氨酸换成天门冬,甘精胰岛素（IG）,来得时/长秀霖,120-240min,无峰谷效应,20-24H,A链21位天门冬氨酸换成甘氨酸，B链末端加二个精氨酸分子,第五十三页，共56页。,临床应用：,速效类似物可以用于胰岛素泵（,CSII,），也可和中长效胰岛素或类似物联合每天多次注射（,MDII,）来控制餐后血糖。,1,型糖尿病患者使用,CSII,中选择,IL,或,IA,比,RI,在控制餐后血糖，改善,HbAIc,更理想，且,INS,用量较少，发生低血糖危险性小。,第五十四页，共56页。,新剂型胰岛素：,1.,吸入剂型；,2.,口服胰岛素剂型；,优点：,改变目前单一的给药方式。,缺点：,造成鼻黏膜及消化道黏膜的损伤，存在毒副反应，有效治疗剂量难以控制。,第五十五页，共56页。,谢谢！祝大家健康！,第五十六页，共56页。,