前列腺癌的全雄阻断.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,前列腺癌的全雄阻断,昆明医学院附一院 曹宁生,历史回顾：,Pca,的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：,1893年,W,hite,提出睾丸切除治疗,BpH,，,获得一定临床疗效。,启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。,1941年,Huggins,首先倡导睾丸切除治疗,Pca,明显改善患者一般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。,Charles,Brenton,Huggins,Endocrine-induced regression of cancers,Conclusions,：,Prostate cancers are hormone-dependent,and these cells die when supporting hormones are eliminated,前列腺癌激素治疗的奠基人,去势治疗前列腺癌的提出：,切除睾丸或使用,己烯雌酚(DES),可以缓解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。,Huggins,Nobel Prize,1971年,Schally,合成,LHRH-A,进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。,两次在,Pca,研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在,Pca,治疗领域内获得明确地位。,近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完善，现已成为,Pca,治疗领域内一个不可缺少的重要内容。,Pca,是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。,内分泌治疗目的阻断雄激素对,Pca,的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者生命。,雄激素阻断的途径：,1、去除,T,的来源外科或药物去势,2、抑制垂体释放黄体生成素（,LH）,如,E,2,应用,3、抑制类固醇的合成，使,T,生成受阻如氨基导眠能。,4、阻断,T,对靶器官的效应作用。,二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化,全雄阻断,前列腺所依赖的雄激素来源,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸,间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,抗雄激素药物的提出,能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的,相互作用以抑制前列腺癌的生长,抗雄激素,抗雄激素,甾类：,除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制,LHRH,及,LH,释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。,非甾类：,与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如,Fugerel,(,福至尔)、,Nilutamide,（尼鲁米特）、,Bicalutamide,（比卡鲁胺）等。,NO,2,CF,3,NHCOCOH,CH,3,CH,3,CH,3,抗雄激素的化学结构,NH,OH,C,CH,3,CH,2,SO,2,F,CF,3,C,O,比卡鲁胺,羟基氟他胺,O,NO,2,CF,3,N,C,CH,3,CH,3,O,C,NH,C,OAc,C=O,CH,3,CH,2,CH,3,CI,O,尼鲁米特,(RU 23908),环丙孕酮醋酸酯,纯抗雄激素的作用机制,雄激素受体,纯抗雄激素,睾酮,双氢睾酮,1,500,5,竞争性抑制，有受体结合活性为,1:5:500,血清睾酮,血清双氢睾酮,LH,性冲动,性功能,乳房发育,非甾类,升高,升高,升高,不变,不变,有,甾类,降低,降低,降低,降低,降低,无,甾类,vs.,非甾类抗雄激素,纯抗雄激素的比较,氟他胺,尼鲁米特,比卡,鲁胺,每日服用一次,乳房触痛,70,乳房肿胀,55,性欲维持,100,每日服用一次,暗适应延迟,40,酒精不耐受,10,恶心呕吐,6,间质肺炎,3,每日服用,3,次,乳房发育,61,腹泻、腹痛,15,罕见淤胆性肝炎,抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化,激素治疗的可选方式,去势治疗（,Castration,）,抗雄激素（,Anti-androgen,）,全雄阻断（,TAB,）最大雄激素阻断（,MAB,）联合激素治疗（,CAB,）,MAB,或,CAB,机制,肾上腺产生的睾酮：,5,10%,睾丸产生睾酮：,90,95%,LHRHa,通过抑制垂体,LH,而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾酮没有影响。,抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的,DHT,的作用,去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,客观依据,D2,期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均,12-18,月 存 活 率：平均,2,3,年,部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的,DHT,静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在前列腺内检测到携带标记物的,DHT,Ernstoff,MS et al.Prostate cancer,1998,Geller J et al.J,Urol,1984,132:693,Harper ME et al.J,Endocrinol,1974,60:117,CAB,治疗后,DHT,的清除,前列腺内,DHT,nd,Labrie,et al,Antiandrogens,in Prostate Cancer 1996;,ESO Monograph,Springer:63,去势前,去势后,联合治疗,nd,=,检测不到,IPCSG:,研究设计,晚期前列腺癌,(,M0,M1),(n=586),随机分组,戈舍瑞林3.6,mg(n=293),戈舍瑞林,3.6,mg+,氟他胺,(,n=293),Tyrrell,et al,.,Eur,Urol,.2000 Feb;37(2):205-11,IPCSG:,总生存率,戈舍瑞林 3.6,mg+,氟他胺,(,n=293),戈舍瑞林3.6,mg(n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间,(,年,),生存病例%,p=0.172,30,50,70,90,10,无明显差异,Tyrrell,et al,.,Eur,Urol,.2000 Feb;37(2):205-11,EORTC 30853,试验,:,研究设计,已转移(,M1),前列腺癌,随机分组,戈舍瑞林3.6,mg+,氟他胺,(,n=155),双侧,睾丸切除术,(,n=155),Denis et al,.,Eur,Urol,.1998;33(2):144-51,EORTC 30853:,总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,戈舍瑞林,+,氟他胺,(,n=155),睾丸切除术(,n=155),时间,(,年,),生存病例%,70,50,30,10,90,有明显差异,Denis et al,.,Eur,Urol,.1998;33(2):144-51,许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存在争议。,全雄阻断,vs单纯,去势,（,无显著差别,）,研究年限 样本数 结果,Eisenberger,1998,Zalcberg,1996,Voogta,1998,Ferrari 1996,1387,222,368,150,无进展生存期,20.4 vs.18.6,月,总生存期,33.5 vs.29.9,月,总生存期,23 vs.31,月,5,年无进展率,94.6%vs.92.9%,5,年存活率,90.9%vs.87.6%,随访三年时无进展生存率及,总体生存率无差别,研究年限 样本数 结果,Crawford 1989,Dijkman,1997,Denis 1998,Beland,1990,Janknegt,1993,603,457,327,194,423,无进展生存率,16.5 vs.13.9,月,总生存期,35.6 vs.28.3,月,无进展生产率,21.2 vs.14.7,月,总生存期,37 vs.29.8,月,总生存率,34.0 vs.27.0,月,总生存率,24.3 vs.18.9,月,客观缓解,43,vs.24,无进展生产率,20.8 vs.14.9,月,总生存率,37.0 vs.30.0,月,全雄阻断,vs单纯,去势,（,有显著差别,）,将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。,META-ANALYSIS,PCTCG(,荟萃分析),Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the,randomised,trials.,Prostate Cancer,Trialists,Collaborative Group*,(,前列腺癌临床试验合作组,),Lancet 355(9214):1491-1498,2000,入选标准,1991年前开始的临床随机对照试验,随访时间至少大于1年,最终选出27项试验资料进行分析,样本总量8275例，半数患者70岁,随访时间平均5年,抗雄药物的选择,尼鲁米特：1688例（20）,氟他胺：4803例（57）,醋酸环丙孕酮：1784例（21）,N/A：183,例（2）,分析结果（1）,5932例已死亡（72）,80患者死于前列腺癌,5年存活率,MAB：,25.4,去势：,23.6,无统计学差异,分析结果（2）,使用,CPA,患者5年存活率,MAB：,15.4,去势：,18.1,有统计学意义,p=0.04,使用非甾类抗雄药物者,MAB：,27.6,去势：,24.7,有统计学意义,p=0.005,CPA:,醋酸环丙孕酮,结论,晚期前列腺癌患者使用,MAB,治疗，5年存活率较单独去势治疗提高23(可信区间05,)。,MAB,方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。,但是，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。,应该如何选择抗雄药物,Clinical benefits of,bicalutamide,compared with,flutamide,in combined androgen blockade for patients with advanced,prostatic,carcinoma:final report of a double-blind,randomized,multicenter,trial.,Casodex,Combination Study Group.,CCSG,临床试验,试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中,bicalutamide,和,flutamide,的疗效差异,Schellhammer,.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,Schellhammer,.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,试验设计,进展,期前列腺癌,(n=,813,),随机分组,LHRH-A,+,比卡鲁胺50,mg,LHRH-A,+,氟他胺,2,50mg,（,3/,日）,试验结果,180,周,148,周,flutamide,LHRH,-,A,bicalutamide,LHRH,-,A,目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验,无明显统计学差异,平均存活时间,目前尚无资料表明在全雄阻断中,bicalutamide,和,flutamide,对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。,结 论,内分泌治疗能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗，不能达到根治目的，最终出现病情进展。,非雄激素依赖细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重点方向。,谢 谢,