有机酸血症诊治进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,有机酸血症诊治进展,主要内容,有机酸血症概述,有机酸血症检测技术,有机酸血症新生儿筛查,有机酸血症临床患者检测,几种常见有机酸血症的诊治,（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症,I,型、多种羧化酶缺乏症）,有机酸血症概述,定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症”,患病率：意大利,:,：,1:21422,；美国：,1:21488,；中国：,1:19442,（,31/60,万）,有机酸血症病因及发病机制,氨基酸、有机酸、糖等代谢途径,特异酶基因突变,血酰基肉碱增高,有机酸增高,氨基酸增高,尿相应有机酸增高,酸中毒,全血细胞减少,高乳酸,高血氨,尿酮体阳性,有机酸血症,呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑,MRI,异常等,有机酸血症种类,支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、,3-,甲基巴豆酰辅酶,A,羧化酶缺乏症,其他氨基酸：戊二酸血症,I,型,脂肪酸,氧化障碍：二羧酸尿症,丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症,三羧酸循环：延胡索酸尿症,酮体：,-,酮硫解酶缺乏症,多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症,其他：甘油酸、,2-,羟基戊二酸尿症、,4-,羟丁酸尿症,有机酸血症的检测技术,串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸,气相质谱技术：检测尿有机酸,基因检测：检测基因突变位点,二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变,酶活性检测：相关酶活性测定,常见有机酸血症的诊治,甲基丙二酸血症（,MMA,）,丙酸血症,异戊酸血症,戊二酸血症,I,型（,GA-I,）,多种羧化酶缺乏症（,MCD,）,发病机制,有机酸血症,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,2-,氧代异乙酸,2-,氧代,-3-,甲基戊酸,2-,氧代异戊酸,异戊酰,CoA,2-,甲基丁酰,CoA,异丁酰,CoA,3-,甲基巴豆酰,CoA,甲基巴豆酰,CoA,甲丙烯酰,CoA,3-,甲基戊烯二酰,CoA,2-,甲基,-3-,羟基丁酰,CoA,3-,羟异丁酰,CoA,3-,羟,-3-,甲基戊二酰,CoA,2-,甲基,-3-,氧代丁酰,CoA,丙酰,CoA,乙酰乙酸,乙酰,CoA,甲基丙二酸,CoA,琥珀酰,CoA,钴胺素,同型胱氨酸,蛋氨酸,生物胞素,生物素,丙酮酸,草酰乙酸,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,枫糖尿病,甲基丙二酸血症,（,Methylmalonic Acidemia,，,MMA,）,定义：甲基丙二酸血症（,MMA,）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶,VitB12,缺乏）活性降低导致,MMA,在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于,1967,年首次报道。,患病率,国际：,1:50000-1:127000,国内：串联质谱筛查新生儿,54,万例，诊断,MMA15,例，患病率：,1/36078,甲基丙二酸血症发病机制,甲基丙二酰辅酶,A,甲基丙二酰,CoA,变位酶,琥珀酰辅酶,A,腺苷钴胺素,钴胺素腺苷转移酶,cblB,CbI,钴胺素还原酶,cblA,，,cblH,溶酶体,CbI,CbI,cblC,cbID,甲基钴胺素,蛋氨酸合成酶，,cbIE,同型半胱氨酸,蛋氨酸,X,蛋氨酸合成酶，,cbIG,线粒体,X,cblF,MMA,分型,根据酶缺陷的类型分为：,甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为,mut0,型；有残余活性者为,mut-,型,辅酶钴胺素代谢障碍（,6,个亚型）：,cblA,、,cblB,、,cblC,、,cblD,、,cblF,和,cblH,根据,VitB12,疗效分为：,VitB12,有效型与,VitB12,无效型,根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：,单纯,MMA:MUT,、,cblA,、,cblB,和,cblH,MMA,合并同型半胱氨酸血症：,cblC,、,cblD,、,cblF,MMA,发病机制,继发性甲基丙二酸尿症,胃肠道手术,慢性胃肠与肝胆疾病,长期素食,多内分泌腺自身免疫性疾病,内因子缺乏,钴胺素转运蛋白,-II,缺乏,MMA,临床表现,急性期表现,新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡,晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐,间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良,MMA,临床表现,稳定期表现,运动发育落后：脑损伤所致,智力障碍：有报道约,50%mut0,型、,25%cblA,及,cblB,型患者的,IQ80,手足徐动症、抽搐,生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形,肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病,血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少,实验室检查,常规实验室检查,血常规：,HB,、,WBC,、,PLT,减少，尿常规：尿酮体阳性,血气分析：,PH,、,HCO2-,下降,血乳酸、血氨升高,特殊实验室检查,血,MS/MS,：丙酰肉碱（,C3,）及,C3/C2,（乙酰肉碱）增高,尿,GC-MS,：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高,血同型半胱氨酸增高,基因检测,MMA,治疗,急性期急救治疗,纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱,限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸,保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予,10%GS150-200ml/Kg,左旋肉碱：,200-300mg/Kg.d,，静滴或口服,严重者腹透或血透,MMA,治疗,VitB12,饮食治疗,总蛋白：婴儿每天,2.5-3.5g/Kg,；儿童每天,30-40g,；成人每天,50-65g,特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占,30-50%,左旋肉碱：,50-100mg/kg,，急性期可达,200-300mg/kg,VitB12,负荷试验，,1mg,，肌注,/d,，,3-5,天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素,B12,治疗是否有效，降低,30%,为有效,有效者每周肌注,1-2,次,VitB12,，每次,1mg,（羟钴铵优于氰钴铵）,MMA,治疗,甜菜碱：,250-500mg/,次，每日,3,次，用于合并同型半胱氨酸血症患者,叶酸,:5-10mg/,次，每日,3,次,VitB6,：,5-10mg/,次，每日,3,次,降低血氨：苯丙酸钠，负荷量,250mg/Kg/2h,，维持量,250mg/Kg/d,康复训练,肝移植、干细胞移植？,丙酸血症,丙酸血症（,PA,）是由于丙酰,CoA,羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶,A,蓄积，丙酰肉碱（,C3,）、,3-,羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。,新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。,实验室检查,常规实验室检查,血常规：,HB,、,WBC,、,PLT,减少，尿常规,:,尿酮体阳性,血气分析：,PH,、,HCO3-,下降,血乳酸、血氨升高,特殊实验室检查,血,MS/MS,：丙酰肉碱（,c3,）增高，,C3/C0,、,C3/C2,、甘氨酸增高,尿,GC-MS,：,3-,羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高,治疗,限制蛋白饮食及静滴氨基酸,饮食治疗：总蛋白：婴儿每天,2.5-3.5g/kg,；儿童每天,30-40g,；成人每天,50-65g,，其中不含,Ileu,、,Val,、,Met,、,Thr,蛋白质（特殊奶粉和蛋白粉）占,30-50%,。,左旋肉碱：,50-100mg/Kg,，急性期可达,200-300mg/kg,降低血氨：精氨酸，,100-250mg/Kg.d,异戊酸血症,亮氨酸,2-,氧代异已酸,异戊酰,CoA,3-,甲基巴豆酰,CoA,3-,甲基戊烯二酰,CoA,3-,羟,-3-,甲基戊二酰,CoA,乙酰乙酸,乙酰,CoA,支链,a-,酮酸脱氢酶（,BCKD,）复合体,枫糖尿病,异戊酰,CoA,脱氢酶,异戊酸血症,3-,甲基巴豆酰,CoA,羧化酶,3-MCC,3-,甲基戊烯二酰,CoA,水解酶,3-MCH,3-,羟,-3-,甲基戊二酰,CoA,裂解酶,3-HMG,异戊酸血症临床表现,新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，抽搐,特征性气味：汗脚臭味,婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血糖症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎,发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥体外系症状,IVA,实验室检查,常规：血常规、代酸、高血氨（,+-,）,低血糖（,+-,），尿酮（,+,）,血串联质谱检测：异戊酸肉碱（,C5,）增高,尿气相质谱检测：,3-,羟基异戊酸，异戊酰甘氨酸增高,IVA,治疗,限制蛋白质饮食（天然蛋白质：,1.5-2.0g/Kg.d,）,异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸,甘氨酸：,250mg/Kg.d,，维持量：,800mg/d,左旋肉碱：,100-300mg/Kg.d,多种羧化酶缺乏症,定义,多种羧化酶缺乏症（,MCD,）是由于丙酰辅酶,A,羧化酶，,3-,甲基巴豆酰辅酶,A,羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血症,分型,全羧化酶合成缺乏症（,HOSD,）,生物素酶缺乏症（,BTD,）,多种羧化酶缺乏症发病机制,生物胞素,生物素,生物素酶,D-,生物酰,-,腺苷酸,全羧化酶合成酶,脱羧化酶蛋白,（丙酰辅酶,A,羧化酶、,3-,甲基巴豆酰辅酶,A,羧化酶、丙酮酸羧化酶）,X,X,X,临床表现,急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡,皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结膜炎及肛周炎,神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足徐动和角弓反张，运动失调,视神经和听神经损害：视力下降和听力障碍,脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失,MCD,实验室检查,血常规：,HB,、,WBC,、,PLT,减少,血气分析：,PH,、,HCO2-,、,BE,下降,血串联质谱检测：,3-,羟基异戊酰肉碱（,C5-OH,），可伴丙酰肉碱（,C3,）增高，,C3/C2,增高,尿气相质谱检测：,3-,甲基巴豆酰甘氨酸、,3-,羟基异戊酸、,3-,羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显著增高,MCD,治疗,急性期：,生物素：,10-15mg/,次，每日,3,次,左旋肉碱：,100-300mg/kg.d,稳定期,生物素：,5-10mg/d,戊二酸血症,-I,型,（,glutaric acidemia type I,GA-I,）,色氨酸,赖氨酸,酵母氨酸,2-,氨基已二半醛,2-,氨基已二烯半醛,2-,氧代已二酸,戊二酰,CoA,戊烯二酰,CoA,巴豆酰,COA,戊二酸,GA-I,戊二酰肉碱,3-,羟戊烯二酰,COA,3-,羟戊烯二酸,戊二酰,COA,脱氢酶,X,X,戊二酸血症,I,型临床表现,大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为,14,个月,一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷,出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大,戊二酸血症,I,型实验室检查,很少出现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高,肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解）,MRI,特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊瘤,串联质谱分析：戊二酸肉碱（,C5DC,）显著增高,尿有机酸分析：戊二酸，,3-,羟基戊二酸，戊二烯酸,戊二酸血症,I,型治疗及预后,限制蛋白质饮食（低色氨酸和赖氨酸）,左旋肉碱：,100mg/Kg/d,肌酸，,VitB12:100-300mg/d,急性期及时积极静脉补充葡萄糖、水及电解质,小结,有机酸血症并不少见，甲基丙二酸血症最常见,有机酸血症常见表现：食欲下降、呕吐、精神状态差、嗜睡、昏迷,难纠正的酸中毒,需要串联质谱和气相质谱检测进行诊断,大部分有机酸血症治疗效果较好,部分患儿无症状,串联质谱及气相色谱质谱检测羊水可用于产前诊断,谢谢,