人工合成抗菌药-北医.ppt

药理学系,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,奎诺酮类,Quinolones,奎诺酮类,Quinolones,第一代：奈啶酸,第二代：吡哌酸,第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、,环丙沙星、左氧氟沙星,第四代：格帕沙星、加替沙星,负超螺旋,DNA,DNA,回旋酶,嘌呤,嘧啶,子代,DNA,DNA,双链,喹诺酮,-,抑制核酸合成,拓扑异构酶,IV,细胞分裂,-,【,作用机制,】,正超螺旋,DNA,后链切口,DNA,回旋酶反应,负超螺旋,DNA,回旋酶作用点,后链前移,氟喹诺酮类抗菌作用特点,（,1,）对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性,（,2,）对革兰阳性需氧菌的作用明显增强,（,3,）对分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体,也有抗菌作用,（,4,）提高对厌氧菌的抗菌活性,【,临床应用,】,泌尿生殖道感染：环丙沙星,肠道感染与伤寒,呼吸道感染：左氧氟沙星与万古霉素,骨骼系统感染,皮肤软组织感染,【,不良反应与注意事项,】,胃肠道反应,1,神经系统反应,2,变态反应,3,软骨损伤,4,【,药理作用,】,【,耐药机制,】,细菌,DNA,螺旋酶基因突变,外膜通透性的改变,主动将药物泵出体外,第一代：部分,G-,菌有效，抗菌谱窄。,第二代：尿路和肠道感染。,第三代：抗菌谱广,第四代：抗菌谱广、吸收快、分布广,常用的氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（,norfloxacin,）,Gram-,阴性和阳性菌引起的尿路感染和前列腺炎有效,对全身感染无效,I,环丙沙星,Ciprofloxacin,氧氟沙星,ofloxacin,对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染尤其效佳,可用于伴随囊肿性纤维化的假单胞菌属细菌感染,与,b,-,内酰胺类合用，具有增效作用,最初用于前列腺炎和性传播感染,对皮肤感染有益,上呼吸道感染,抗结核杆菌,II,常用的氟喹诺酮类药物,斯帕沙星,Sparfloxacin,抗革兰氏阳性菌的作用增强,抗阴性菌作用,环丙沙星,III,克林沙星,Clinafloxacin,对多药耐药菌也有极好活性,本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙星的,8,和,16,倍,常用的氟喹诺酮类药物,IV,曲伐沙星,trovafloxacin,莫西沙星,moxifloxacin,抗,G+,菌：强；抗厌氧菌,非典型性肺炎（,Atypical pneumonia agents,）；,衣原体（,chlamydia,）；,支原,(,质,),体（,mycoplasma,）；,军团杆菌属（,legionela,）,常用的氟喹诺酮类药物,口服吸收好，生物利用度在,70,95,【,体内过程,】,药物的组织穿透性好，分布广泛,培氟沙星,&,氧氟沙星进入脑脊液,胃肠道发生螯合,:,铝、镁等抗酸药,难溶性物质,影响吸收,多数经肾脏排出,部分经肝,P450,酶代谢,抑制肝,P450,酶对其他药物的代谢,如茶碱的血浓度增加产生惊厥,【,药物相互作用,】,中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫,有癫痫病史者慎用,软骨发育影响，,孕妇和,12,岁以下儿童不宜使用,从乳汁分泌,哺乳期妇女禁用,【,注意事项,】,磺胺类,Sulphonamides,甲氧苄啶类,Trimethprim,Sulfonamides,Trimethoprim,（,TMP,）,1932,年德国,Domagk,发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒,磺胺新药诞生了。,1939,年他获得了诺贝尔生理及医药奖。,磺胺类药物的发现,Supercoiled,DNA,DNA,Gyrase,Pteridine,+,PABA,二氢叶酸还原酶,二氢蝶酸合成酶,嘌呤,嘧啶,二氢蝶酸,四氢叶酸,二氢叶酸,Relaxed,DNA,叶酸合成抑制剂,Supercoiled,DNA,DNA,Gyrase,Pteridine,+,PABA,二氢叶酸还原酶,二氢蝶酸合成酶,嘌呤,嘧啶,二氢蝶酸,四氢叶酸,二氢叶酸,Relaxed,DNA,甲氧苄啶,-,复方新诺明,叶酸合成抑制剂,-,磺胺类,磺胺药,+TMP,：双重阻断细菌的叶酸代谢,【,作用机制,】,抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成,TMP,对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性,哺乳类二氢叶酸还原酶,50000,倍,甲氧苄啶类,:,二氢叶酸还原酶,磺胺类,:,二氢蝶酸合成酶,磺胺类,Sulphonamides,甲氧苄啶类,Trimethprim,Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of,Escherichia coli.,Number of bacteria,(Arbitrary units),Hours,100,50,0,5,10,0,No drug,Trimethoprim,Sulfamethoxazole,Co-trimoxazole,二氢蝶酸合成酶对药物,敏感性降低,大量产生对氨基苯甲酸（,PABA,）,细胞膜对,磺胺药的通透性下降,【,耐药机制,】,【,抗菌谱,】,革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用,对支原体、螺旋体无效,可以刺激立克次体生长,磺胺类,Sulphonamides,甲氧苄啶类,Trimethprim,【,临床应用,】,主要用于敏感菌引起的轻度感染或一些特殊感染,多采用复方制剂,co-trimethoprim-sulphamethoxazole,（,co-trimoxazole,）,急性泌尿系感染和呼吸道感染,卡氏肺囊虫性肺炎,诺卡氏菌感染,弓形体病,氯喹耐药的恶性疟疾,流行性脑脊髓膜炎,首选磺胺嘧啶（,SD,）、易透过血脑屏障，缺点是溶解度低，易在尿中析出结晶，引起肾损伤,肠道感染,柳氮磺吡啶（,SASP,）,局部感染,沙眼、细菌性结膜炎、角膜炎选磺胺醋酰（,SA,）；化脓性感染选磺胺米隆（,SML,），对金葡菌、绿脓杆菌、破伤风杆菌有效，磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）用于绿脓杆菌感染。,【,临床应用,】,过敏反应，药物毒性,5%,患者出现明显不适,过敏反应：磺胺类产生交叉过敏,泌尿系统损害：结晶尿,造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应,妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸,艾滋病患者：,50,以上产生不良反应,【,不良反应,】,硝基呋喃类,Nitrofurans,硝基呋喃类,Nitrofurans,呋喃妥因,nitrofurantoin,泌尿道抗菌药,Urinary antiseptics,呋喃唑酮,(Furazolidone,痢特灵,),口服吸收少，胃肠道内浓度较高。对沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肠杆菌属、金葡菌、粪肠球菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌和弯曲菌都有抑制作用；,主要用于肠炎和菌痢，也可用于胃溃疡、伤寒、副伤寒和霍乱；,剂量过大或肾功能不好可致周围神经炎，,应与,Vit B1,、,VitB6,合用。,硝基咪唑类,Nitromidazoles,硝基咪唑类,Nitromidazoles,甲硝唑,metronidazole,厌氧菌、混合性腹腔感染,细菌性或滴虫性阴道炎,抗幽门螺杆菌,胃溃疡,第三代氟喹诺酮类药物的抗菌作用、药代动力学特点、应用和不良反应。,磺胺类药物的抗菌谱、抗菌原理及耐药性。,本章重点掌握,