动物免疫学第五章--细胞因子.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 细胞因子,第一节 细胞因子概述,一、概念,细胞因子,(cytokine,，,CK),是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成和分泌、具有生物活性的低分子量蛋白质。,二、细胞因子的共同特性,1,多数为低分子量的多肽或糖蛋白,（,1,）分子量：一般为,6,60,ku,小于,200,个氨基酸残基,（,2,）存在形式：分泌型,（,3,）组成,单 体 大多数，如,IL-2,、,IL-3,、,IL-5,、,IFN-,二聚体 同二聚体：,IFN-,、,IL-10,异二聚体：,IL-12,三聚体,TNF,2,合成和分泌特性,（,1,）,多源性；,（,2,）短时自限性分泌；,（,3,）自分泌和旁分泌,3,作用特性,(1),高效性,10,-12,mol/L,；,(2),主要为自分泌、旁分泌效应；,(3),非特异性、多效性及重叠性；,(4),拮抗性；,(5),细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成,细胞间信号分子系统。,第二节,细胞因子的种类与功能,白细胞介素,interleukins,，,IL,干扰素,interferon,，,IFN,肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor,，,TNF,集落刺激因子,Colony-stimulating factor,，,CSF,趋化因子,chemokines,生长因子,growth factor,，,GF,按功能分为如下六大类,一、白细胞介素（,interleukins,，,ILs,）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的,细胞因子。,（一）,IL-1(,又称淋巴细胞刺激因子,),1.,细胞来源 主要由活化的单核,-,巨噬细胞产生。,2.,存在形式,IL-1,和,IL-1,。,3.,主要生物学功能,（,1,）,局部低浓度免疫调节：,协同刺激,APC,和,T,细胞的活化，促进,B,细胞增,殖和分泌抗体。,（,2,）,大量产生内分泌效应：诱导肝脏合成急性期蛋白；引起发热和恶病质。,（二）,IL-2(,又称,T,细胞生长因子,),1.,细胞来源 主要由,T,细胞产生。,2.,作用方式,以自分泌和旁分泌方式发挥效应。,3.,主要生物学功能,（,1,）活化,T,细胞，促进细胞因子产生；,（,2,）刺激,NK,细胞增殖，增强,NK,杀伤活性及产生,细胞因子，诱导,LAK,细胞产生；,（,3,）促进,B,细胞增殖和分泌抗体；,（,4,）激活巨噬细胞。,（三）,IL-4,1.,细胞来源 主要由,Th2,细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）促进细胞增殖、分化；,（,2,）,诱导,IgG1,和,IgE,产生；,（,3,）促进,Th0,细胞向,Th2,细胞分化；,（,4,）抑制,Th1,细胞活化及分泌细胞因子；,（,5,）协同,IL-3,刺激肥大细胞增殖等。,（四）,IL-6,1.,细胞来源 主要由单核巨噬细胞、,Th2,细胞、,血管内皮细胞、成纤维细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,（,2,）刺激细胞增殖及,CTL,活化；,（,3,）,刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应,；,（,4,）促进血细胞发育。,（五）,IL-10,1.,细胞来源,主要由,Th2,细胞和单核巨噬细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）抑制前炎症细胞因子产生；,（,2,）抑制,MHC-II,类分子和,B-7,分子的表达；,（,3,）抑制,T,细胞合成,IL-2,、,IFN-,等细胞因子；,（,4,）可促进,B,细胞分化增殖。,（六）,IL-12,1.,细胞来源,主要由单核,-,巨噬细胞、,B,细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）激活和增强,NK,细胞杀伤活性及,IFN-,产生；,（,2,）促进,Th0,向,Th1,细胞分化，分泌,IL-2,、,IFN-,；,（,3,）,增强,CD8,+,CTL,细胞杀伤活性；,（,4,）可协同,IL-2,诱生,LAK,细胞；,（,5,）抑制,Th0,细胞向,Th2,细胞分化和,IgE,合成。,二、干扰素,(interferon,IFN),（一）,分型,(,根据其来源、结构及生物学性质,),1.I,型：,IFN-,、,IFN-,（,1,）,细胞来源,IFN-,白细胞（主要为单核,-,吞噬细胞）产生,；,IFN-,成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；,（,2,）,主要诱生剂：病毒，,polyI,-C(,人工合成双股,RNA),。,2.,II,型：,IFN-,（,1,）,主要,细胞来源：,活化的,Th1,细胞、,CD8,+,CTL,和,NK,细胞；,（,2,）,主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。,（,二,）,主要生物学活性,1.,型干扰素,（,1,）,抗病毒和抗肿瘤,诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；,增强,NK,细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；,促进,MHC-,类分子表达，增强,CTL,对病毒感染,细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。,（,2,）免疫调节：,与,型干扰素类似。,2.,型干扰素,（,1,）,主要起免疫调节作用,活化巨噬细胞；,促进,APC(s),表达,MHC-,类分子，提高抗原,递呈能力；,促进,MHC-,类分子表达和增强,CTL,细胞的杀伤活性；,增强,NK,细胞的杀伤活性；,促进,B,细胞分化、增殖；,抑制,Th2,细胞分化及细胞因子合成。,（,2,）抗病毒和抗肿瘤作用,(,与,型干扰素类似,),。,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,IFN-,166,CD118,白细胞,抗病毒，促进,MHC I,类分子的表达,IFN-,166,CD118,成纤维细胞,抗病毒，促进,MHCI,类分子的表达,IFN-,143,CD119,T,细胞、,NK,细胞,激活巨噬细胞，促进,MHC,分子表达和抗原提呈，抑制,Th2,细胞,干扰素,表,1,三、肿瘤坏死因子,(,tumor necrosis factor,，,TNF,),根据来源和结构不同，可分为,TNF-,、,TNF-,（一）,TNF-,1.,组成及分子量 同源三聚体,51Ku,。,2.,细胞来源 单核,-,巨噬细胞（主要）；,T,细胞、,NK,细胞和肥大细胞。,3.,主要功能,(1),低浓度,-,自分泌、旁分泌效应,诱导炎症反应,使血管内皮细胞表达,ICAM-1,，,促白细胞聚集于,炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子,(,如,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、,TNF-,等,),，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤功能。,促进,MHC-I,类分子表达，增强,CTL,对靶细胞,(,如,病毒感染细胞,),的杀伤。,杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2),高浓度,-,内分泌效应,引起发热；,协同,IL-1,、,IL-6,诱导肝细胞合成急性期蛋白；,抑制骨髓造血干细胞的分裂；,引起代谢紊乱，导致恶液质；,介导内毒素致感染性休克。,（二）,TNF-,又称,淋巴毒素,（,lymphotoxin,，,LT,），与,TNF-,的氨基酸序列有,28%,同源性，二者结合同一受体。,1.,细胞来源 激活的,T,细胞。,2.,生物学功能,（,1,）与,TNF-,相似，在局部发挥效应；,（,2,）与细胞表面,LT-,形成复合物，发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,TNF-,157,CD120a,CD120b,巨噬细胞,NK,细胞,T,细胞,局部炎症,激活内皮细胞,TNF-,171,CD120a,CD120b,T,细胞,B,细胞,杀伤,激活内皮细胞,CD40L,261,CD40,T,细胞,肥大细胞,B,细胞激活,类别转换,Fas,L,278,CD95,T,细胞,诱导细胞凋亡,表,2,四、集落刺激因子,(,colony-stimulating factor,，,CSF,),（一）总述,1.,概念：,选择性地刺激造血干细胞，诱导其发育和分化为某一细胞谱系的细胞因子的统称。,2.,包括：,SCF,、,Flt3L,、,GM-CSF,、,G-CSF,、,M-CSF,、,EPO,、,TPO,、,IL-7,、,IL-3,（,multi-CSF,）等,。,（二）分述,1.,干细胞因子,（,stem cell factor,，,SCF,，又称,c-Kit,配体,）,（,1,）,存在形式 跨膜型和分泌型,（,2,）,细胞来源 骨髓基质细胞,（,3,）,生物学功能,刺激多能造血干细胞发育；,刺激肥大细胞增殖。,2.,Flt3,配体,（,Flt3,ligand,，,FL,）,（,1,）,存在形式 跨膜型、分泌型,（,2,）,细胞来源 骨髓基质细胞,（,3,）,生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3.,粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF),（,1,）,细胞来源 活化的,T,细胞、单核,-,巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。,（,2,）,生物学功能,刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；,刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4.,粒细胞集落刺激因子,(G-CSF),（,1,）,细胞来源 活化的,T,细胞、单核,-,巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。,（,2,）,生物学功能,刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；,增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。,5.,巨噬细胞集落刺激因子,（,M-CSF,）,(1),细胞来源 单核,-,巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞,内皮细胞、上皮细胞等。,(2),生物学功能,刺激单核,-,巨噬细胞增殖分化；,延长单核,-,巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6.,红细胞生成素,（,erythropoietin,EPO,）,(1),细胞来源 肾小管周围间质细胞。,(2),生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。,7.,血小板生成素,(,thrombopoietin,TPO),(1),细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。,(2),生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,GM,CSF,127,CD116,巨噬细胞,T,细胞,刺激髓样单核细胞（,esp,树突状细胞）的增殖分化,G,CSF,177/174,G-CSFR,成纤维细胞,单核细胞,刺激中性粒细胞的发育和分化,EPO,165,EPo,R,肾细胞,肝细胞,刺激红细胞前体细胞的分化成熟,TPO,332,平滑肌细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,表,3,细胞因子在,B,细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（,chemokines,）,（,一,）,概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白,细胞活化的小分子蛋白。,（二）按照半胱氨酸残基排列基序不同分亚族,：,1.,C,X,C,亚族,（,亚族）氨基端的两个半胱氨酸被,其它任一氨基酸分开。,（,1,）,白细胞介素,-,（,IL-8,）,-,为代表,细胞来源 活化的单核,-,巨噬细胞、内皮细胞、,成纤维细胞和巨核细胞。,主要功能 中性粒细胞的趋化，介导炎症反应。,2.,CC,亚族,(,亚族,),-,氨基端的两个半胱氨酸相邻,以,MCP-1(,单核细胞趋化蛋白,-1),为代表,（,1,）,细胞来源 活化的,T,细胞。,（,2,）,主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞,和,T,细胞）,。,3.,C,亚族,(,亚族,)-,氨基端只含有一个半胱氨酸。,（,1,）,成员,lymphotactin-,和,lymphotactin-,。,（,2,）,主要功能 趋化淋巴细胞。,4.,C,X3,C,亚族,（,亚族）,-,两个半胱氨酸被三个氨基,酸隔开,。,（,1,）,成员,Fractalkine,。,（,2,）,主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,六、生长因子（,growth factor,，,GF,）,(,一,),包括,1.TGF-(transforming growth factor-,，,转化生长因子,-),；,2.EGF(epithelial growth factor,，,表皮生长因子,),；,3.FGF(fibroblast growth factor,，,成纤维细胞生长因子,),；,4.NGF(nerve growth factor,，,神经生长因子,),；,5.PDGF(platelet-derived growth factor,，,血小板源性生长因子,),；,6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor,，,血管内皮细胞生长因子,),等,。,(,二,)TGF-,（,TGF-,1,、,TGF-,2,和,TGF-,3,）,1.,细胞来源,T,、,B,细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。,2.,生物学功能（免疫抑制调节剂）,(1),抑制,T,细胞增殖和细胞因子产生；,(2),抑制,B,细胞增殖和,T,细胞依赖性多克隆抗体的产生；,(3),抑制,NK,细胞活化和,IL-2,的,LAK,细胞诱导作用；,(4),抑制,M,活化和前炎性细胞因子产生；,(5),抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑,肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合,；,(6),某些肿瘤细胞分泌,TGF-,，,可逃避免疫应答,。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）,跨膜区（富含疏水性氨基酸区）,胞质区（信号转导区）,细胞因子受体,（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族,根据膜外区结构特征分五类,1.,免疫球蛋白超家族,(1),结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。,(2),成员包括,IL-1,、,IL-6,、,M-CSF,、,SCF,的受体,。,2.,型细胞因子受体家族,(,造血因子受体家族,),（,1,）结构特点 膜外区近氨基端有二个,不连续,保守半,胱氨酸残基（,C,），,其羧基端存在,Trp,色,-Ser,丝,-X-,Trp,-Ser,（,WSXWS,，,X,代表任一氨基酸）残基序列。,（,2,）,成员包括,IL-2,、,IL-3,、,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-7,、,IL-9,、,IL-11,、,IL-13,、,IL-15,、,GM-CSF,、,G-CSF,的受体等。,3.,型细胞因子受体家族,(,干扰素受体家族,),（,1,）,结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。,（,2,）成员包括,I,型,IFN,、,II,型,IFN,的受体。,4.,型细胞因子受体家族,(TNF/NGF,受体家族,),（,1,）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。,（,2,）成员包括,TNF,受体、,NGF,受体、,Fas,蛋白及,CD40,分子。,5.,趋化因子受体家族,(G,蛋白偶联受体家族,),（,1,）结构特点,含有,7,个疏水性跨膜区,(,-,螺旋结构,),，胞质区,与,G,蛋白,(,结合,GTP,的蛋白,),结合，将信号转导,入细胞内部。,（,2,）成员包括,CXCR-,结合,CXC,型趋化因子（如,IL-8,）,CCR-,结合,CC,型趋化因子（如,MCP-1,）。,（二）细胞因子受体的,肽链组成及共同信号链,1.,肽链组成,(1),一条肽链,-,如,EPO,、,G-CSF,的受体及趋化因子,受体家族成员；,(2),二条肽链,-,如,IL-3,、,IL-5,、,GM-CS,的受体等；,(3),三条肽链,-,如,IL-2,及,IL-15,的受体,。,2,共同信号链,(,或共同亚单位,),(1),指不同细胞因子受体共用的一条相同的与,信号转导有关的肽链。,(2),目前发现有三种共同亚单位,1),链（,c,）：,IL-2,、,IL-4,、,IL-7,、,IL-9,、,IL-15,的受体共有；,2),链：,IL-3,、,IL-5,、,GM-CSF,的受体共有,；,3),gp130,：,IL-6,、,IL-12,的受体共有,。,（三）,可溶性细胞因子受体,1.,存在：血清、尿液等体液。,2.,包括：,sIL-1,、,sIL-2,、,sIL-4,、,sIL-5,、,sIL-6,、,sIL-7,、,sIL-8,、,sG,-CSF,、,sGM,-CSF,、,sIFN-,、,sTNF,受体等。,3.,可能作用,（,1,）,与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。,（,2,）,与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,