原料药工艺申报资料的技术要求及案例分析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化学药物原料药制备工艺,申报资料的技术要求,及案例分析,李 眉,中国医学科学院 医药生物技术研究所,一,.,概 述,(,一,),原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，,经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的,活性成分，简称,API,（,active pharmaceutical ingredient,）。,API,（,Activity Pharmaceutical Ingredient,）：,用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。,(,二,),国内外原料药的注册管理方式,中国,-,实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。,需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。,药品注册管理办法,第二十五条,：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、,进口药品注册证,或者,医药产品注册证,，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、,进口药品注册证,或者,医药产品注册证,的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,药品注册管理办法,第九十五条,:,“,申请进口药品制剂，,原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。,”,附件,2,规定,-,申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：,-,原料药的批准证明文件,-,药品质量标准,-,检验报告,-,原料药生产企业的三证（营业执照、,药品生产许可证,、,药品生产质量管理规范,认证证书）,-,销售发票,-,供货协议,化学药品技术标准,规定,-,基于该规定，对存在以下情况的注册申请将,不予批准,：,a,单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；,b,单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销,药品生产许可证,的；,c,制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；,d,所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,国内原料药药学资料的要求,资料,7,：药学综述资料,资料,8,：制备工艺的试验及文献资料,资料,9,：结构确证的试验及文献资料,资料,10,：质量研究的试验及文献资料,资料,11,：质量标准及起草说明,资料,12,：样品的检验报告,资料,14,：稳定性研究的试验及文献资料,资料,15,：内包材的选择依据及质标,国外,(,欧美、加拿大等,)-,一般无批准文号，随制剂管理申报,制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报,制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（,DMF,，,Drug Master File,）模式,欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号,-,“,欧洲药典适用性证书”,(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia,，,COS,，或称,CEP,),DMF,资料的要求,药品主卷（,DMF,，,Drug Master File),是,指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。,共分四类,-,I,类：原料药,/,药物活性成分,还包括在药物活性成分（,API,）合成中的中间体,II,类：包装材料,III,类：着色剂、调味剂和其它添加剂,IV,类：药品,还包括药品中间体,药品主控文件内容,I,类活性原料药（公开和保密部分）,题目,申办者的（“公开”）部分,“保密”部分,原料药,+,+,3.2.S.1,一般信息（名称、结构、性质）,+,3.2.S.2,生产,+,+,3.2.S.2.1,生产商,+,3.2.S.2.2,生产工艺及质量控制描述,流程图和简要描述,+,3.2.S.2.3,原材料质量控制,+,3.2.S.2.4,关键步骤控制,如果相关,+,3.2.S.2.5,生产工艺验证,+,3.2.S.2.6,生产工艺研究,+,药品主文件内容,I,类活性原料药（公开和保密部分,）,题目,申办者的（“公开”）部分,“保密”部分,3.2.S.3,特性描述,+,3.2.S.3.1,解释,+,3.2.S.3.2,杂质,+,+,3.2.S.4,原料药质量控制,+,3.2.S.5,参比标准品,+,3.2.S.6,容器密闭系统,+,3.2.S.7,稳定性,+,3.2.A,附属设备,3.2.A.1,生产车间及设备,+,+,3.2.A.2,外来物安全性评估,+,DMF,公开部分,生产方法概要,合成路线概述（流程图）,包括纯化方法在内的简要描述,潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）,未使用动物源或人源材料的声明（如适用）,DMF,保密部分,生产方法的详细描述,合成路线或生产工艺的详细流程图。,详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。,应解释替代工艺,/,重新加工。,生产工艺中使用的所有原材料质量标准。,每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。,研磨设备详细情况及工艺参数。,DMF,保密部分,发酵工艺,应提供的其它资料：,微生物来源及分类,培养基组成,前体,防腐剂名称及配方,用于去除外来物的工艺描述,DMF,保密部分,植物提取,应提供的其它资料：,植物种类及提取部位,产地及采集时间,化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）,确认没有毒性金属和放射性,结构解析及确证,对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论,清晰、放射标记和解析的,UV,、,NMR,、,IR,和,MS,如果有药典标准品，应同时获得,API,与药典参比标准品的,UV,和,IR,光谱图。,理化性质,粒度分布,对于水溶性差的药物,粒度分布结果,使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查,多晶型,应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）,质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查,杂质研究,药典标准,有关物质,内控杂质,未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过,0.1%,）,残留溶剂,催化剂,原料药质量控制,质量标准,性状,鉴别,含量测定,杂质,其它特殊检验项目,分析方法及验证,应稳定以支持稳定性试验,批分析,符合质量标准要求,包装,尺寸、材料性质、质量标准,稳定性,参照,ICH Q1A,进行的稳定性考察结果,实际数值结果,使用商品包装,根据拟定的质量标准检验原料药,承诺继续考察批次,无菌,API,的其它要求,质量标准中应包括的检验项目,重金属检验,细菌内毒素检验,无菌检验,API,以及与无菌,API,接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证,符合,GMP,要求,运输考察,药物主控资料,统计资料,已经有超过,3300,份,DMF,上报至加拿大卫生部。,DMF,来自,40,个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、,斯洛文尼亚,等,）,超过,840,家公司,每年超过,250,份新的,DMF,上报给加拿大卫生部（,10,年前为,50,份）,多数为,I,类药,DMF,（,API,）,正在对,DMF,指导原则进行评审,修订当前的指导原则和管理程序,加拿大卫生部,DMF,系统优势,为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具,;,资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考,;,资料仅评审一次，评审程序更加高效,;,与其它药政管理机构（如欧盟,EMEA,）保持一致,;,药品主控文件,主要不足,I,类药品主控文件,缺乏起始原材料信息,起始原材料太复杂,缺乏合成,/,生产方法,/,纯化步骤的详细内容（如收率、批量）,所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）,缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料,缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据,限度无法接受（不符合,ICH,或药典标准）,缺乏对对映异构体杂质和,/,或潜在双立体异构体的质量控制,无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）,缺乏对参照标准特性的描述,COS/CEP,的资料要求,概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、,GMP,状态及同意进行现场核查的声明、质量标准,化学及药学资料：,详细的生产工艺,生产过程（起始原料、重要中间体）的质控,分析方法的验证,杂质,溶剂,两批产品的质检报告,其他技术要求（粒度、晶型等）,无菌、细菌内毒素（热原）,稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）,COS,证书的附件：非,EP,药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度,COS/CEP,资料的特点,1.CEP,只能用于,Ph.Eur,.,收载的原料药,2.,独立申请,集中评估,3.,申请人可以是生产商,贸易商或代理商,4.,需,符合原料药,GMP ICH Q7,5.,执行现场检查,DMF,及,COS/CEP,文件的编写要求,-,CTD,格式,CTD,的背景介绍,什么是,CTD?,Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(,CTD,),人用药品注册通用技术文件；,2001,年,8,月，,ICH,(,人用药品注册技术要求国际协调会,),发行文件,M4Q Common Technical Document(,通用技术文件,),目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式,该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。,就药品注册的格式达成统一意见；,范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,总目录,1.1,M1,目录,或 总目录,包括,M1,2.1,CTD,总目录,(Mod 2,3,4,5),Module 1,Module 3,Module 4,Module 5,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,Module 2,3.1,M3,目录,4.1,M4,目录,5.1,M5,目录,编号系统,1.0,区域管理信息,1.1M1,目录或总目录,2.1CTD,目录(,Mod 2,3,4,5),2.2,引言,2.3,质量概述,2.4,非临床研究回顾,2.5,临床研究回顾,2.7,临床研究总结,2.6,非临床研究的文字及表格总结,Module 1,Module 3,Module 4,Module 5,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,1.0,质量研究,非临床研究,报告,临床研究,报告,Module 2,申请文件的构成,模块,1,：行政信息和法规信息,对于美国,DMF,文件，模块,1,的要求应包括,-,（,1,）,COVER LETTER,（,首页）,（,2,）,STATEMENT OF COMMITMENT(,声明信）,（,3,）,Administrative Page,（行政信息）,（,4,）,US Agent Appointment Letter,（美国代理人的指定）,（,5,）,Letter of Authorization,（授权信）,（,6,）,Holder Name Transfer Letter,（证书持有人转移）,（,7,）,New Holder Acceptance Letter,（新持有人的接受函）,（,8,）,REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF,（,DMF,的取消与关闭）,（,9,）,Patent statement,（专利声明）,欧洲,CEP,证书申请：,（,1,）,申请表,（,2,）,letter of Authorisation,（授权信）,（,3,）,declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability,（证书持有人与生产商不同的声明信）,（,4,）,letter of declaration of willingness to be inspected,（愿意接受检查的声明）,（,5,）,declaration on the use of substances of animal/human origin,（,TSE,风险的声明）,（,6,）,letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM,（愿意提供样品的声明）,模块,2,部分,模块,2,文件综述,本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称,专家报告,，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,编号系统:,M2,模块,3,部分,模块,3,：质量部分,提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,模块,M3,模块,4,部分,模块,4,：非临床研究报告,提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,模块,5,部分,模块,5,：临床研究报告,提供制剂在临床实验方面的内容,重点专注之一,:,原料药质量研究,综述,2.3.S.2,制备工艺：,生产厂的有关信息,生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施,生产用物料的质量控制,论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控,工艺验证与评价,简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响,重点专注之二,:,原料药质量研究,3.1,目录,3.2.S DRUG SUBSTANCE,原料药,3.2.S.1 General Information,一般信息,3.2.S.1.1,命名,国际非专用名；,药典（例如,USP,药典）名；,系统化学名；,公司或试验室用名；,其他非专用名；,化学文摘登记号。,3.2.S.1.2,化学结构,结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。,3.2.S.1.3,一般特性,主要物理和化学性质：性状,(,如外观，颜色，物理状态,),；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液,pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。,3.2.S.2.2,生产工艺和过程控制的描述,生产工艺和过程控制的简要描述。,生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。,生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。,如有备用生产工艺，应同样进行描述。,生产批量和产率,给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。,返工,应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作,对于微生物发酵产品应提供下列信息,:,简介,(,包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等,),细胞,/,细菌菌株和培养基基本信息,形态、培养和生化特征、形状、外观等,;,菌种的来源说明,(,水、土壤,);,菌种的改良措施等,细胞培养和发酵流程图,(,包括原始接种到发酵的最后步骤,),细胞培养和发酵的设备流程图,从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图,从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图,细胞培养和发酵的工艺描述,(,包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细的操作规程描述等,),工艺中使用的溶剂,中间体和原料药的返工说明,(,包括详细的理由分析,各程序描述,),3.2.S.2.3,物料控制,生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物料,;,物料规格和检测方法,:,阐明这些材料的质量控制信息,(,检测方法,);,有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合其质量标准的证据,;,生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等。,对于微生物发酵产品还应提供下列信息,:,控制生物基原的来源和起始物料,(,所谓病毒安全性,),基底细胞的来源,历史和遗传世代,(,包括其突变描述,),细菌库系统描述,(,包括特征和检测方法,质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估,),3.2.S.2.4,关键工艺步骤和中间体的控制,关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。,关键步骤举例：,多种物料的混合的步骤；,相变化和相分离的步骤；,温度和,pH,需着重控制的步骤；,引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；,向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；,最终纯化步骤,;,混批。,中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与,3.2.S.2.3,物料控制,一致。,3.2.S.2.5,工艺验证,关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。,3.2.S.2.6,生产工艺的改进与变更控制,简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。,3.2.S.3,结构表征,3.2.S.3.1,结构表征和其他特性,列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、,紫外，红外，核磁共振，质谱，,X,射线粉末衍射，差式热分析等,）和结果。,说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度,3.2.S.3.2,杂质,无机杂质,-,重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质,有机杂质,-,按表格列出已鉴定的杂质,-,连续,3,个批号的杂质分析结果,-,杂质的定性,(,化学名称，化学结构，来源等,),-,质量标准对于杂质的控制能力,-,杂质的限度,(,总杂质、单个杂质等,),残留溶剂,-,生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除,-,残留溶剂的分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料,-,提供连续,3,个批号产品的检测结果,3.2.S.4,原料药控制,3.2.S.4.1,质量标准,提供该原料药的质量标准。,3.2.S.4.2,分析方法,质量标准中用到的分析方法的详细描述。,3.2.S.4.3,分析方法验证,如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括,:,专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等,3.2.S.4.4,批分析报告,提供近期的连续三批的批分析报告。,3.2.S.4.5,质量标准合理性分析,3.2.S.5,对照品,对照品的信息,-,药典对照品：来源、批号,-,自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果,3.2.S.6,包装容器和密封方式,-,包装密封系统的描述,-,提供内包材的质量标准和检查方法,-,讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性,3.2.S.7,稳定性实验,3.2.S.7.1,稳定性实验概述和结论,包括长期稳定性实验，加速稳定性实验,实验条件和具体方法。,ICH Q1,3.2.S.7.2,申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证,拟定贮存条件和有效期：,3.2.S.7.3,稳定性实验结果列表,稳定性实验分析方法及必要的验证。,稳定性实验结果。,目前,SFDA:,研究探索适应中国的,DMF,制度,起草,-,药用原辅材料备案管理规定,及其相关附件,我国实施审批制度的问题,药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件,药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高,药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任,缺乏主动性,监管效率低,责任分不清,建立我国,DMF,制度的目标,为技术审评服务,有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性,制剂技术文档中,DMF,直接引用，提高审评效率,电子化,CTD,格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平,为动态核查检查服务,为现场检查提供技术资料,为动态,GMP,检查提供技术资料,提高以品种为中心的检查水平,提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性,为制剂企业服务,促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性,落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计,责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平,我国药品,DMF,制度的构想,围绕技术审评，以,CDE,审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的,DMF,系统。,基本框架、管理方式和国际通用模式一致：,自愿报送原则,分为公开和非公开部分原则,不单独进行实质审查和批准的原则,按照,CTD,内容准备资料原则,持有者授权使用原则,变更控制的原则,我国药品,DMF,制度的基本内容,范围,：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。,程序,：按照要求提交符合,CTD,格式技术资料的过程。,管理,：,CDE,具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。,使用,：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,中国药品注册通用技术文件,2010,年,5,月,5,日发布了,关于对,CTD,格式申报资料征求意见的函,（食药监注函,201086,号）,2010,年,9,月,30,日正式发布,化学药品,CTD,格式申报资料撰写要求,（国食药监注,2010387,号）,有关事项的通知,:,一、,药品注册管理办法,附件,2,化学药品注册分类,3,、,4,、,5,和,6,的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的,CTD,格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按,CTD,格式提交资料。,二、,药品注册管理办法,附件,2,化学药品注册分类,1,和,2,的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按,CTD,格式提交资料。,三、为鼓励,CTD,格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（一）按,药品注册管理办法,附件,2,申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交,CTD,格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。,化学药品,CTD,格式申报资料撰写要求,CTD,格式申报主要研究信息汇总表（原料药）,CTD,格式申报主要研究信息汇总表（制剂）,CTD,格式申报资料撰写要求（原料药）,CTD,格式申报资料撰写要求（制剂）,CTD,申报资料的特点,整体内容一致,但资料组织的,逻辑顺序不同,。,以仿制制剂为例,两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程,然后提供研究的结果,CTD,文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果,。,从评价的角度考虑,后者更符合评价逻辑。,整体内容一致,但体现的,研究思路不同,。,我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。,CTD,文件是将,质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中,比如对于原料药的申报,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制,其次结合工艺分析杂质行为,最后提供原料药的质量控制标准。,两者相比,后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路,也更吻合,质量源于设计,的理念。,CTD,文件更好地,发挥指导原则的作用,可以推进指导原则的实施力度。,在,SFDA,注册司的指导下,药品审评中心于,2003,年,7,月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距,特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。,CTD,申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则,这就以,申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用,有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。,各资料的基本要求,:,综述资料,应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的,申报资料,为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等,注意掌握,-,关键点,综述中关键点（,1,）,原料药,制备工艺,：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表,结构确证,：杂质的定性研究与溯源,质控,：分析方法的验证与对照品的标定,稳定性,：样品情况、结果的表述,综述中关键点（,2,）,制剂,处方工艺,：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次,）,质量控制,：,放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定,稳定性,：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性,、,相容性试验,申报资料的关键点（,1,）,原料药,制备工艺,：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求,结构确证,：杂质的结构确证与溯源,包材,：检验报告、选择依据、相容性研究,申报资料的关键点（,2,）,制剂,处方工艺研究,：与对照药品对比研究结果（包括,f2,相似因子的比较,）、,批分析汇总表、,包材的相容性研究,生产工艺,：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（,10,倍量）、工艺验证的要求与内容,稳定性,：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案,二,.,原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点,确定目标化合物,设计合成路线,制备目标化合物,结构确证,工艺优化,中试放大研究、工业化生产,研究的一般过程,1.,确定目标化合物,新药,-,在大量筛选研究的基础上进行；不断探索，有研究的阶段性和目标的不确定性；难度较大。,已有国家标准原料药,-,临床价值、生产条件、市场情况等等,仿制药也存在立题问题,。,2.,设计合成路线,新药,-,根据目标化合物结构及有机合成知识，采用各种手段合成；有阶段性和可调整性。,已有国家标准原料药,-,工业化生产的可能性,与被仿产品质量的一致性,3.,制备目标化合物,新药,-,对设计路线的试验验证，打通路线制备出目标化合物,根据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步的工艺条件；,为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数据；,为后续研究积累样品。,已有国家标准原料药,-,按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达到一定规模。,4.,结构确证,新药,-,采用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析。,根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构；,为后续工艺优化、放大研究提供支持。,已有国家标准原料药,-,采用的方法基本相同，验证与被仿产品的一致性。,5.,工艺优化,新药：,基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断优化工艺。,提高产品质量，降低生产成本；,试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；,动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据。,已有国家标准原料药：,基本一致。,6.,中试放大研究、工业化生产,新药：,实现制备工艺研究的最终目的,确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；,建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；,为制剂生产提供符合要求的原料药。,已有国家标准原料药：,基本要求一致；申报前必须完成该项研究。,需关注的重点问题,1.,合成路线的选择,与设计要,有依据,；,2.,起始原料、试剂和有机溶剂要,有标准,;,3.,合成中间过程要进行,控制,;,4,工艺的研究要重视,放大与验证,;,关注之一,:,合成路线的选择,与设计要有依据,强调：,合理性,新的化学实体,根据其结构特征，综合考虑：,a.,起始原料获得的难易程度,;,b.,合成步骤的长短,;,c.,收率的高低,;,d.,反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求,;,确定合理的合成路线。,根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。,结构已知的药物,通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：,a.,可行性,（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）,b.,可控性,（反应条件是否温和、易控）,c.,稳定性,（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）,d.,先进性,（所采用路线与文献路线比较的先进性）,e.,合理性,（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）,实例,.,克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）,此,法,合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了,Grignard,试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。,Friedel,Crafts,反应,线路,2,此,法,合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。,线路,3,本路线以,邻,氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步,Friedel,Crafts,反应来合成关键中间体,2,5,。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。,氯化,1,氯化,2,Friedel,Crafts,Friedel,Crafts,实例,2.,头孢类,3,异构体,7-ACA,母环结构如下：,头孢吡肟合成过程中产生,3,异构体的可能机制,产生,3,异构体的途径,-,途径之一,:,由起始原料中引入的,措施,-,加强对,起始原料质量控制,对异构体制订严格的内控指标,途径之二,:,由合成过程中引入的,措施,-,在选择适宜的,工艺路线,和,反应条件,上下工夫,尽可能降低,异构体的比例,工艺路线的选择,:,选择一,:,先,7,位酰化,后,3,位取代,7-ACA,环内的双键发生重排,由,2,3,高达,30%,选择二,:,先,3,位取代,后,7,位酰化,并使用二苯甲基作为,2,位羰基或,7,位氨基的保护基,可大大降低终产物中,3,反应条件的选择,选择一,.,使用,TMSI,作为,C,3,位,乙酰氧基离去反应试剂,可控制,3,异构体的含量,选择二,.,使用,FreonTF,作为,反应溶剂,由于,2,异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成,2,异构体,立即从溶剂中沉淀析出,使反应向,2,异构化转移,大大降低了生成,3,异构体的可能性,关注之二,:,起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：,规范性,(1),起始原料的一般要求,化学名称、组成和结构明确,API,的关键结构组件,有商业来源,理化性质明确，稳定性满足工艺的要求,有公认的制备方法可查，质量可控,越接近,API,的起始原料质控应当越严格,ICH,、,FDA,都将原料药生产工艺的,起始原料,作为,GMP,要求的起点,但起始原料之前的生产和加工过程可以不受,GMP,要求的约束。,在起始原料的选择和质控上,-,FDA,要求申请人应当充分考虑如何降低上市后,起始原料质量变化可能带来的风险,，,所谓的,质量变化,包括,:,-,起始原料的结构（组成）、,-,杂质概况、,-,含量（效价）,-,其它,可能影响制剂行为的质量属性的变化。,作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的,生产过程信息,，以供,FDA,对原料药的质量和安全性进行技术评价。,FDA,在评价起始原料的,合理性,时会考察以下几个方面的内容：,1,）起始原料选择依据；,2,）起始原料的质量标准；,3,）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。,另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与,FDA,进行讨论。,起始原料的选择依据,1.,具有“巨大非药用市场”的起始原料,指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在“药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。,如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么,该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。,2,、不具有“巨大非药用市场”的起始原料,(1),该起始原料仅用于原料药的生产；,(2),为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；,(3),现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；,(4),该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。,不具有“,巨大非药用市场,”起始原料的选择原则,I,工艺长度,FDA,并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调,-,工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽,；,并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。,II,分离和纯化,作为起始原料的化合物应当是,经过分离纯化的物质,。,与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。,III,杂质的引入,作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。,判定标准为,-,起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于,0.1%,IV,结构的复杂程度,从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，,而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。,基于以上原因，作为拟定的起始原料，其,化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多,！,如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。,FDA,仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度,-,问答式的审评体系（,QbR,）,包含了重要的科学和法规审核问题,其目的,:,1),全面评定关键的配方和生产工艺变量,2),建立质量方面的法规规范,3),确定与产品生产和设计相关的风险水平,问答式审评体系,实施的目的,帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。,帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。,指导制药企业把药品,质量源于设计,的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。,原料药,CMC,信息,基本信息：如命名、结构、理化性质；,生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；,原料药和杂质结构确认；,原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；,原料药的标准品信息；,包装；,原料药的稳定性。,生产信息,QbR,包括以下两个问题：,-,谁生产原料药？,-,在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？,近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的,药物中间体,，用一两步反应获得原料药。,审评者要求合成厂家提供药物中间体的,药物管理档案,，或全部合成信息,-,例如,:,药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。,实例,1.,采用不稳定,易降解的起始原料,头孢类抗生素起始原料,:7-ACA,由,7-ACA,引入最终产物的杂质包括