医用材料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第八章 医用高分子材料,1.,概述,1.1,医用高分子的概念及其发展简史,生命科学是,21,世纪备受关注的新型学科。而与,人类健康休戚相关的医学在生命科学中占有相当重,要的地位。,医用材料,是生物医学的分支之一，是由,生物、医学、化学和材料等学科交叉形成的边缘学,科。而,医用高分子材料,则是生物医用材料中的重要,组成部分，主要用于人工器官、外科修复、理疗康,复、诊断检查、患疾治疗等医疗领域。,1,众所周知，生物体是有机高分子存在的最基本,形式，有机高分子是生命的基础。动物体与植物体,组成中最重要的物质,蛋白质、肌肉、纤维素、,淀粉、生物酶和果胶,等都是高分子化合物。因此，,可以说，生物界是天然高分子的巨大产地。高分子,化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领,域中的特殊地位。在各种材料中，高分子材料的分,子结构、化学组成和理化性质与生物体组织最为接,近，因此最有可能用作医用材料。,第八章 医用高分子材料,2,医用高分子材料发展的动力来自医学领域的客,观需求。当人体器官或组织因疾病或外伤受到损坏,时，需要器官移植。然而，,只有在很少的情况下，,人体自身的器官（如少量皮肤）可以满足需要,。采,用同种异体移植或异种移植，往往具有排异反应，,严重时导致移植失败。在此情况下，人们自然设想,利用其他材料修复或替代受损器官或组织。,第八章 医用高分子材料,3,早在,公元前,3500,年，埃及人就用棉花纤维、马,鬃缝合伤口。墨西哥印地安人用木片修补受伤的颅,骨。公元前,500,年的中国和埃及墓葬中发现假牙、,假鼻、假耳,。进入,20,世纪，高分子科学迅速发展，,新的合成高分子材料不断出现，为医学领域提供了,更多的选择余地。,1936,年发明了有机玻璃后，很快,就用于制作假牙和补牙,，至今仍在使用。,1943,年，,赛璐珞薄膜开始用于血液透析,。,第八章 医用高分子材料,4,1949,年，美国首先发表了医用高分子的展望性,论文。在文章中，第一次介绍了,利用,PMMA,作为人的,头盖骨、关节和股骨,，,利用聚酰胺纤维作为手术缝,合线,的临床应用情况。,50,年代，有机硅聚合物被用,于医学领域,，使人工器官的应用范围大大扩大，包,括器官替代和整容等许多方面。,第八章 医用高分子材料,5,此后，一大批人工器官在,50,年代试用于临床。,如,人工尿道（,1950,年）、人工血管（,1951,年）、,人工食道（,1951,年）、人工心脏瓣膜（,1952,年）、,人工心肺（,1953,年）、人工关节（,1954,年）、人工,肝（,1958,年）,等。,进入,60,年代，医用高分子材料开始进入一个崭,新的发展时期。,第八章 医用高分子材料,6,60,年代以前，医用高分子材料的选用主要是根,据特定需求，从已有的材料中筛选出合适的加以应,用。由于这些材料不是专门为生物医学目的设计和,合成的，在应用中发现了许多问题，如,凝血问题、,炎症反应、组织病变问题、补体激活与免疫反应问,题,等。人们由此意识到必须针对医学应用的特殊需,要，设计合成专用的医用高分子材料。,第八章 医用高分子材料,7,美国国立心肺研究所在这方面做了开创性的工,作，他们发展了血液相容性高分子材料，以用于与,血液接触的人工器官制造，如,人工心脏,等。从,70,年,代始，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，,使医用高分子材料快速发展起来。至,80,年代以来，,发达国家的医用高分子材料产业化速度加快，基本,形成了一个崭新的生物材料产业。,第八章 医用高分子材料,8,医用高分于作为一门边缘学科，融和了,高分子,化学、高分子物理、生物化学、合成材料工艺学、,病理学、药理学、解剖学和临床医学,等多方面的知,识，还涉及许多,工程学,问题，如各种医疗器械的设,计、制造等。上述学科的相互交融、相互渗透，促,使医用高分子材料的品种越来越丰富，性能越来越,完善，功能越来越齐全。,第八章 医用高分子材料,9,高分子材料虽然不是万能的，不可能指望它解,决一切医学问题，但通过分子设计的途径，合成出,具有生物医学功能的理想医用高分子材料的前景是,十分广阔的。有人预计，在,21,世纪，医用高分子将,进入一个全新的时代。除了大脑之外，人体的所有,部位和脏器都可用高分子材料来取代。仿生人也将,比想象中更快地来到世上。,第八章 医用高分子材料,10,目前用高分子材料制成的人工器官中，比较成,功的有,人工血管、人工食道、人工尿道、人工心脏,瓣膜、人工关节、人工骨、整形材料,等。巳取得重,大研究成果，但还需不断完善的有,人工肾、人工心,脏、人工肺、人工胰脏、人工眼球、人造血液,等。,另有一些功能较为复杂的器官，如,人工肝脏、人工,胃、人工子宫,等。则正处于大力研究开发之中。,第八章 医用高分子材料,11,从应用情况看，人工器官的功能开始从部分取,代向完全取代发展，从短时间应用向长时期应用发,展，从大型向小型化发展，从体外应用向体内植入,发展、人工器官的种类从与生命密切相关的部位向,人工感觉器官、人工肢体发展。,第八章 医用高分子材料,12,医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难,题是材料的,抗血栓问题,。当材料用于人工器官植入,体内时，必然要与血液接触。由于人体的自然保护,性反应将产生排异现象，其中之一即为在材料与肌,体接触表面产生凝血，即,血栓,，结果将造成手术失,败，严重的还会引起生命危险。对高分子材料的抗,血栓性研制是医用高分子研究中的关键问题，至今,尚未完全突破。将是今后医用高分子材料研究中的,首要问题,。,第八章 医用高分子材料,13,1.2,医用高分子的分类,医用高分子是一门较年轻的学科，发展历史不,长，因此,医用高分子的定义至今尚不十分明确,。另,外，由于医用高分子是由多学科参与的交叉学科，,根据不同学科领域的习惯出现了不同的分类方式。,目前医用高分子材料随来源、应用目的等可以,分为多种类型。各种医用高分子材料的名称也很不,统一。,第八章 医用高分子材料,14,日本医用高分子专家樱井靖久将医用高分子分,成如下的五大类：,（,1,）与生物体组织不直接接触的材料,这类材料用于制造虽在医疗卫生部门使用，但,不直接与生物体组织接触的医疗器械和用品,。如药,剂容器、血浆袋、输血输液用具、注射器、化验室,用品、手术室用品等。,第八章 医用高分子材料,15,（,2,）与皮肤、粘膜接触的材料,用这类材料制造的医疗器械和用品，需与人体,肌肤与粘膜接触，但不与人体内部组织、血液、体,液接触,，因此要求无毒、无刺激，有一定的机械强,度。用这类材料制造的物品如手术用手套、麻醉用,品（吸氧管、口罩、气管插管等）、诊疗用品（洗,眼用具、耳镜、压舌片、灌肠用具、肠、胃、食道,窥镜导管和探头、腔门镜、导尿管等）、绷带、橡,皮膏等。人体整容修复材料，例如假肢、假耳、假,眼、假鼻等，也都可归入这一类中。,第八章 医用高分子材料,16,（,3,）与人体组织短期接触的材料,这类材料大多用来制造在手术中暂时使用或暂,时替代病变器官的人工脏器,，如人造血管、人工心,脏、人工肺、人工肾脏渗析膜、人造皮肤等。这类,材料在使用中需与肌体组织或血液接触，故一般要,求有较好的生物体适应性和抗血栓性。,第八章 医用高分子材料,17,（,4,）长期植入体内的材料,用这类材料制造的人工脏器或医疗器具，一经,植入人体内，将伴随人的终生，不再取出,。因此要,求有非常优异的生物体适应性和抗血栓性，并有较,高的机械强度和稳定的化学、物理性质。用这类材,料制备的人工脏器包括：脑积水症髓液引流管、人,造血管、人工瓣膜、人工气管、人工尿道、人工骨,骼、人工关节、手术缝合线、组织粘合剂等。,第八章 医用高分子材料,18,（,5,）药用高分子,这类高分子包括,大分子化药物和药物高分子,。,前者是指将传统的小分子药物大分子化，如聚青霉,素；后者则指本身就有药理功能的高分子，如阴离,子聚合物型的干扰素诱发剂。,第八章 医用高分子材料,19,除此之外，还有以下一些常用的分类方法。,（,1,）按材料的来源分类,1,）天然医用高分子材料,如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、,多糖、甲壳素及其衍生物等。,2,）人工合成医用高分子材料,如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。,第八章 医用高分子材料,20,3,）天然生物组织与器官,取自患者自体的组织，例如采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物；,取自其他人的同种异体组织，例如利用他,人角膜治疗患者的角膜疾病；,来自其他动物的异种同类组织，例如采用,猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜，治疗心脏病等。,第八章 医用高分子材料,21,（,2,）按材料与活体组织的相互作用关系分类,1,）生物惰性高分子材料,在体内不降解、不变性、不会引起长期组织反,应的高分子材料，适合长期植入体内。,2,）生物活性高分子材料,指植入生物体内能与周围组织发生相互作用，,促进肌体组织、细胞等生长的材料。,第八章 医用高分子材料,22,3,）生物吸收高分子材料,这类材料又称生物降解高分子材料。这类材,料在体内逐渐降解，其降解产物能被肌体吸收代,谢，获通过排泄系统排出体外，对人体健康没有,影响。如用聚乳酸制成的体内手术缝合线、体内,粘合剂等。,第八章 医用高分子材料,23,（,3,）按生物医学用途分类,1,）硬组织相容性高分子材料,如骨科、齿科用高分子材料；,2,）软组织相容性高分子材料,3,）血液相容性高分子材料,4,）高分子药物和药物控释高分子材料,第八章 医用高分子材料,24,（,4,）按与肌体组织接触的关系分类,1),长期植入材料,如人工血管、人工关节、人工晶状体等。,2),短期植入（接触）材料,如透析器、心肺机管路和器件等。,3),体内体外连通使用的材料,如心脏起搏器的导线、各种插管等。,4),与体表接触材料及一次性医疗用品材料,第八章 医用高分子材料,25,目前在实际应用中，更实用的是仅将医用高分,子分为两大类，一类是,直接用于治疗人体某一病变,组织、替代人体某一部位或某一脏器、修补人体某,一缺陷的材料,。如用作人工管道（血管、食道、肠,道、尿道等）、人造玻璃体（眼球）、人工脏器,（心脏、肾脏、肺、胰脏等）、人造皮肤、人造血,管，手术缝合用线、组织粘合剂、整容材料（假,耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。,第八章 医用高分子材料,26,另一类则是,用来制造医疗器械、用品的材料,，,如注射器、手术钳、血浆袋等。这类材料用来为医,疗事业服务，但本身并不具备治疗疾病、替代人体,器官的功能，因此不属功能高分子的范畴。,国内通常将高分子药物单独列为一类功能性高,分子，故不在医用高分子范围内讨论。,本章讨论直接用于治疗人体病变组织，替代人,体病变器官、修补人体缺陷的高分子材料。,第八章 医用高分子材料,27,1.3,对医用高分子材料的基本要求,医用高分子材料是一类特殊用途的材料。它们,在使用过程中，常需与生物肌体、血液、体液等接,触，有些还须长期植入体内。由于医用高分子与人,们的健康密切相关，因此对进入临床使用阶段的医,用高分子材料具有严格的要求，要求有十分优良的,特性。归纳起来，一个具备了以下七个方面性能的,材料，可以考虑用作医用材料。,第八章 医用高分子材料,28,（,1,）化学隋性，不会因与体液接触而发生反应,人体环境对高分子材料主要有以下一些影响：,1),体液引起聚合物的降解、交联和相变化；,2),体内的自由基引起材料的氧化降解反应；,3),生物酶引起的聚合物分解反应；,4),在体液作用下材料中添加剂的溶出；,5),血液、体液中的类脂质、类固醇及脂肪等物,质渗入高分子材料，使材料增塑，强度下降。,第八章 医用高分子材料,29,但对医用高分子来说，在某些情况下，,“老化”,并不一定都是贬意的，有时甚至还有积极的意义。,如作为医用粘合剂用于组织粘合，或作为医用手术,缝合线时，在发挥了相应的效用后，反倒不希望它,们有太好的化学稳定性，而是希望它们尽快地被组,织所分解、吸收或迅速排出体外。在这种情况下，,对材料的附加要求是：,在分解过程中，不应产生对,人体有害的副产物,。,第八章 医用高分子材料,30,（,2,）对人体组织不会引起炎症或异物反应,有些高分子材料本身对人体有害，不能用作医,用材料。而有些高分子材料本身对人体组织并无不,良影响，但在合成、加工过程中不可避免地会残留,一些,单体,，或使用一些,添加剂,。当材料植入人体以,后，这些单体和添加剂会慢慢从内部迁移到表面，,从而对周围组织发生作用，引起炎症或组织畸变，,严重的可引起全身性反应。,第八章 医用高分子材料,31,（,3,）不会致癌,根据现代医学理论认为，人体致癌的原因是由,于,正常细胞发生了变异。当这些变异细胞以极其迅,速的速度增长并扩散时，就形成了癌,。而引起细胞,变异的因素是多方面的，有化学因素、物理因素，,也有病毒引起的原因。,第八章 医用高分子材料,32,当医用高分子材料植入人体后，高分子材料本,身的性质，如,化学组成、交联度、相对分子质量及,其分布、分子链构象、聚集态结构、高分子材料中,所含的杂质、残留单体、添加剂,都可能与致癌因素,有关。但研究表明，在排除了小分子渗出物的影响,之外，与其他材料相比，高分子材料本身并没有比,其他材料更多的致癌可能性。,第八章 医用高分子材料,33,（,4,）具有良好的血液相容性,当高分子材料用于人工脏器植入人体后，必然,要长时间与体内的血液接触。因此，,医用高分子对,血液的相容性,是所有性能中最重要的。,高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃,的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的,高分子材料。这一问题的彻底解决，还有待于各国,科学家的共同努力。,第八章 医用高分子材料,34,（,5,）长期植入体内不会减小机械强度,许多人工脏器一旦植入体内，将长期存留，有,些甚至伴随人们的一生。因此，要求植入体内的高,分子材料,在极其复杂的人体环境中，不会很快失去,原有的机械强度,。,事实上，在长期的使用过程中，高分子材料受,到各种因素的影响，其性能不可能永远保持不变。,我们仅希望变化尽可能少一些，或者说寿命尽可能,长一些。,第八章 医用高分子材料,35,一般来说，化学稳定性好的，不含易降解基团,的高分子材料，机械稳定也比较好。如,聚酰胺,的酰,胺基团在酸性和碱性条件下都易降解，因此，用作,人体各部件时，均会在短期内损失其机械强度，故,一般不适宜选作植入材料。而,聚四氟乙烯,的化学稳,定性较好，其在生物体内的稳定性也较好。表,91,是一些高分子以纤维形式植入狗的动脉后其机械强,度的损失情况。,第八章 医用高分子材料,36,第八章 医用高分子材料,表,91,高分子材料在狗体内的机械稳定性,材料名称,植入天数,机械强度损失,/,尼龙,6,761,74.6,1073,80.7,涤纶树脂,780,11.4,聚丙烯酸酯,670,1.0,聚四氟乙烯,677,5.3,37,（,6,）能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性,高分子材料在植入体内之前，都要经过严格的,灭菌消毒。目前灭菌处理一般有三种方法：蒸汽灭,菌、化学灭菌、,射线灭菌。国内大多采用前两种,方法。因此在选择材料时，要考虑能否耐受得了。,第八章 医用高分子材料,38,（,7,）易于加工成需要的复杂形状,人工脏器往往具有很复杂的形状，因此，用于,人工脏器的高分子材料应具有优良的成型性能。否,则，即使各项性能都满足医用高分子的要求，却无,法加工成所需的形状，则仍然是无法应用的。,此外还要防止在医用高分子材料生产、加工工,程中引入对人体有害的物质。应严格控制原料的纯,度。加工助剂必须符合医用标准。生产环境应当具,有适宜的洁净级别，符合国家有关标准。,第八章 医用高分子材料,39,与其他高分子材料相比，对医用高分子材料的,要求是非常严格的。对于不同用途的医用高分子材,料，往往又有一些具体要求。在医用高分子材料进,入临床应用之前，都必须对材料本身的,物理化学性,能、机械性能以及材料与生物体及人体的相互适应,性,进行全面评价，然后经国家管理部门批准才能进,入临床使用。,第八章 医用高分子材料,40,2.,高分子材料的生物相容性,生物相容性是指植入生物体内的材料与肌体之,间的适应性。对生物体来说，植入的材料不管其结,构、性质如何，都是,外来异物,。出于本能的自我保,护，一般都会出现,排斥现象,。这种排斥反应的严重,程度，决定了材料的生物相容性。因此提高应用高,分子材料与肌体的生物相容性，是材料和医学科学,家们必须面对的课题。,第八章 医用高分子材料,41,由于不同的高分子材料在医学中的应用目的不,同，生物相容性又可分为,组织相容性,和,血液相容性,两种。组织相容性是指材料与人体组织，如,骨骼、,牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤,等的相互适应,性，而血液相容性则是指材料与血液接触是不是会,引起,凝血、溶血,等不良反应。,第八章 医用高分子材料,42,2.1,高分子材料的组织相容性,2.1.1,高分子材料植入对组织反应的影响,高分子材料植入人体后，对组织反应的影响因,素包括材料本身的,结构和性质,（,如微相结构、亲水,性、疏水性、电荷等,）、材料中可渗出的,化学成分,（,如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等,）、,降解,或代谢产物,等。此外，植入材料的,几何形状,也可能,引起组织反应。,第八章 医用高分子材料,43,（,1,）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响,材料中逐渐渗出的各种化学成分（,如添加剂、,杂质、单体、低聚物以及降解产物等,）会导致不同,类型的组织反应，例如炎症反应。组织反应的严重,程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率和持,续期限等密切相关。一般而言，,渗出物毒性越大、,渗出量越多，则引起的炎症反应越强,。,第八章 医用高分子材料,44,例如，,聚氨酯和聚氯乙烯,中可能存在的残余单,体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反,应。而,硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯,等高分子的毒,性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较,轻。,如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展,成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的,生,物吸收性高分子材料,容易引起慢性无菌性炎症。,第八章 医用高分子材料,45,（,2,）高分子材料的生物降解对生物反应的影响,高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取,决于,降解速度、产物的毒性、降解的持续期限,等因,素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起,明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性,大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报,道采用,聚酯,材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎,症的情况。,第八章 医用高分子材料,46,（,3,）材料物理形态等因素对组织反应的影响,高分子材料的物理形态如,大小、形状、孔度、,表面平滑度,等因素也会影响组织反应。另外，,试验,动物的种属差异、材料植入生物体的位置,等生物学,因素以及,植入技术,等人为因素也是不容忽视的。,一般来说，植入体内材料的体积越大、表面越,平滑，造成的组织反应越严重。植入材料与生物组,织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反应。,第八章 医用高分子材料,47,曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤,的情况进行过统计，发现当,植入材料为大体积薄片,时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一,倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几乎不会,引起肿瘤,（见表,92,）。,第八章 医用高分子材料,48,第八章 医用高分子材料,表,92,不同形状的材料对产生肿瘤的影响,*,（,%,）,形 状,材 料,薄片,大孔薄片,海绵状,纤维状,粉末状,玻 璃,33.3,18,0,0,0,赛 璐 珞,23,19,0,0,0,涤纶树脂,18,8,0,0,0,尼 龙,42,7,1,0,0,聚四氟乙烯,20,5,0,0,0,聚苯乙烯,28,10,0,1,0,聚 氨 酯,33,11,1,1,0,聚氯乙稀,24,0,2,0,0,硅 橡 胶,41,16,0,0,0,*,试验周期为两年,49,原因可能是由于材料的植入使周围的,细胞代谢,受到障碍，营养和氧的供应不充分以及长期受到异,物刺激而使细胞异常分化、产生变异,所致。而当植,入材料为海绵状、纤维状和粉末状时，组织细胞可,围绕材料生长，因此不会由于营养和氧的不足而变,异，因此致癌危险性较小。,第八章 医用高分子材料,50,2.1.2,高分子材料在体内的表面钙化,观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经,过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面,沉积的现象，即,钙化现象,。钙化现象往往是导致高,分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果,证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些,高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓,鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。,第八章 医用高分子材料,51,用等离子体发射光谱法分析钙化沉积层的元素,组成，发现钙化层中以,钙、磷,两种元素为主，,钙磷,比为,1.61,1.69,，平均值,1.66,，与羟基磷灰石中的,钙磷比,1.67,几乎相同,，此外还含有少量的锌和镁。,这表明，,钙化现象是高分子材料植入动物体内后，,对肌体组织造成刺激，促使肌体的新陈代谢加速的,结果,。,第八章 医用高分子材料,52,影响高分子材料表面钙化的因素很多，包括,生,物因素（如物种、年龄、激素水平、血清磷酸盐水,平、脂质、蛋白质吸附、局部血流动力学、凝血,等,）和,材料因素（亲水性、疏水性、表面缺陷,）,等。一般而言，材料植入时，,被植个体越年青，材,料表面越可能发生钙化,。多孔材料的钙化情况比无,孔材料要严重。,第八章 医用高分子材料,53,2.1.3,高分子材料的致癌性,虽然目前尚无足够的证据说明高分子材料的植,入会引起人体内的癌症。但是，许多试验动物研究,表明，当高分子材料植入鼠体内时，只要植入的材,料是固体材料而且面积大于,1cm,2,，无论材料的种类,（,高分子、金属或陶瓷,）、形状（,膜、片状或板,状,）以及材料本身是否具有化学致癌性，均有可能,导致癌症的发生。这种现象称为,固体致癌性,或,异物,致癌性,。,第八章 医用高分子材料,54,根据癌症的发生率和潜伏期，高分子材料对大,鼠的致癌性可分为三类。,能释放出小分子致癌物的高分子材料，具有,高发生率，潜伏期短的特征。,本身具有癌症原性的高分子材料，发生率较,高，潜伏期不定；,只是作为简单异物的高分子材料，发生率较,低，潜伏期长。显然只有第三类高分子材料才有可,能进行临床应用。,第八章 医用高分子材料,55,研究发现，异物致癌性与慢性炎症反应、纤维,化特别是纤维包膜厚度密切相关。例如当在大鼠体,内植入高分子材料后，如果前,3,12,个月内形成的,纤维包膜厚度大于,0.2 mm,，经过一定的潜伏期后通,常会出现癌症。而低于此值，癌症很少发生。因此,0.2 mm,可能是诱发鼠体癌症的临界纤维包膜厚度。,第八章 医用高分子材料,56,2.2,高分子材料的血液相容性,2.2.1,高分子材料的凝血作用,（,1,）血栓的形成,通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液,会自动凝固，称为,血栓,。实际上，血液在受到下列,因素影响时，都可能发生血栓：,血管壁特性与,状态发生变化；血液的性质发生变化；血液,的流动状态发生变化,。,第八章 医用高分子材料,57,根据现代医学的观点，对血液的循环，人体内,存在两个对立系统，即促使血小板生成和血液凝固,的,凝血系统,和由肝素、抗凝血酶以及促使纤维蛋白,凝胶降解的溶纤酶等组成的,抗凝血系统,。当材料植,入体内与血液接触时，血液的流动状态和血管壁状,态都将发生变化，凝血系统开始发挥作用，从而发,生血栓。,第八章 医用高分子材料,58,血栓的形成机理是十分复杂的。一般认为，异,物与血液接触时，首先将吸附血浆内蛋白质，然后,粘附血小板，继而血小板崩坏，放出血小板因子，,在异物表面凝血，产生血栓。此外，红血球粘附引,起溶血；凝血致活酶的活化，也都是形成血栓的原,因。（见图,91),第八章 医用高分子材料,59,图,91,血栓形成过程示意图,第八章 医用高分子材料,60,（,2,）影响血小板在材料表面粘附的因素,1),血小板的粘附与材料表面能有关,实验发现，血小板难粘附于表面能较低的,有机,硅聚合物,，而易粘附于,尼龙、玻璃,等高能表面上。,此外，在,聚甲基丙烯酸,羟乙酯、接枝聚乙烯,醇、主链和侧链中含有聚乙二醇结构的亲水性材料,表面上，血小板的粘附量都比较少。这可能是由于,容易被水介质润湿而具有较小的表面能。因此，有,理由认为，,低表面能材料具有较好的抗血栓性,。,第八章 医用高分子材料,61,也有观点认为，血小板的粘附与两相界面自由,能有更为直接的关系。界面自由能越小，材料表面,越不活泼，则与血液接触时，与血液中各成分的相,互作用力也越小，故造成血栓的可能性就较小。大,量实验事实表明，除聚四氟乙烯外，临界表面张力,小的材料，血小板都不易粘附（见表,93,）。,第八章 医用高分子材料,62,第八章 医用高分子材料,表,9,3,材料表面张力与血小板粘附量的关系,材,料,临界表面张力,/Pa,血小板粘附量,/,*,*,尼龙,66,11.6,56,37,聚四氟乙烯,2.9,30,5.4,聚二甲基硅氧烷,2.2,7.3,4.5,聚氨酯,2.0,1.8,0.2,*,人血浸渍,3,分钟；,狗血循环,1,分钟。,63,2),血小板的粘附与材料的含水率有关,有些高分子材料与水接触后能形成高含水状态,（,20,90,以上）的水凝胶。在水凝胶中，由于,含水量增加而使高分子的实质部分减少，因此，植,入人体后，与血液的接触机会也减少，相应的血小,板粘附数减少。实验表明，,丙烯酰胺、甲基丙烯酸,羟乙酯和带有聚乙二醇侧基的甲基丙烯酸酯,与其他单体共聚或接枝共聚的水凝胶,，都具有较好,的抗血栓性。,第八章 医用高分子材料,64,一般认为，水凝胶与血液的相容性，与其,交联,密度、亲水性基团数量等,因素有关。含亲水基团太,多的聚合物，往往抗血栓性反而不好。因为水凝胶,表面不仅对血小板粘附能力小，而且对蛋白质和其,他细胞的吸附能力均较弱。在流动的血液中，聚合,物的亲水基团会不断地由于被吸附的成分被“冲走”,而重新暴露出来，形成永不惰化的活性表面，使血,液中血小板不断受到损坏。研究认为，,抗血栓性较,好的水凝胶，其含水率应维持在,65,75,。,第八章 医用高分子材料,65,3),血小板的粘附与材料表面疏水亲水平衡有关,综合上述讨沦不难看出，无论是疏水性聚合物,还是亲水性聚合物，都可在一定程度上具有抗血栓,性。进一步的研究表明，材料的抗血栓性，并不简,单决定于其是疏水性的还是亲水性的，而是决定于,它们的平衡值。,一个亲水疏水性调节得较合适的,聚合物，往往有足够的吸附力吸附蛋白质，形成一,层隋性层，从而减少血小板在其上层的粘附,。,第八章 医用高分子材料,66,例如，,甲基丙烯酸,羟乙酯,/,甲基丙烯酸乙,酯共聚物,比单纯的,聚甲基丙烯酸,羟乙酯,对血,液的破坏性要小；,甲基丙烯酸乙酯,/,甲基丙烯酸共聚,物,也比单纯的,聚,甲基丙烯酸对血液的破坏性要小。,用作人工心脏材料的聚醚型聚氨酯，具有微相,分离的结构，也是为达到这一目的而设计的。,第八章 医用高分子材料,67,4),血小板的粘附与材料表面的电荷性质有关,人体中正常血管的内壁是带负电荷的，而血小,板、血球等的表面也是带负电荷的，由于同性相斥,的原因，血液在血管中不会凝固。因此，对带适当,负电荷的材料表面，血小板难于粘附，有利于材料,的抗血栓性。但也有实验事实表明，血小板中的凝,血因子在负电荷表面容易活化。因此，若,电荷密度,太大，容易损伤血小板，反而造成血栓,。,第八章 医用高分子材料,68,5),血小板的粘附与材料表面的光滑程度有关,由于凝血效应与血液的流动状态有关，血液流,经的表面上有任何障碍都会改变其流动状态，因此,材料表面的平整度将严重影响材料的抗血栓性。据,研究知，,材料表面若有,3m,以上凹凸不变的区域，,就会在该区域形成血栓,。由此可见，将材料表面尽,可能处理得光滑，以减少血小板、细胞成分在表面,上的粘附和聚集，是减少血栓形成可能性的有效措,施之一。,第八章 医用高分子材料,69,2.2.2,血液相容性高分于材料的制取,（,1,）使材料表面带上负电荷的基团,例如将,芝加哥酸（,1,氨基,8,萘酚,2,4,二磺酸萘）,（见下式）引入聚合物表面后，可减少,血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。,第八章 医用高分子材料,70,（,2,）高分子材料的表面接枝改性,采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理,法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具,有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如,肝素、,聚氧化乙烯,接枝到高分子材料表面上。研究表明，,血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。,第八章 医用高分子材料,71,添加,聚氧化乙烯（分子量为,6000,）,于凝血酶溶,液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液,相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重,要的抗凝血材料。,通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中,的亲水基团与疏水基团的比例,，使其达到一个最佳,值，也是改善材料血液相容性的有效方法。,第八章 医用高分子材料,72,（,3,）制备具有微相分离结构的材料,研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对,血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上是嵌,段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是,聚氨,酯嵌段共聚物,，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚,物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅,氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯,基，形成分散相。,第八章 医用高分子材料,73,在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现，,软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其分子,量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有显著影,响。同样，,具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水,/,疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性,。,第八章 医用高分子材料,74,（,4,）高分子材料的肝素化,肝素是一种硫酸多糖类物质,（见下式），是最,早被认识的天然抗凝血产物之一。,第八章 医用高分子材料,75,肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血,酶的结合而防止凝血,。将肝素通过接枝方法固定在,高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的,抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引,入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明,显提高抗血栓性。,第八章 医用高分子材料,76,（,5,）材料表面伪内膜化,人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍,血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制,成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，,迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然,后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面,上覆盖了一层光滑的生物层,伪内膜,。这种伪内膜,与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达,到永久性的抗血栓。,第八章 医用高分子材料,77,3.,生物吸收性高分子材料,许多高分子材料植入人体内后只是起到暂时替,代作用，例如,高分子手术缝合线,用于缝合体内组织,时，当肌体组织痊愈后，缝合线的作用即告结束，,这时希望用作缝合线的高分子材料能尽快地分解并,被人体吸收，以最大限度地减少高分子材料对肌体,的长期影响。由于生物吸收性材料容易在生物体内,分解，参与代谢，并最终排出体外，对人体无害，,因而越来越受到人们的重视。,第八章 医用高分子材料,78,3.1,生物吸收性高分子材料的设计原理,3.1.1,生物降解性和生物吸收性,生物吸收性高分子材料在体液的作用下完成两,个步骤，即,降解,和,吸收,。前者往往涉及高分子主链,的断裂，使分子量降低。作为医用高分子要求,降解,产物（单体、低聚体或碎片）无毒，并且对人体无,副作用,。,第八章 医用高分子材料,79,高分子材料在体内最常见的降解反应为,水解反,应,，包括,酶催化水解和非酶催化水解,。能够通过酶,专一性反应降解的高分子称为酶催化降解高分子；,而通过与水或体液接触发生水解的高分子称为非酶,催化降解高分子。,从严格意义上讲，只有,酶催化降解才称得上生,物降解,，但在实际应用中将这两种降解统称为生物,降解。,第八章 医用高分子材料,80,吸收过程是生物体为了摄取营养或通过肾脏、,汗腺或消化道排泄废物所进行的正常生理过程,。高,分子材料一旦在体内降解以后，即进入生物体的代,谢循环。这就要求生物吸收性高分子应当是正常代,谢物或其衍生物通过可水解键连接起来的。在一般,情况下，由,C,C,键形成的聚烯烃材料在体内难以降,解。只有某些具有特殊结构的高分子材料才能够被,某些酶所降解。,第八章 医用高分子材料,81,3.1.2,生物吸收性高分子材料的分解吸收速度,用于人体组织治疗的生物吸收性高分子材料，,其分解和吸收速度必须与组织愈合速度同步,。人体,中不同组织不同器官的愈合速度是不同的，例如表,皮愈合一般需要,3,10,天，膜组织的痊愈要需,15,30,天，内脏器官的恢复需要,1,2,个月，而硬组织如,骨骼的痊愈则需要,2,3,个月等等。,第八章 医用高分子材料,82,因此，对植入人体内的生物吸收性高分子材料,在组织或器官完全愈合之前，必须保持适当的机械,性能和功能。而在肌体组织痊愈之后，,植入的高分,子材料应尽快降解并被吸收,，以减少材料长期存在,所产生的副作用。,第八章 医用高分子材料,83,影响生物吸收性高分子材料吸收速度的因素有,高分子主链和侧链的,化学结构、分子量、凝聚态结,构、疏水,/,亲水平衡、结晶度、表面积、物理形状,等。其中主链结构和聚集态结构对降解吸收速度的,影响较大。,第八章 医用高分子材料,84,酶催化降解和非酶催化降解的结构降解速度,关系不同。,对非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由,主链结构（键型）,决定。主链上含有易水解基团如,酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有较快的降解,速度。对于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、,糖苷等，降解速度主要,与酶和待裂解键的亲和性,有,关。酶与待裂解键的亲和性越好，则降解越容易发,生，而与化学键类型关系不大。,第八章 医用高分子材料,85,此外，由于,低分子量聚合物,的溶解或溶胀性能,优于高分子量聚合物，因此对于同种高分子材料，,分子量越大，降解速度越慢。,亲水性强的高分子,能,够吸收水、催化剂或酶，一般有较快的降解速度。,含有羟基、羧基的生物吸收性高分子,，不仅因为其,较强的亲水性，而且由于其本身的自催化作用，所,以比较容易降解。相反，,在主链或侧链含有疏水长,链烷基或芳基的高分子，降解性能往往较差,。,第八章 医用高分子材料,86,在固态下高分子链的聚集态可分为结晶态、玻,璃态、橡胶态。如果高分子材料的化学结构相同，,那么不同聚集态的降解速度有如下顺序：,橡胶态玻璃态结晶态,显然，聚集态结构越有序，分子链之间排列越,紧密，降解速度越低。,第八章 医用高分子材料,87,3.2,生物吸收性天然高分子材料,已经在临床医学获得应用的生物吸收性天然高,分子材料包括,蛋白质,和,多糖,两类生物高分子。这些,生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解产,物如氨基酸、糖等化合物，可参与体内代谢，并作,为营养物质被肌体吸收。因此这类材料应当是最理,想的生物吸收性高分子材料。,第八章 医用高分子材料,88,白蛋白、葡聚糖和羟乙基淀粉,在水中是可溶,的，临床用作血容量扩充剂或人工血浆的增稠剂。,胶原、壳聚糖,等在生理条件下是不溶性的，因此可,作为植入材料在临床应用。下面对一些重要的生物,吸收性天然高分子材料作简单介绍。,第八章 医用高分子材料,89,3.2.1,胶原,胶原是人体组织中最基本的蛋白质类物质,，至,今已经鉴别出,13,种胶原，其中,I,III,、,V,和,XI,型胶,原为成纤维胶原。,I,型胶原在动物体内含量最多，,已被广泛应用于生物医用材料和生化试剂。牛和猪,的肌腱、生皮、骨骼是生产胶原的主要原料。,第八章 医用高分子材料,90,由各种物种和肌体组织制备的胶原差异很小。,最基本的胶原结构为由三条分子量大约为,110,5,的,肽链组成的,三股螺旋绳状结构,，直