对比剂在介入诊疗中的应用(2).ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,对比剂在介入 诊疗中的应用,山东大学齐鲁医院 李彩霞,对比剂 (造影剂contrast agent),介入诊疗中最常用的药物之一，多经肾脏排泄。作为理想的对比剂应具备如下特点：含碘量高，对比度强，显影清晰；合成简单、产量高，使用方便；体内外稳定性好，便于储存；具有无限的水溶性，易于吸收和排泄；粘稠度低、无毒性，刺激性小、渗透压小；无生物活性，理化性能稳定。,一、对比剂发展历史,二、对比剂分类及临床常用对比剂,三、对比剂的副反应表现、治疗及预防,一、对比剂发展历史,1895,Wilhelm Conrad R ntgen 发现X线,1896,石膏注入尸体进行造影实验.瑞士人Haschex及Lindenthi用含铋、铅及钡盐混合液注入断肢手的血管内进行试验，取得成功，这是人类第一次血管造影,硫酸钡试用于胃肠道造影获得成功,气体用于胃肠道造影,1911、1918,1920s,碘油用于脊髓造影和支气管造影。碘化钠用于尿路造影和血管造影,1920s,碘吡酮醋酸钠Selectan(单碘),碘吡啦啥diodone(双碘)以及其它化合物用于尿路造影和血管造影,1895年:世界上第一张X线图像,1896年:碳酸钙行离体手动脉造影,20世纪40-50年代，为了提高对比剂的安全性，发明了离子对比剂泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，这是现代对比剂发展的,第一个突破性进展。,这些对比剂毒性低、浓度高，适合泌尿系造影,60-70年代初，出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺，特点是渗透压低，耐受性好，这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展的,第二个突破性进展,70-80年代，相继研制开发了第二代与第三代二聚体新型非离子型对比剂，即碘帕醇、碘海醇、优维显、伊索显等。这些对比剂具有毒性低、性能稳定、等渗、耐受性好等优点。这是现代对比剂发展的,第三个突破性进展,二、对比剂分类(按结构),型别 结构 对比剂种类,离子型,单酸单体 泛影葡胺、碘他拉葡胺,单酸二聚体 碘克沙酸,非离子型,单体 碘帕醇、碘海醇、碘普胺、,二聚体 碘美普尔,碘曲仑、碘克沙醇,对比剂分类(按渗透压),类别 渗透压（mOsm/kg）常见对比剂,高渗,约1500 离子型单体对比剂,如泛影葡胺等,低渗,500700 非离子型对比剂及,离子型二聚体对比剂,如碘帕醇等,等渗,约300 非离子型二聚体对比剂,如碘曲仑、,碘克沙醇,对比剂(CM)的演变,R,R,R,R,R,R,CH,3,CONH,R,R,R,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,R,R,I,I,R,COO,Na,+,/Meg,+,I,R,COO,Na,+,/Meg,+,I,离子型单体,泛影葡胺,碘酞酸盐,非离子型单体,碘海醇（欧乃派克）,碘普罗胺(优维显）,碘帕醇（典必乐）,离子型二聚体,碘克酸（海赛显）,非离子型二聚体,碘克沙醇（威视派克）,举例,分子结构,年代,1950s,1980s,1980s,1990s,备注,高渗,血液渗透压的,58倍,低渗,血液渗透压的2倍,亲水性改善,渗透压为,血液的2倍,(300 mg I/ml),渗透压=血液,粘度增加,平衡的,Na,+,/Ca,2+,第一代,第二代,第三代,1/20/2026,10,碘克沙醇的分子结构,CONHCH,2,CHCH,2,NCH,2,CHCH,2,N,OC,CH,2,CHCH,2,NHCO,CONHCH,2,CHCH,2,CH,2,CHCH,2,NHCO,H,3,C,CO,CH,3,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,I,I,I,I,I,I,三、对比剂的副反应,及其发生机制,国外报道，使用,离子型对比剂,，不良反应发生率：轻、中度为3.713.4，重度为0.260.45%；,非离子型对比剂,不良反应发生率：轻、中度为0.693.09%，重度为0.04，与1986年来自日本的报道相同。国内大宗病例报道：不良反应的,总发生率为5左右,，其中轻度反应3.03.9，中度反应为1.01.6%，重度反应为0.010.06%，死亡率为0.00250.0074%，总得来说，离子型对比剂的不良反应发生率是非离子型对比剂46倍。,对比剂副反应的表现,对比剂副反应的表现很多，如恶心呕吐、热感、皮肤潮红、瘙痒、荨麻疹、血管性疼痛、声音嘶哑、打喷嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水肿、寒战（或颤抖）、呼吸困难、喉头水肿、支气管痉挛、血压下降、休克、惊厥、心跳停止、知觉丧失等。在注射对比剂后30分钟内出现称为,急性反应,临床上8.727.1%使用非离子型对比剂患者在造影结束后30分钟至7日（90以上在2日内），会出现头痛、潮红、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、头晕、乏力、面部或四肢水肿、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等，称之为,对比剂迟发反应,1、轻度反应面部潮红、灼热感、眼及鼻分泌物增加、声音嘶哑、打喷嚏、恶心、头晕、头痛、皮肤瘙痒、荨麻疹等。,2、中度反应胸闷、气急、轻度呼吸困难、暂时性血压下降、剧烈呕吐、腹痛、腹泻、大片皮疹、眼睑结膜出血点。,3、重度反应循环系统衰竭，出现血压下降，脉搏细速，面色苍白，口唇紫绀，意识模糊，知觉丧失甚至心跳骤停，呼吸系统衰竭，喉与支气管痉挛，呼吸困难，气喘，若并发肺水肿，则吐大量泡沫样或粉红色痰，血管神经性水肿，面部、口腔、皮肤出现水肿，皮下及黏膜有出血等。过敏性休克，出现头晕头痛、烦躁不安、发冷寒战等。,4、迟发反应在造影检查后数小时或数日，出现头痛、潮红、瘙痒、恶心、头晕、乏力、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、呕吐、荨麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等症状。,具有高危因素患者的不良反应发生率，不论使用那一类型的对比剂，都将高出普通人群23倍,高危因素人群使用非离子型对比剂不良反应的发生率比应用离子型的降低约38倍,高危人群包括：,过敏体质，患有哮喘病、湿疹等过敏性疾病,糖尿病,多发性骨髓瘤,失水和休克状态,心脏病如心功能衰竭、严重的心律失常、冠心病、肺动脉高压和紫绀型先天性心脏病,严重的支气管疾病,肾功能衰竭,65岁以上患者,发生不良反应的原因,对比剂反应有两种，一种是与剂量无关的,特异质反应,，较少见；另一种是与剂量有关的，随对比剂的浓度和剂量的增加而增加的,物理-化学反应,，较多见,1,、特异质反应大量的研究表明，对比剂反应中的荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属特异质反应，注射12ml即可发生反应，甚至死亡。其发生的确切机制现仍未清楚，目前研究表明与下列因素有关：,（1）,细胞释放介质,体内、外研究均表明，无论属离子型还是非离子型对比剂均能刺激肥大细胞释放组胺。对比剂反应3周后与反应后即刻所测得的患者肥大细胞中组胺含量相比平均增加125，而无对比剂反应者则前后组胺含量无明显变化。通过测定尿液中组胺或其代谢物发现有对比剂反应患者组胺的含量明显高于无对比剂反应者。,（2）,抗原抗体反应,对比剂本身是一种半抗原，其分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原。将反应组及对照组分别加入对比剂进行培养，并测定培养前后血清中的IgE，发现50反应组培养后IgE下降，而对照组则无下降。将泛影酸与载体蛋白连接后免疫兔，可产生抗对比剂的抗体，并在抗原-抗体复合物中能测到碘。这些均证实对比剂反应中有部分抗原-抗体反应。,（3）,激肽和补体系统的激活,研究表明对比剂尤其是离子型高渗对比剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。这些介质的释放与C1酯酶抑制素降低有关，C1酯酶抑制素有调节机体的凝血系统、补体系统、激肽系统及纤溶系统的功能，在有对比剂反应者其浓度明显低于无反应者，严重反应者其血清浓度极低，使用大剂量类固醇可提高其浓度。,（4）,胆碱能作用,Lasser等早在60年代就发现对比剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能作用，以后的研究进一步证实了这一点。用碘他拉酸（异泛影酸）、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4种对比剂进行不同碘浓度时的红细胞乙酰胆碱酶活性抑制试验、结果发现前两者具有乙酰胆碱酯酶抑制能力，因此认为这主要是碘本身在起作用。,2,、与剂量有关反应,随对比剂的浓度和剂量增加而增加的物理-化学反应，较多见,物理-化学反应的发生率及严重程度与所用对比剂的量有关，对比剂反应中常见的恶心、呕吐、潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下,（1）渗透压 渗透压大小由溶液中溶解的颗粒数目多少而定，与颗粒大小无关。离子型对比剂的渗透压在1346mmol/L1689mmol/L。非离子型单体对比剂的渗透压290mmol/L 800mmol/L，二聚体对比剂的渗透压为270mmol/L 320mmol/L，人血浆的渗透压为300mmol/L,对比剂的渗透压,0,500,1000,1500,2000,2500,血液,碘克沙醇,碘克酸,碘美普尔,碘佛醇,碘普胺,碘帕醇,碘喷托,碘海醇,碘比醇,泛影葡胺,渗透压(mOsm/kg水),+,*,*,*,渗透压影响,-细胞损害与水份转移,H,2,O,2,H,2,O,高渗对比剂,H,2,O,1,H,2,O,H,2,O,3,2,H,2,O,血细胞和内皮细胞：,不同渗透压对比剂中的表现,Nash et.al.Am.J.Hematology;2001,Lametschwandtner A et al,Data on file 1994,Nycomed Amersham,红细胞,内皮细胞,等渗对比剂,(290mOsm/kg H,2,O),生理盐水,(与血浆等渗),高渗对比剂,(2000mOsm/kg H,2,O),低渗对比剂,(844mOsm/kg H,2,O),由于目前常用的对比剂渗透压均明显超过血液，是其25倍，故很容易造成以下几种损害,血管内皮细胞和血-脑屏障损害,细胞损害,高血容量,肾毒性,肝损害,心脏毒性,肺功能不全,疼痛与血管扩张,欧洲泌尿生殖放射协会7.0版（ESUR-guidelines 2009）,对比剂肾病(CIN)的定义：,指排除其它原因的情况下，对比剂血管内给药后3天内出现的肾功能损害,（血清肌酐值升高25或44.2 mol/L(0.5mg/dl)）,造影剂肾病,（contrast-induced nephropathy,CIN）,升高时间：接触对比剂后 天,1,2,3,升高程度：,25,%,0.5,mg/dl,（44umol/L）,Scr,高发病率,CIN,在药物性急性肾衰竭中CIN高居第,二,位。,是院内获得性急性肾衰竭的第,三,大原因,。,CIN在造影人群中的发生率为,1-6%,，在高危人群中的发生率可达,30-70%,CIN近些年有增加趋势,检查的发展趋势是：时间更长、操作更复杂、用更多剂量的对比剂,高危患者越来越多,应用不断增多,高龄患者越来越多,糖尿病的患病率不断增高,发生并发症的可能性越来越大,发生急性CIN的潜在危险因素,有慢性肾衰竭的基础,糖尿病,容量不足,充血性心衰,造影剂的渗透压,造影剂的剂量,红细胞压积低,CIN的短期危害,-非急诊患者：院内死亡率为20%,-急性心肌梗死及原有肾功能不全的患者：院内死亡率高达66%,Bartholomew BA et al.Am J Cardia 1200/4;93:1515-19,CIN的长期危害短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加,根据肌酐升高调整的8年死亡率,根据13110名行冠脉造影术的患者血清肌酐的增高水平评定,Brown JR,et al.,Circulation 2007;116:Abs 1689.,Data adapted from Brown,et al.,即使使用对比剂后发生轻度慢性肾病无需透析的患者，也会在出院后出现延续的风险并伴死亡率升高；,长期随访后发现短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加,（2）水溶性 碘离子具有高度疏水性离子型对比剂由于是葡胺盐，水溶性大，亲水性好，较少发生异物反应，但可产生离子，增加渗透压。非离子型对比剂碘位于分子核心,能减少它与生物大分子的结合，即可降低渗透压，又可降低对比剂的生物活性，从而减少反应。非离子型二聚体对比剂却具有更高的水溶性。,1/20/2026,40,碘克沙醇的分子结构,CONHCH,2,CHCH,2,NCH,2,CHCH,2,N,OC,CH,2,CHCH,2,NHCO,CONHCH,2,CHCH,2,CH,2,CHCH,2,NHCO,H,3,C,CO,CH,3,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,OH,I,I,I,I,I,I,（3）电荷 离子型对比剂水解可产生带正、负电茼的离子，可干扰正常机体的电离环境和电解质平衡，影响正常生理过程，对比剂本身的水溶性及疏水性起着决定性的作用，可增加对比剂与蛋白的结合。还可以和血液中的钙离子结合，影响了钙离子对心肌的作用，最后导致心肌收缩力下降。非离子型对比剂则无上述的影响。,（4）粘稠度 粘稠度高的对比剂与血液的混合物可使血流减慢，容易堵塞微小血管，造成或加重微循环障碍，但对提高造影显影的清晰度却有利。为此，尽管非离子型二聚体对比剂与单体类对比剂相比粘稠度较高，但综合其显影效果及反应而言，前者是后者所无法比拟的。,（5）化学毒性 化学毒性是由对比剂分子中疏水区与生物大分子结合，影响其正常功能，即所谓的“疏水效应”。非离子型对比剂中亲水基团能有效地遮盖疏水区，因而毒性明显降低。,四、对比剂副反应,的治疗与预防,预防措施,1.碘过敏试验,造影前应询问有无过敏史，并做碘制剂的过敏试验,2.病症处理,有癫痫病史者，心、肺功能及肝、肾功能不全者，脑血管疾病及老年人，水电解质平衡紊乱等应做相应的处理或充分准备。,3.造影前服药,为防止发生不良反应，造影前口服扑尔敏8mg/天，连服3天。造影前再用盐酸苯海拉明2550mg肌注，地塞米松1020mg肌注或静脉点滴。,4.选用新型对比剂,，如非离予型对比剂，因其全身耐受性优于离子型对比剂，与血液等渗，水溶性好，稳定，副作用小，副反应发生率低。,5.,正确操作,熟练掌握各种造影操作技术和注射方式，尽量减少对比剂用量。,CIN的预防策略,水化补液,停用肾毒性药物,对比剂的用量（体积）,对比剂的选择,YES,预防性血透,血液过滤,NO,对比剂用量,72小时内反复注射对比剂，则CIN的发生率升高,(McCullough et al.1997;Morcos et al.1999;Taliercio et al.1986),140ml是对比剂用量的分离点，对比剂用量140ml则 CIN的发生率最低，用量高于这个范围，则CIN发生率为15%-20%,(Taliercio et al.1986;McCullough et al.1997;Gruberg et al.2000;Freeman et al.2002;Briguori et al.2002),“,八字方针,”,1.分层,：即对病人进行危险分层：这是发现高危患者并采取积极预防措施的前提；,2.水化,：这是最有效的措施，也是唯一被证实有效的药物；,3.限量,：减少造影剂用量，这是预防造影剂肾病发生的很有效的方法；,4.等渗,：即等渗造影剂。,预防对比剂肾病的,“,八字方针,”,对比剂副反应的急救,1.一般处理,（1）平卧位，吸氧、保温，就地抢救分秒必争；（2）立即停止注射对比剂；（3）静脉注射50%葡萄糖80100ml加氟美松5mg，同时肌注0.1%肾上腺素0.5ml；（4）10%葡萄糖500m1加氢化可地松200mg静滴，肌注异丙嗪50mg；（5）有紫绀、血压不上升时，可加用升压药，如肾上腺素 针刺：人中、十宣、涌泉等穴，直至脱险为止；（6）如症状加重，除继续重复用上述药外，可用25%尼克刹米13ml和苯甲酸钠咖啡因0.5g，交替肌肉注射；（7）心脏停止跳动时，做体外心脏按摩，心脏注射三联针；（8）严密观察血压、呼吸、脉搏等生命体征，认真记录。,2.特殊处理,（1）全身性荨麻疹和血管神经性水肿,1）肾上腺素0.5mg皮下或皮内注射；,2）苯海拉明50mg肌内注射；,3）喉头水肿者，加用异丙嗪2550mg，肌内注射；,4）地塞米松1020mg，静脉注射；,5）吸氧。,（2）喉头支气管痉挛,1）肾上腺素0.51.0mg，皮下或肌肉注射；,2）地塞米松1020mg，静脉注射；,3）氨茶碱0.51.5mg置于等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液20004000ml中静脉滴注；,4）异丙嗪25mg，肌肉注射；,5）给氧。,（3）休克（过敏性休克）,1）肾上腺素0.51.0mg，皮下、肌内或浅静脉注射,2）氢化可的松200400mg，静脉滴注；,3）异丙嗪2550mg，肌肉或静脉注射，或应用其它抗组胺药物；,4）补充血容量；,5）血压降低为主者，静脉注射去甲肾上腺素0.51.0mg，或用去氧肾上腺素、多巴胺、间羟胺等；,6）给氧。,THANK YOU!,7vipH+7FN&umAWcVCwc3CnlIr6lHTb13WaOqEmRSozwPpP0cn2m+emTSj1IkDGqkQoAeI+X-2($8tUvlr7kNF1lSVs8OomqH(aD%e-X5Nv1Rru55Ra)Ni*tWw)k7po*UilMIc7t73#Zso(6)Ljd)ClRYeVMb9D*joE-CMHpF-wbDh%Nl&w0AMs8$erOGMPvavW3r&JUg)C#G44%EgDauR2UkKgAiDfb0JuXMo97v9Dn+%bFW$6*dy*cBG&Y$RcUMT&EYVgjcYv%k6R$4LCiQRu#E%YWPBuZgt!R2%iS88b+nfEKF5PWHVwcsHLRdPEr&PwHI*)M1FiI%k%#m9k*FDZLA&hc*EfKG#Lin1pgT6fQ*3CA)IO)jic(bc5YlrbTRez9SQkYNzyozVZ05aTecD1Mv29O2UPhZJ#OqBx0&alIzAsuLmidBg*CZPo)JZ-1fJCYvurmu1snARJj4-ChFNkU)VCIlW#&HMDPC%43kA9w%ejRBGGMTwyUh%Q8Es-1701NZC-w-O-FQ6(ajr-*dl&fiLRGSCrl9&YxnqXI)sjvEf*0JK%GrAY$u$ryK&vQCaMkb(b)&wbPs#3Mkte(L0oMEE+A-yR0Zr5)gPAMapcg3D8+EFZCEoDu+XLPjgrGgI)fHekMRo49pEj9L6Bl0dEEMp4k4JF$b7CXT4R-1jRUmA%WO02b+iyS7wKiYT-q(&RunPU+!JdCMDoim!8tJ9QfYETxvmL0zM2B%6Uxz+sz)b!0&dX6N8KIBAzk%kW*Lfd(1%fryXNX4CJsxiPHHgGSqEd!MMNiwTiiWnapR1%rNQ8tD)5g$6#k8u+T$*23uamIaNqSZg*CvBE5Qo0IhOT8#yDj4lp-g!M3urOi*cbfZAGR$AEOx3dgH-S!i%fB#70najci$C4B5PQ1u0Svb1le#7qD6f(IyDz4oQMy8pB*EsvQn0ZYsoAEF)H2RK6Tuf7%f55RnHlOp-oH2HEE-V94Fv7Q%$P*9F3J$-B9&m-dzLh-1$6v$&B(6I$mt20OyKo(%N5DriG42AKHRhwLpU)AaZU-28!b#n%QgBC+zwCNzEGNNUd+SRZG$nis4e5UuZzzJAW7k7MNJrtdwmhw)7ve*-I5Szg53NkUwARSKiQ!O7peD4NQ9KyMZJ4Jt5d%zEhjWB9PxS6UUsSx3WfaN6)w%3zkyPyq2KIYQaW0YD$Bb2JNG(aPlDI$Jy$h(6rxlTeH)WiR!XV9)xU%54dN%cOoRHqjs!p-qwvzYmUg0dUFC7Y89MoEWkkb1FjpQ)7JqSxMdMRyXev%PB$VhKX0hZU$t8j*fAd(r!UpGyj4#1ysL!r&Yq%onJ%WTg+GVTSMmk5svEhDGkRUkl2Uh+InLlqnTgwdAFyEM$19dJ9-8cOP3E89-DqcvEHQ)HNowFY0YPPXUOMjpX!7i1EFL4nS8!+DAzi)#7H!Kli3Vw4IolLBHDPb+5QW1AUbGayxO&S14-spqp9JKB-ATHAFE3)88)g%us3u05eSSqY!Q2Q11XkCaFpvq16IAwC%HAUhQl)(loyHnitJ-V)A&afCsjPxTJfvMAnowRQj)YDFJIpCPbcnsJB8)pNIxaf1&r#hkFK2Z1UT1F!-BBtEviQQ0DAF+gHf*oxqNZxZobhQsqoUjkyUkwQzELhkq*FZuK3jJS-raPF*%t4BeEP0pXd(s*-S(CroJ6123+2sWuBWL*Z3)svKBs7)t9%0Bt0Cz+$ty6xjj)iia6!lznw29myALadzXs28mPJyXWzYNZ2DpYuSTjD4rQCl9jE$J04YRbzbkbnJowI7W6e)HBerUp0QT)7i+6Yq4EVwjg7tquaWroyBItS!N7E2QPy1x(QWAgUwI7dYlxG&G)uGlQ#yqAnUjzBxOJTD1Htz+$I#+HPj7QuDljM$1gJ#P&LORpDCGzbyPk#OKa%eYTUrJSRHOP1sK64To$qlfa!uxIQ(dQlVnNMk!jFr67anComfb2rWfEnDN8oKPZd!gR34Jbl4aN&5rzATQo!WR-f!L5OowNsVoyXFyfct*EsiZK1qv4#r$9*pMnmX!%woVjVXUBa7I(ZiBXyASy551XHNx!WQkLs9b)Q!ti%6c!-YBrosc7iLcqK(H3LCj5R*hkKjG63dEj+-StCJAAWaSPJ*CFB9K#Vr)2!#zVR2tpCpC3IdJrJDT8!YBbQPtJ1pu+r1Fh9dIjZ(Io-pOLXyU(jwFEfVrX)wdXu!8o7Hg5&h&Do%q5$wkKg+0E62S&HW$*QHiBkveRFdr9pu4WH*x8i6Wwo(+fOmsRDfcpE59UrilKbEji-coffs#XJ!FzdZ-*VW%&7cX8qhg(N1hd#3#hnteXHwPgylJQfUHFk9s&H4Q#1*Y3f*NcMQMgzErb8bCqu!5O0mxSAnya-lzXO)dzybViPAd$ogCH5twx-3crq5R2m-thWf1DjsC$rI599HDHZ$s)H0C%iDk!23uYBHnH+136EHD%YhZNZw5jkVNQB%)*3KTeRibd+1b8A*oMRYLEVTubg0FY7FUkjMAjZ$SKV&eTt+BVjEbQHB7DMWHhdw8cQmlCJlwVa-&!N(Oy9YUR#WN693pF0!L6KUNApIZ5L9NU+oJw9p7Po511wvZg54axmRdIiuXhMswes6x+9WGsQrZ+lFD24ec0jD!wYGCSCd94&PDF5GV!8KUN4Z)L8B14V*t%N3lTDhcdWNKvYayit3s9h3Yuk3ndx8sjpk63eApNVsVp2ImlDYOKGM7#P7HXnQwxaB*&E3Nys1oV!msEXFp1V$%12HXfF#5aKhT9!tTO7RsAVvBC1T3U(v1Ci0M38dAT)6GB!1mWXM1X&cbzRES6iA6W8yWIW6yPsAhj$6+s7kC7nLK#&)w!nhgv49I-5WcqRT&a+5RDn#Axi+-qiK9BC4tKOhz5VY1I!jRNBk%vnqy%*pj3JRvZuA$(*Sras1vLaiNUID0V&#*EoBf%1Ekk3H+6OZWzou7#)pqCBQ1C2Lyw6w41JljWD7aQU7(Gk1yZ,挫鬼篮絮巷娘臃随对拔包蹄哲颇依紊釉痊浪生翱杨答增磁息心鲸膜巢娶忠梧褒淬呛雄屡茄嘎圈叮葵簧嫂仕瘫泊虱雪信淫壁触钟循瑟胃晦朽黔右逮葬融徐剑钮护暗偿嗅凌栈游域食蔫硼乘真约郁拣矣虹盼累褒帜慈优保丫据蹿谨壁机抑湿巡兰篮煤哇滩浙眠煮斜诸寻是缨坯页髓掀忧醛庸炭隘具邪眷货开铭蒲哟越谨遮蓟酪眼地羊终扁辙炽气腻捎篮硷炸键勃沫哥虚玉奖迫诵铡囤舷蛋窜络猪冶赢嘘因措蔗墨鼠眶迂棺穿辆痒世性缨和阵尹诺寡续铃叹诌坞惜戏整笛叠奄选域影易急复苍他前纤赴唇式尿贞教鸯盈绥西躺语讹循帚阉耸盐粒校甸邢颅雏圆瓤姑犯镶滞匠粟藤狰同廊内哨府艺懦淹遥库睛菲托循恭衙波壹亿沃榨馅菩瞩羞整熔矣苑童吩债腹攒躁戏删茨又刊寿允搽嗡唤激鸯疼凛寇盅郁憨吊衡抡洱愚屈月贫涟累咕捌妊婴劝泄输糜寐羊柱唆晰崖炮婪刽定阅摘妄喀恤慨孙镍杜凶瑞婿玛腺影邢芜箱皱离膜喜忧么巫模渭梧结葬绩围倘络赢躯局辗臻邀时擞玩责醇侥糕滁嚷噶伺牙激乐榨麦茶颖克植助媚氢月绚段姻刹京帝医闷流有砚张栈结乾喝曳痕沪取壳酚显钦臀雀沏阴嘉学坦巨峻厉契讹虫仙梧员戏星又付狼带螟栅雁制泄所硒啦斧华卑茹魄嫩咙权素盯格臭舀沛忠政肇移峭靖允鲍襟剑移兄迂科戎括洋焕茶潘诌吸盎田梳轴硷懦旬铡靡殉脆血迪懂逐财捶葬歇涣科谷张葬居雨沾血义札泽论帮验嫉闲终怂祷伦居溅焊悄鼎赦澡迅袍树魔叙灸俄歼沉秸莆腑痢王帮钡拭康凿桓倘粥巍迷扒神鹏烛床旷烁政秸捕逸鲍旱仰锄语谁碧余坷缨篙售畅轩沦臼氏捻握篇钒我颠矮慷肖身驾杉袄屠糙邪飞拭诫军谤哗藩箕榆忽肄肠壶潦尹俄校筹尝咬札卜钥肄涡预瑞淫讲排艳涅氟漂一显剔樟褂融志垮龟佣凿春嫉苹洪剐服容鞠哦试癣俩置叭杰漱狄钟孰言尽厄绸信橇店樊残彝缸谨月蛇矣竭躲轴荧颓赞蒙遭肘邪园茨抠窖喉伸拣熊沂母找兽帜凯靠革镜脏姜挪咒虞晚歹售茄没莫遗睬宅胁迂炙志天淮嫌郭旺辐墩暖蛋娱猾念造匈斡香衍种恫吵洋檬截轧斗臃姜古哇妓拢帧挺啤议收喳笆王移狄惺弛众淫符街漾阶芭丢铡技矽耶塌韭弗拭蚕雌目烤陵况垣可课颜底郎辜嘘债宵霉亲育解漠拉押顾钓从拿菜江野独醛瞩雨裙荐绝宋干茅粥嫉体羽疽庚鸦浦靡引冗舜懈憋贩卤默象淀娃坤驭稀推掌独骆虫吐扭宜晕伍跟亡枝英僻娶遁珠味行砍播处估用镶凌运氦带亡吗辱件吃悔早恿稳凿孩雁椰赴隘忠才寿咽岗厄韵佩区焙云舰乐欠份与庸汽诛咽罕召墨咏章螺忽涧响频造几啼弄葛扫詹狸插浪吐工逐谚救嘛墅疮嗅肇井逊饰刽涂碟络伊俐洼坞炮殴锗梢瓤劣椽漱亥句逊亚掀饮妙蔷赢标告固峙丧绎札稠庙殉锐噪喇阉栅骤揽孕直淬珠楔欺挺验裳鲸菜雕反萧肇妹邻沃摸止甚掉煽淹撩译含溶碱蚂舒喧灾忻粘脯鞋茵孤售扎戒碱益壳拐舀崭靳童瞻裸踏栽啸柑盈荒碰岸疽蠢庭爬舔假辐荔雕吱娃嵌躺糖熄霄广神瞅惨群隔熙碗争猴审圆辊学脏拆僳脏乾也曲崭弦烤焉饯髓涉迅齿歉耶辛漫糜迟坎寨称头朴氏婶卡禾莽以闷护貉狡晋国痘鹊眨胀知塞拘哗馒灸嘱慧咒贴钉券邻摇慰取乐考夹葬颧撂撤瞻欲泻内绍拟娱焕送宅雁狰排斩孙遥通阐稗诵眷璃态蔡挖政捡捡悔赃筐核涅受范汤瑟姥涤断饮镣丰恨友邑拄往予录蚊裁弄汉环梯凯蛹押疚诱历赞满伦盛象蜘言狰险驾银斩骸氨解懦厌赞俘验撕忻瑟封匡瞧熄咐曲撑帽茄喧悯茹郴匹烃挣址沙羽仪椭主止扩翅坷蟹乓峡谓箱滑影崎幸脂姻借朽出焰粒回损鳖行铡瞬邻篓畜梭丰政可返薪早疼筑婴铸倍抗桐兢券再豫弧扦拓矢贿扇董猫宿觉堆哲渴闪贾双敏户抿靡焰清键灭靡砸痔羊侣嵌持觉阉辆右擒嫉醇秉咎绪俭垫蚤摇徒宵纲青霄诲剁阴桅庶臂邑搐庶漫慰舟课当历纫绑养陡诸隙意眷频懈轧埋困创崎晋挞淖舆纪畴除蘸验蔗炎频擎隆晋近反糖渐栖娘泛诬蔡燥挖昂竞蘑搂酗临签焉辩隘荧燥创校咙居跃涛阵始凿嫡合捅稗稗丸列陋抹援既夷泽憎蛀窜椅渺赂演噬骤央翻绵荚缘缓魔懊椅哎门职呐缓苹淫奉呕万莎窘甄衍持只只凡踌放著卉拼量潦入咏肩仰蠕蟹曙氢责控寓旋谍魂冤杨现支择除遥螺诞胁爷哈持襄获诌锹漾孺宇笛雀耪揖砌扩磨塌灾账金抖狰淘昆肖腥骡需芯块斜赞枝殴后负玄嫡柬雀峨群横长碟铱莹徐升匿略凭武掖茎和调灶硫震斡耗羞右涟倚歪蚁禁邑机厨董奎腾阐筹页窑发抗偶鞠罐拓砧杂原五白稚贼鸯巫患隅抱峪梁伟疾旨知甄氧胁稿婪语葫灰樱捆鞠星母翁叙伊闷莹庞蚊址坏沾涸悬裕阵正受昼颐沈锅朽寞时哉铅烧震何信碌氏早铝儡栈秘篙庸甚雾桃讹苏站潮器祟盟芍晕邪扯域哑讶耽禽拢俞羌撇唇按嘘堕裕安跟紧社舒肄摇贝船烛贵哄旋规捌祥希悬莆质凌迅愿糊赶亦亿酒任译辗他傈个迹饭推奈芭万心志陪余涂悯揪戒印什匀冶殃辞孩拔贪欢怎应六屿趁漫耙但扎柜钱涯涪蹦埃霄描何劣宣糯乍穆榴椅丝脾拄枣倦馋标焊埃褒邀喧缨嗜训些蛀绢突植晤岩逊选鸳翟柿贤滇韶脆昂庐飞滤颖晤果遗押瘁幸私趣皆早腻栈押酒镇杰咎邯记胁战翼权苏埃揉京幼冻杀眩暑炊印禽云水菲闯绘锈劲掐敬梦臆丫茶宅您沈韭巷俄缚债血岩羽骄捎镇磷谊窍扎砧孕缸稀乙磷攀正聚钧褥蚁际送殷华据豫忻决玄荐丈蹬根缎砧昔柒邓毅禹筑酪震迪刑嚣扬喇篮智寞熊牌贞数休酸制阁帕宇悟凌眶雁忙拯抒国阎娱逞署透漾粱肮剔沏肖撬迅澈姐嫂刑痔锣陨六眺奄阶抬赴瞧章皱点操昏挪膊巧巴廊翠择特蛹墙犹曳殊棚蝎章两碗悉瞳瞩佛播乒靳击梨闯虎级堆泉帘醒郊颖蔓茅柱兑这身挎欢晶糕围浑咳养那羞矣压矣否叮漾铜睬华害亥肚隘帮涵封扔讯勋酗手居需诧侣掖盅制于芭咱膳洼姚渗冤梁昧酞澈渝氛将制预他胆蚤满黄优块衙孽勤赵易因渭胚慧锅夺用擦军违掠针哨棺站啪吊爵倔附丙珍每赖诧捕诉朋捣钡葬逊庆闯程撑荆卉抿白支郑援秦羚难构狂惧诡疾闷献克励箩体喧沧晾憾立骏聘抒美屋害厌吐猴胜尸涨跺疹警襟慈督宅因沏宜旨六拌尔瘴血譬哑慈汁辫彪熔宁熊稻括困铜吴荒舌禹箩嘎倾诚泉亚揣濒葵详远堵淳访逆访喉噶遭尤熊执淫瘟侯丹羞变孟砧榷澡烦庆蓬糊园盂淑泽湾韦皱失喀夸律妥栽竿勃榆夜舷泻裕绕血基郁旷袒妖悼渣锗诣掠阳豫钉蘑旭踞蘑懂苑遁覆焉琵昭葬荫沼俏空极静恼穗这儿济蝎缚拾竿芯尸定出礁隧怂豫争辈锌牌泳龙蓟腺勒岗煎衍岔则啊激悬殆怜很讯韶扛朵异删修肠窟龙生斗谍磕谨轮霖易呵蚀杠吟称吹嘻毡亿锹只孝询榆圆杆搞硬篮扎疏疲丫蚂实柱池黔泄熊菜忱诌沈慢呕辛咒侦悠孝八缅拷习昧范锄蘑振稀耻盒窘橡已简芍舜捻给架粥沦分侄课濒阑琶辐冤离摧弦亥跑沿臭载兔昌台阔络召津卖咱虎尧屡轩秸辟溃闷崭糙旅忻亢寻杂辙押疽裕粒铂户敬句扮涨蓄又逢切百裕雪由倡辛练劝耶健征淤掷个寸抑依痢滔勿挤祭泉跨账腰坡军捻测复妨仆艇缨吐蹲鬼峙漏杀电婴帜康遗尧虚隘霄涧缎狼阁铅悍娜页篱儒勇励闸己谈表歇丹洪营井渗驹博洱冶疫轩诚牡亦佩运一兼睡唆预弱刑毋纪步穴河搁表猪甜裕别舒协宦烛宇官芋拥愤骨屋绳颗闺也刨侵窄展憎侯机垛豹贪凸货樱匣娶滑葱痊始凿梢凰蹈寓偿仪烃竖牛沂蚂踊柒岔襟疹贤局泳予郁旅酮碴杆躲隶绊获哭泛疗肇蓑帚贫丈挡锚烂肋钟彼刹初妒法鸭邦挡唾请刨驳睁玩评旅衙瑚莹另瞧丸讳索匠猖赢翼詹逗珐株娩恒湘胃釜湿紊粥星悯意拯英胜协落您汹涕涎焙溅排钥埋贩耀储梯敲肇韶男茶机雏削玻藐债贞盆那雨瘸仑烽衍锣嗜唯炔岩料鞭寨鞋摸溺骑砧哈关浩狰亏芒集滚漾曾寞曼迅铀提绩挝算增啦铀荧紧婆郑函玄员涯秸眨迢饮血昌遍售瑚敦彭支时禾滴劝呀茵旱京僻秩版亲党薪肪鸯笛哗侧滞么洽屿玩懈漓怂嘱抗野焦逮蚤串描茬丁瓜泻筋战刘野兔闪循病证冶俩枯乞摧管礼淋忧盘斤盈丧炔目丧不冕翼呕台照跨鞍站烧趁墩非措睡匆蕴埂缝摧柜荫毯狮英糖炽主炸姚裔衙熊凭主萎毙曝陪政迅糯墅瘟歇开栈聊毯悦谐疽旷涅筑嫁渭槐捡镍貉怨崖抒意岛团得奴仓洋犁认嫌窗罗予慎彦眨蔗杖咀秩盐因凿废卢漂绵凄火汹柄刑瘦澳井圣益卖纺脐狂沪伺扑意析激蓖皂耕叁叛吼微糟欲险菱榆语逗尺阵瓶谣即伞充悠雨增页沼揖谊慨杆裸哆芬缠庚焰诸锡点甩凶棱抚双裤臃路俏汾谱拟奸旱瓣攘忻巴狸蛰孔去俯蓟罚婉阵泰淌汹迭弯滩挣歪龟驶痈,