精细有机合成的理论.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,课程学习目标,了解各单元反应的基本内容，即各种目标官能团的合成方法，反应的基本原理,在理论和实践中能够针对具体反应，分析影响反应的因素并作出合理的优化方案,能够初步实现合成路线设计,1,.,如何学好该课程,通过相关课程学习，建立有机知识体系,有机化学,单 元 反 应,高 等 有 机,合 成 设 计,有 机 知 识 体 系,价键理论、立体化学、官能团性质,官能团合成、反应机理,反应机理、立体化学,切断与逆合成分析法,2,.,在各单元反应学习发挥主动性，学习对知识的归纳和总结，化繁为简，掌握反应的原理。,3,.,第一章 精细有机合成的基础理论,4,.,第一节 取代基效应,5,.,问题：,1、乙醇、乙醛、乙酸的化学性质不同，原因是什么？,2、下表是几种羧酸的pKa值，解释原因？,羧酸,pKa,甲酸,3.77,乙酸,4.76,丙酸,4.88,苯甲酸,4.19,邻苯二甲酸,2.89（pka2 5.51）,对苯二甲酸,3.51（pka2 4.83）,顺丁烯二酸（马来酸）,1.83（pka2 6.07）,反丁烯二酸（富马酸）,3.03（pka2 4.44）,6,.,官能团决定了有机物能够与什么物质（试剂）反应，发生什么反应；,而取代基则影响反应的活性、产物组成、产物结构等。从某种意义上说，了解取代基的影响比了解官能团的性质更重要。,7,.,一.,电子效应,1、,诱导效应,inductive effects,有机物分子中相互连接的不同原子间由于原子各自的电负性不同而引起的连接键内电子云偏移的现象，以及原子或分子受外电场作用而引起的电子云转移现象。通常用I表示,。,静态诱导效应,由于分子内成键原子的电负性不同所引起的电子云沿键链按一定方向移动的效应，或者说键的极性通过键链依次传递的效应。,诱导效应的方向通常是以C-H键作为基准的，根据原子或原子团比氢的电负性大小引起的静态诱导效应分为吸电静态诱导效应（-I,S,）和供电静态诱导效应（+I,S,）。,箭头表示电子云的偏移方向,8,.,诱导效应沿键链的传递是以静电诱导的方式进行的，只涉及电子云分布状况改变和键的极性的改变，一般不引起整个电荷的转移、价态的变化。,在键链中通过静电诱导传递的诱导效应受屏蔽效应的影响是明显的，诱导效应随着距离的增加，变化（,减弱,）非常迅速,。,由于氯原子的吸电诱导效应的依次传递，促进了质子的离解，增强的该酸的酸性。,9,.,动态诱导效应,当进攻试剂接近底物时，因外界电场的影响也会使共价键上电子云发生改变，键的极性发生变化，这种变化用I,d,表示,。,I,d,和,I,s,作用方向一致时，将有助于化学反应的进行。Id和Is的作用方向不一致时，,I,d,往往起主导作用。,I,d,:-I-Br-Cl-F,-CR,3,-NR,2,-OR-F,-O,-,-OR,10,.,诱导效应对物质性质的影响,羧酸及其衍生物 PKa,CH,3,COOH 4.76,ClCH,2,COOH 2.86,Cl,2,CHCOOH 1.29,Cl3CCOOH 0.65,请再列几例？,11,.,2、,共轭效应 conjugative effects,在单双键交替排列的体系中或具有未共用电子对的原子与双键直接相连的体系中，p轨道与轨道间存在着相互的作用和影响，每个成键原子不仅受到成键原子的原子核的作用，而且也受到其他原子核的作用，因而分子能量降低，体系趋于稳定。这种现象称为,离域,，含有这样一些离域键的体系通称为,共轭体系,，,共轭体系中原子间的相互影响的电子效应称为共轭效应。通常用C表示。,吸电子共轭效应-C ；给电子共轭效应+C,共轭效应的特点是产生的影响随着距离的增大而降低的速度很小。,12,.,-共轭,P-共轭,n-共轭,共轭体系种类,13,.,共轭效应对物质性质的影响,1、偶极距 氯代乙烷 2.05D,氯乙烯 1.66D,？,2、同样是羟基，为什么醇的酸性远远弱于羧酸？,3、下面列物质的吸收光谱,max 217nm,max 268-304nm,max 328nm,14,.,-胡萝卜素,其最大吸收光谱大约在什么波长？,15,.,空间效应,是由分子中各原子或基团的空间适配性，或反应分子间的各原子或基团的空间适配性所引起的一种形体效应,空间效应的,强弱取决于相关原子或基团的大小和形状。,空间位阻一般指体积庞大的取代基直接影响化合物反应活性部位的显露，阻碍反应试剂对反应中心的有效进攻。,空间位阻也可以指进攻试剂的庞大体积影响其有效进入反应位置。,空间位阻是最常见的一种空间效应。,二.空间效应,16,.,碱性：氨 伯胺仲胺叔胺 叔胺仲胺伯胺氨,F-张力,I-张力,哪种卤代烃更易离解？,和,17,.,1、下列化合物酸性最强的是：(),A：氟乙酸 B：氯乙酸 C：溴乙酸 D：碘乙酸,2、在水溶液中，下列化合物碱性最强的是：().,A：三甲胺 B：二甲胺 C：甲胺 D：苯胺,3、下列醇沸点最高的是（）。,A：正丁醇 B：异丁醇 C：仲丁醇 D：叔丁醇,4、下列化合物能形成分子内氢键的是？(),A：对硝基苯酚 B：邻硝基苯酚 C：邻甲苯酚 D：苯酚,5、下列醇与金属Na 作用，反应活性最大的为()。,A：甲醇 B：正丙醇 C：异丙醇 D：叔丁醇,课堂练习,6、下列化合物酸性最强的是?(),A：丙二酸 B：醋酸 C：草酸 D：苯酚,18,.,7、在水溶液中，下列化合物碱性最强的是：()。,A：乙酰胺 B：甲胺 C：氨 D：苯胺,8、下列化合物碱性最强的是（）。,A：苯胺 B：苄胺 C：吡咯 D：吡啶,9、下列碳正离子的稳定性最大的是（）,A.(CH,3,),3,C,+,B.CH,3,+,C.CH,3,CH,2,+,D.(CH,3,),2,CH,+,10、下列化合物与硝酸银/乙醇溶液反应的活性最大的是（）,A.2-甲基-2-溴丙烷 B.2-溴丙烷 C.2-溴-2-苯基丙烷,11、下列羰基化合物对HCN 加成反应速率最快的是（）。,A.苯乙酮 B.苯甲醛 C.2-氯乙醛 D.乙醛,19,.,精细有机合成反应基础知识,20,.,第二节 脂肪族化合物取代反应,取代反应,取代反应指与碳原子相连的原子或基团被另一个原子或基团所替代的反应。,21,.,一、,脂肪族亲核取代反应（S,N,）,卤代烷中卤素,的电负性很强，,因此，C-X键的,电子对偏向卤原子,底物,亲核试剂（进入基团,）,离去基团,22,.,1、,单分子亲核取代反应(S,N,1),叔丁基溴的水解:,该反应的反应速度仅取决于叔丁基溴的浓度，而不受OH,-,浓度的影响。,反应速度=k(CH,3,),3,CBr,S,N,1,反应历程可用下式来表示：,卤代烷首先离解为正碳离子与,带负电荷的离去基团，而离解,过程需要消耗能量，是控制反,应速度的步骤，也是速度最慢,的步骤。,离解生成正碳离子随后立即与亲核试剂反应，而这一过程速度极快。,23,.,由于该亲核取代反应中,控制反应速度的一步是单分子,，因此这种反应称为单分子亲核取代反应。,S,N,1反应能量变化图,:,S,N,2,反应能量变化图,:,24,.,溴甲烷在碱性水溶液中的水解反应:,2、,双分子亲核取代反应(S,N,2),溴甲烷在碱性水溶液中的水解反应速度取决于两个反应物的浓度，该反应的反应历程可认为卤代烷和羟基离子都参与了限速步骤,。,25,.,该反应是一个同步过程，亲核试剂从反应物离去基团的背面向与它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成较弱的键,这一过程需要消耗能量(即活化能)，所以这一过程较慢，是控制反应速度的步骤。,离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子成直线形状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变成平面。,26,.,S,N,2反应能量变化图,:,反应速度=k【RX】【Nu】,S,N,1反应能量变化图,:,27,.,3、,影响反应的因素,烃基结构,在S,N,1反应中，与离去基团相连的碳原子背面的空间阻碍越大，而越容易发生S,N,1反应。,碳正离子稳定性次序：,烯丙基（苄基）叔烃基仲烃基伯烃基甲基,在S,N,2反应中，与离去基团相连的碳原子背面的空间阻碍越大，越不易发生S,N,2反应。其卤代活性次序如下：,卤代甲烷伯卤烷仲卤代烷叔卤代烷,28,.,亲核试剂,在S,N,1反应中，亲核试剂的性质对反应速度没有影响。S,N,2反应中亲核试剂的亲核性对反应速度影响显著。,A 当试剂的进攻原子相同时，试剂的亲核性与碱性次序一致；,B 当试剂的进攻原子不相同时，亲核性与它进攻原子的可极化性成正比。,I,-,Br,-,Cl,-,水中,碱性增强,可极化性增加，亲核性增强,注意：在极性非质子溶剂中，卤素亲核性与碱性一致,29,.,离去基团,离去基团的碱性愈弱，形成的负离子愈稳定，愈容易被进入基团取代。按离去基团的碱性大小排列次序为：I-Br-Cl-,羟基、烷氧基、氨基等都不是好的离去基团，离去能力弱，但通过酸化降低离去基团的碱性，可促进反应的进行,30,.,溶剂的影响,一般而言，对SN1反应，极性溶剂能够加快反应，而对SN2反应，强的极性溶剂不利于反应。,31,.,S,N,1与S,N,2的比较,有利于S,N,1反应的因素,-碳原子上有斥电子的取代基,离去基团的离去倾向大,溶剂极性大,有利于SN2反应的因素,、碳原子上没有体积大的取代基,溶剂极性小,试剂亲核性强,离去基团离去能力小,32,.,亲核取代在有机合成中的应用,亲核取代在有机合成上有广泛的应用，可以用于各种官能团的互变，也可以用于C-C键的合成。合成中常用的底物是卤化物、醇、环氧化合物。,1、生成C-O键,33,.,34,.,2、生成C-S键,用硫脲代替硫氢化钠可避免生成硫醚,35,.,其它含硫化合物的合成,36,.,3、生成C-N键,37,.,4、生成C-X键,醇、酚、醚、羧酸及其衍生物与含卤试剂反应生成C-X键,38,.,5、生成C-C键,39,.,二、,脂肪族亲电取代反应,脂肪族亲电取代反应最重要的离去基团是外层缺少电子对而能很好存在的离去基团。重要是有,氢作离去基团,的反应，亲电取代常在,酸性较强,的位置上发生。,S,E,2,和,S,E,i,S,E,2(,前面进攻,),构型保持,S,E,2(,后面进攻,),构型转化,40,.,S,E,1,取代反应的的动力学是一级的，包括两步：慢的离解和快的结合,41,.,第三节,芳香族取代反应,芳香环是一个环状共轭体系，电子云密度较高，容易受到亲电试剂的进攻，发生亲电取代反应。,42,.,一,苯的一元亲电取代,芳环上的亲电取代反应历程:,首先是亲电试剂进攻芳环，生成,-络合物,离去基团,变成正离子离开，离去基团在多数情况下为质子,43,.,取代基的电子效应,给电子诱导效应使芳环活化，吸电子诱导效应使芳环钝化。,芳环上的取代基使电子云向芳环偏移，增加芳环电子云密度，增强碱性，增大芳环亲电能力的，这类取代基具有给电子诱导效应;取代基使芳环上电子云向取代基偏移，从而降低芳环电子云密度，这类取代基具有吸电子诱导效应。,44,.,芳环上已有取代基通过共轭效应供给芳环电子的称为给电子的共轭效应；移走芳环电子的称吸电子共轭效应。,给电子的共轭效应使芳环活化，吸电子的共轭效应使芳环钝化,。,45,.,超共轭效应是当取代基为烷基时，烷基内的碳原子与极小的氢原子结合，对于电子云屏蔽的作用很小，容易与相连接的苯环上碳原子的,-电子共轭，发生电子向芳环离域，使体系变得更稳定。,超共轭效应一般是给电子的，而且超共轭效应的影响较共轭效应小得多。,46,.,取代基种类和性质,凡是活化基常使新取代基进入它的邻、对位；凡是钝化基使新取代基进入它的间位。,取代基的实质是个反应速度的问题,。,根据取代基的定位作用将取代基分为两类：具有邻、对位定位作用的取代基称为第一类定位基；具有间位定位作用的取代基称为间位定基。,47,.,定位效应,强度,取代基,电子效应,综合性质,邻,、,对,位,定,位,基,最强,O,-,给电子诱导效应，给电子共轭效应+I +C,活化基,强,NR,2,，NHR，NH,2,，OH，OR,吸电子诱导效应小于给电子共轭效应 -I,+C,给电子诱导效应，给电子超共轭效应,中,OCOR，NHCOR,弱,NHCHO，C,6,H,5,，CH,3,*,，CR,3,*,弱,X，CH,2,Cl，CH=CHCOOH，CH=CHNO,2,吸电子诱导效应大于给电子共轭效应,间,位,定,位,基,强,COR，CHO，COOR，CONH,2,，COOH，SO,3,H，CN，NO,2,，CF,3,*,，CCl,*,3,吸电子诱导效应，吸电子共轭效应,只有吸电子诱导效应,钝化基,最强,NH,3,+,，NR,3,+,吸电子诱导效应,48,.,苯环上多取代基的,定位规律,苯环上已有取代基的定位效应具有加和性,。,49,.,当苯环上已有两个取代基对新取代基的定位效应,不一致时，新取代基进入芳环的位置取决于已有取代基,定位效应的强弱。通常活化基的定位效应高于钝化基。,活化基强弱顺序,O,-,NH,2,NR,2,OHOCH,3,NHCOCH,3,CH,3,X,钝化基强弱顺序：,(CH,3,),3,+,NO,2,CNSO,3,HCHOCOCH,3,COOH,50,.,新取代基一般不进入1，3-二取代基的2位。,51,.,萘环上的,定位规律,亲电取代优先进攻,位。,若萘环上的,位,已有一个邻、对位取代基，则新取代基进入它的同环的另一,位。,若萘环上的,位,已有间位取代基，则新取代基进入它的异环的另一,位。,若萘环上的,位,已有一个邻、对位取代基，则新取代基进入它的同环的与之相邻的,位。,52,.,?,53,.,杂环的定位规律,五元芳杂环吡咯、噻吩、呋喃是活性环，易发生亲电取代，取代发生在杂原子的邻位，即2，5位,54,.,六元芳杂环如吡啶是不活泼的底物，不易发生亲电取代，主要发生在N原子的间位,吡啶的亲电取代活性、产率及定位是一个难题，值得研究。,55,.,已有取代基的电子效应,已有取代基的空间效应,亲电试剂的电子效应,亲电试剂的空间效应,反应的可逆性,反应条件（温度、溶剂）,影响定位及产物组成的因素,56,.,二、芳香族的亲核取代反应,单分子历程,双分子历程,苯炔历程,57,.,影响反应的因素,反应物结构,凡是能够稳定反应中间体的结构都有利于反应,单分子历程反应S,NAr,1，供电子基团有利反应；,双分子反应S,NAr,2，离去基团的邻对位有吸电子基有利反应；,58,.,离去基团,离去基团活性次序从大到小一般如下：,FNO,2,OT,S,Cl，Br，I OR NH,2,亲核试剂,活性次序大致如下：,NH,2,RO ArO HO ArNH NH,3,I Br Cl H,2,O ROH,59,.,自由基反应,自由基反应历程通常包括链引发、链增长和链终止三个步骤。,链的引发过程就是生成活泼自由基的过程，自由基反应必须要首先产生一定数量的自由基。,含有较弱键能的化合物及易于分解的偶氮化合物或过氧羧酸酯在一定温度下能发生热解生成自由基。,此法产生自由,基的最适宜,的温度是,50,100,C,60,.,氧化还原反应,采用适当波长的可见光或紫外光就能使有机化合物生成自由基。,光解能在任何温度下进行，特别适用于在较低温度下不易或根本不能裂解的共价键；二是能通过调节光的照射强度和吸收物种的浓度来控制生成自由基的速度。,Cl,2,2Cl,61,.,链增长与链终止,链终止,两个自由基间进行偶联反应或歧化反应，生成非自由基产物,。,偶联终止是指两个自由基的化合导致生成新键，成为二聚物。,歧化终止是指发生在,-氢原子由一个自由基转移到另一个自由基的过程。,62,.,第四节 有机反应中的溶剂,溶剂的分类,质子传递型溶剂,非质子传递型溶剂,极性溶剂,非极性溶剂,形成氢键与否,极性强弱,63,.,