抗癫痫药及抗精神病药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,中枢兴奋药,癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性,大脑机能失调,。,发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。,表现：,突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。,抗癫痫药物,Antiepileptics,可抑制大脑神经的兴奋性、用以防止和控制癫痫的发作,也称为,抗惊厥药,anticonvulsants,癫 痫,抗癫痫药,Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类,苯巴比妥；,乙内酰胺类 苯妥英钠）,苯二氮卓类,地西泮,三环类（,二苯并氮卓）,卡马西平、奥卡西平,脂肪酸类（,GABA,类似物）,丙戊酸钠、,加巴喷丁,5,格鲁米特,导眠能,巴比妥类似物,甲乙哌酮,由巴比妥衍生得到的抗癫痫药,-,环内酰胺衍生物,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,大伦丁钠,（,Dilantin Sodium,）,5,，,5-,二苯基,-2,，,4-,咪唑烷二酮,钠盐,5,5-diphenyl-2,4-,imidazolidinedione,Sodium,苯妥英,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性,空气中 易吸收,CO,2,，析出苯妥英,钠盐水溶液呈碱性,苯妥英的,pKa 8.3,（,H,2,CO,3,pKa 3.9,，,6.35),9,水解性,水解,（环状酰脲结构）,与碱加热，分解产生,二苯基脲基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢,具有,“,饱和代谢动力学,”,的特点,如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,约,20%,以原形由尿排出,临床应用：苯妥英可用于复杂部分或全身强直性,-,阵挛性发作和癫痫的持续状态的起始和附属治疗。,主要用于癫痫大发作，不能单独用于癫痫小发作，用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。,抗癫痫作用可能与其稳定细胞膜的作用有关，近年来证明能增加大脑中抑制神经递质,4-,羟色胺和,GABA,（,-,氨基丁酸）的作用,。,13,抗癫痫药,Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类,苯巴比妥；,乙内酰胺类 苯妥英钠）,苯二氮卓类,地西泮,三环类（,二苯并氮卓）,卡马西平、奥卡西平,脂肪酸类（,GABA,类似物）,丙戊酸钠、,加巴喷丁,卡马西平,Carbamazepine,酰胺咪嗪,5,H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,5,H,-Dibenzb,，,fazepine-5-carboxamide,二苯并氮杂卓结构,三环系统,大的共轭体系,体内代谢,肝脏,作用,从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,由于肝酶代谢系统的诱导，达稳态血药浓度需,1,月时间,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,作用机理和特征与苯妥英钠相似,类似药物,10,位引入羰基，得到,Oxcarbozepine,Oxcarbozepine,的耐受性更好,代谢方式发生变化,19,卡马西平的制备,抗癫痫药,Antiepileptics,酰脲类（巴比妥类,苯巴比妥；,乙内酰胺类 苯妥英钠）,苯二氮卓类,地西泮,三环类（,二苯并氮卓）,卡马西平、奥卡西平,脂肪酸类（,GABA,类似物）,丙戊酸钠、,加巴喷丁,丙戊酸钠,Sodium Valproate,2-,丙基,缬草酸,钠,2-,丙基戊酸钠,脂肪酸类,GABA,（,-,氨基丁酸）,可增加,GABA,的合成，同时减少,GABA,的降解，使脑内,GABA,浓度升高，增强,GABA,能神经元的突触传递功能，使神,经元的兴奋性降低而抑制癫痫,Zonisamide,唑尼沙胺,Levetiracetam,左乙拉西坦,Gabapentin,加巴喷丁,Halogabide,卤加比,Tiagabine,噻加宾,Lamotrigine,拉莫三嗪,23,Anticonvulsants“Common Denominator”,抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,中枢兴奋药,抗精神病药的化学结构分类,吩噻嗪类,噻吨类（硫杂蒽类）,丁酰苯类,苯二氮卓类,其它类,作用靶点,目前一般认为,精神分裂症,可能与患者脑内,多巴胺,DA,过多,有关,。,抗精神病药,能阻断中脑,-,边缘系统及中脑,-,皮质通路的,DA,受体，减低,DA,功能。,Dopamine,27,氯丙嗪的,发现,在研究抗组织胺药,异丙嗪,过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,研究构效关系时，发现,Chlorpromazine,，,具有很强的抗精神失常作用，开辟了精神病的化学治疗的新领域,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,N,，,N-,二甲基,-2-,氯,-10,H,-,吩噻嗪,-10-,丙胺 盐酸盐,2-Chloro-N,N-dimethyl-10,H,-,phenothazine,-10-propanamine,冬眠灵,异丙嗪,组胺,Dopamine,两个苯环和一个含硫氮噻嗪杂环的三环体系,母环,吩噻嗪,的基本结构,三环结构,为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环,不在同一平面,二个苯环沿,N-S,轴折叠形成平面弯曲角,Chlorpromazine AND dopamine,卡马西平,Carbamazepine,二苯并氮杂卓结构,大的共轭体系,与卡马西平比较,结构有一定的相似性,三环系统,还原性,有,苯并噻嗪,母环，易被氧化,注射液,在日光作用下变质，,pH,值下降,部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的,光化毒反应,33,光化毒反应,代谢过程,肝微粒体氧化，途径较多产物复杂,硫原子氧化,苯核羟化,去,N-,甲基,侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用,blocking,DA2,、,、,M,、,5HT2,、,H1 receptors,安定作用较强,治疗精神分裂症和狂躁症,亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,氯丙嗪的合成路线,美索达嗪,哌泊塞嗪,三氟拉嗪,奋乃静,氟奋乃静,乙酰丙嗪,Chlorpromazine,类的构效关系,氯普噻吨,Chlorprothixene,泰尔登,双键 存在顺式（,）和反式（,）,抗精神病作用顺式比反式强,7,倍,生物等排体,氟哌啶醇,Haloperidol,丁酰苯类,哌替啶,Pethidine,与,DA2,、,5-HT2 receptors,具有相当高的亲和力,强效安定,主要代谢途径：,N-,去烷基,羰基还原,氯氮平,Clozapine,氯扎平,二苯二氮卓类抗精神病药,降低了椎体外系的副作用,长期使用不产生迟发性运动障碍,新一代抗精神病药的代表,奥氮平,非经典的抗精神病药,利培酮,Risperdal,苯异噁唑类,D2,受体拮抗剂和,5-HT2,受体拮抗剂,sertindole,5-HT2,受体拮抗剂,抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,中枢兴奋药,抑郁症 疾病,情感性精神障碍,常有自杀倾向,自主神经或躯体性伴随症状,疾病的原因,可能与脑内神经活动相关的,神经递质,减少,关联,多巴胺（,DA,）,去甲肾上腺素（,NE,）,5-,羟色胺（,5-HT,）,抗抑郁药,去甲肾上腺素,重摄取抑制剂（,SNRI,三环类抗抑郁药）,选择性,5-,羟色胺,重摄取抑制剂（,SSRIs,）,单胺氧化酶,抑制剂（,MAOIs,）,儿茶酚胺,氧甲基转移酶抑制剂（,COMTIs,）,去甲肾上腺素,重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,盐酸丙咪嗪,Imipramine Hydrochloride,盐酸氯丙嗪,选择性,5-,羟色胺,重摄取抑制剂（,SSRIs,）,氟西汀,Fluoxetine,百忧解,舍曲林,Sertraline,西酞普兰,Citalopram,O,N,F,N,C,5-,羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂,抑制,5-HT,和,NA,的重摄取,双重作用,文拉法辛,venlafaxine,单胺氧化酶,抑制剂,MAOIs,苯乙肼,司来吉兰,Selegiline,Selective MAO-B inhibitors,吗氯贝胺,Meclobemide,Selective MAO-A inhibitors,COMT,和,MAO,儿茶酚胺,氧甲基转移酶抑制剂（,COMTIs,）,托卡朋,Tolcapone,恩他卡朋,Entacapone,COMT,和,MAO,抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,中枢兴奋药,兴奋大脑皮层的药物,(,精神兴奋药,),咖啡因、哌醋甲酯等,兴奋延髓呼吸中枢,尼可刹米、洛贝林等,促进大脑功能恢复的药物,吡拉西坦、甲氯芬酯等,苯丙胺类中枢兴奋药,甲基苯丙胺等,中枢兴奋药,兴奋大脑皮层的药物,(,精神兴奋药,),咖啡因,Caffeine,三甲基黄嘌呤,生物碱,抑制磷酸二酯酶的活性，减少,cAMP,的分解,加强大脑皮层的兴奋过程,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等,还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,柯柯豆碱,茶碱,兴奋延髓呼吸中枢,尼可刹米,Nikethamide,N,，,N-,二乙基烟酰胺,无色或淡黄色油状液体,选择性兴奋延髓呼吸中枢，提高,CO2,敏感性，呼吸加深加快,用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救,促进大脑功能恢复的药物,吡拉西坦,Piracetam,-,内酰胺，脑功能改善药,通过对,谷氨酸,受体通道的调节，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递,可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,苯丙胺类中枢兴奋药,甲基苯丙胺,冰毒,直接的多巴胺能和去甲肾上腺素能激动剂，提高这些神经递质的突触浓度，中枢兴奋作用,“,苯丙胺精神病,”,，类似急性妄想精神病症状，厌食、体温升高、脱水、成瘾,抑制,5-,羟色胺的分泌，可导致抑郁症,苯丙醇胺,PPA,安非拉酮,亚甲二氧甲基苯丙胺,摇头丸,美沙酮,全身麻醉药,局部麻醉剂,一、,全身麻醉药,(General Anesthetics),是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术前麻醉。,吸入麻醉药：,乙醚、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷,静脉麻醉药：羟丁酸钠、,盐酸氯胺酮、丙泊酚、依托咪酯,二、,局部麻醉药,(Local Anesthetics),概 述,氨基苯甲酸酯类,：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因,酰胺类,：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因,其它类,：氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类等,通过与钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来起作用。,酯类局部麻醉药,酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因,(Procaine Hydrochloride),为其代表药物。,Procaine,是对天然生物碱可卡因（,Cocaine,）进行结构改造获得的,可卡因,Cocaine,4-,氨基苯甲酸,-2-(,二乙氨基,),乙酯盐酸盐,盐酸普鲁卡因,Procaine Hydrochloride,二乙氨基,芳伯氨基,酰胺类局部麻醉药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构,Lidocaine,的发现源于人们对生物碱芦竹碱（,Isogramine,）的化学结构研究。,生物碱,Isogramine,具有局麻作用,HCI,1,2,3,4,5,6,1,2,C,H,3,C,H,3,N,H,C,O,CH,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,NH,Procaine,Procainamide,局麻作用，同时可直接抑制心室肌肉作用,利多卡因,（,Lidocaine HCl),利多卡因为,Isogramine,开链类似物,Isogramine,氨基酮类局部麻醉药,盐酸达克罗宁,Dyclonine Hydrochloride,法立卡因,Falicaine,氨基醚类局部麻醉药,普莫卡因,Pramocaine,奎尼卡因,Quinisocaine,亲脂部分,中间部分,亲水部分,此部分决定药物的稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：,作用强度次序如下：,邻对位给电基取代有利于两性离子（,1,）的形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降,通常以,23,碳原子为最好,在苯环与羰基之间插入如,-CH2-,-O-,等基团，破坏两性离子的形成，活性下降，若插入可共轭基团，如,-CH=CH-,等活性保持。酰胺类也可形成两性离子,可为芳环、芳杂环，这一部分修饰对理化性质影响大，影响作用强度为：,构效关系,2026/1/18 周日,Introduction to Med.Chem.,66,成药性,Drug-like Properties,特定的化学组成和结构、特定的理化性质,特定的作用靶点和体内性质,预防、治疗、诊断疾病,调节人体生理机能，提高生活质量、保持身体健康,67,