糖尿病防治新进展.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,糖尿病防治新进展,内容提要,糖尿病诊断与分型,高血糖的毒性作用,胰岛素类似物,-,历史的再次飞跃,新药新策略层出不穷,1985,年,WHO,糖尿病诊断标准,糖尿病症状随机血糖,11.1mmol/L,，或,空腹血糖,7.8mmol/L,，或,75g,葡萄糖负荷,(OGTT),后,2h,血糖,11.1mmol/L,无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断,注：,典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；,随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；,空腹状态指至少,8,小时没有进食热量,1985,年,WHO,分型,糖尿病,胰岛素依赖型糖尿病（,IDDM,，,I,型）,非胰岛素依赖型糖尿病（,NIDDM,，,II,型）,非肥胖,肥胖,营养不良相关糖尿病（,MRDM,）,胰腺纤维钙化性糖尿病（,FCPD,）,蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（,FDPD,）,其他类型,胰腺疾病,内分泌疾病,药源性或化学药物引起,胰岛素及其受体异常,某些遗传综合征,其他,葡萄糖耐量异常（,IGT,）,妊娠糖尿病（,GDM,）,1999,年,WHO,糖尿病诊断标准,糖尿病症状随机血糖,11.1mmol/L,，或,空腹血糖,7.0,mmol,/L,，或,75g,葡萄糖负荷后,2h,血糖,11.1mmol/L,无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断,注：,典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；,随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；,空腹状态指至少,8,小时没有进食热量,1999,年,WHO,分型,1,型糖尿病,免疫介导,特发性,2,型糖尿病,其它特殊类型糖尿病,B,细胞功能遗传性缺陷,胰岛素作用遗传性缺陷,胰腺外分泌疾病,内分泌疾病,药物和化学品所致糖尿病,感染所致,不常见的免疫介导糖尿病,其他与糖尿病相关的遗传综合征,妊娠糖尿病,2010,年,ADA,糖尿病诊断标准,糖化血红蛋白,A1c,6.5%.,试验应用经过,NGSP,认证，且由,DCCT,试验标化方法在实验室内测定，或,空腹血糖,7.0mmol/L,，或,75g,葡萄糖负荷后,2h,血糖,11.1mmol/L,，或,患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖,11.1mmol/L,注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定诊断。,FPG,从,7.8mmol/L,降至,7.0mmol/L,诊断和筛查时可用,FBG,IGT,空腹血糖标准下调,增加了,IFG,WHO,99,VS,85,新标准与旧标准的差异,1,HbA1c,的加入,2,次,HbA1c,6.5%,可诊断,IFG,切点下调至,5.6,ADA,VS,WHO,新标准与旧标准的差异,2,HbA1c,检测方法及应用范围有局限,尽量体现以病因学为基础的分型,取消了至今尚不能确认的营养不良相关性糖尿病（,MROM,）,取消了,IDDM,和,NIDDM,分型,也不再把,IGT,作为一个类型,将纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中,WHO,99,VS,85,新分型与旧分型的差异,1,取消了,2,型糖尿病的非肥胖及肥胖亚型,限定,GDM,指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前糖尿病,保留了妊娠糖尿病（,GDM,）,取消罗马数字,、,，建议采用阿拉伯数字表示,1,、,2,型糖尿病,WHO,99,VS,85,新分型与旧分型的差异,2,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或,OGTT,中,2,小时血糖值,空腹指至少,8,小时内无任何热量摄入,任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量,OGTT,指以,75,克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服,(,如用,1,分子结晶水葡萄糖，则为,82.5,克,),口服,OGTT,试验,早餐空腹取血,(,空腹,8-14,小时后），取血后于,5,分钟内服完溶于,250-300ml,水内的无水葡萄糖,75,克（如用,1,分子结晶水葡萄糖，则为,82.5,克）,试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床,从口服第一口糖水时计时，于服糖后,30,分钟、,1,小时、,2,小时及,3,小时取血（用于诊断可仅取空腹及,2,小时血）,口服,OGTT,试验,血标本置于含,0.1ml,氟化钠（,6%,）,/,草酸钠（,3%,）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于,0-4,立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过,3,小时）,口服,OGTT,试验,试验前,3,日每日碳水化合物摄入量不少于,150,克,试验前停用影响,OGTT,的药物如避孕药、利尿剂、,-,肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸,3-7,天，服用糖皮质激素者不作,OGTT,血糖测定,静脉血浆（含水,93%,）糖值,静脉全血（含水,73%,）糖值,15%,全血标本室温放置,1,小时，血糖值下降,3-6%,全血标本室温放置,4,小时，血糖值下降,10-30%,全血标本,0-4,放置,6,小时，血糖值下降,0.3-3%,立即离心后血浆标本室温放置,6,小时，血糖值下降,0%,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高,正常人进餐后,1小时,血糖达到峰值（,140,mg/dl）；,23小时回复至餐前水平,食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收,2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后,2小时,达峰,糖尿病诊断注意点,在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一 复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确,急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激过后复查,糖尿病前期,糖调节受损（,IGR,）,2003,年11月,ADA,修订,IFG,的诊断标准,IFH,单纯性空腹高血糖,CH,I-IFG,单纯性空腹血糖受损,IFG+IGT,IPH,单纯性,负荷后,高血糖,I-IGT,单纯性,糖耐量,低减,FPG(mmol/l),2hr PPG(mmol/l),7.0,6.1,7.8 11.1,复合性高血糖,5.6,糖调节受损（,IGR,）有两种状态：空腹血糖受损（,Impaired Fasting Glucose,IFG),及糖耐量受损,(Impaired Glucose Tolerance,IGT,，原称糖耐量减退或糖耐量低减,),。,IFG,及,IGT,可单独或合并存在,IGR,（,IFG,及,/,或,IGT,）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）,空腹血浆糖,(mmol/l),2,小时血浆糖,(mmol/l),正常,6.1,7.8,IGR,IFG,6.1-7.0,7.8,IGT,6.1,7.8-11.1,IFG+IGT,6.1-7.0,7.8-,双体,-,六聚体,Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:11516,2,条,B,链,20,29,位氨基酸间相互作用形成双体,中性溶液中及锌离子,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm&Ludvigsen.,Receptor,1995;5:1-8.,s,s,s,s,s,:,自身分泌胰岛素的保留氨基酸,:,受体结合位点氨基酸,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,赖脯胰岛素（,lispro,，优泌乐）,:B,链,28,、,29,位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒,门冬胰岛素,(Aspart,，诺和锐,),。,B,链,28,位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。,赖谷胰岛素,(Glulisine),:Aventis,用赖氨酸替代,B3,位天冬酰胺,谷氨酸替代,B29,位赖氨酸,长效胰岛素类似物,Glargine,（甘精胰岛素）,:,胰岛素,A,链,21,位门冬氨酸换为甘氨酸,并在,B,链,C,末端加,2,分子精氨酸,Detemir:,去除普通人胰岛素,B30,位的氨基酸，在,B29,位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。,速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：,解聚反应速度加快,:,六聚体,-,双体,-,单体,更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密,单体间,B,链相互接触部位的变异导致快速解离,氨基酸,B28,B29,T,50%,人胰岛素,Pro,Lys,2 hour,门冬胰岛素,诺和锐,Asp,Lys,1 hour,赖脯胰岛素,Lys,Pro,1 hour,1,20 29,1,29 20,Brange J,et al.,Diabetes Care,.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时,=40-50 min,峰时,=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素,(,诺和锐,),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,欧洲,北美,血糖升幅,(mmol/l),p,0.001,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,门冬胰岛素,人胰岛素,理想的餐后血糖控制,Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care,2000;23:583-8,p,0.001,n=1070,n=884,组成,预混胰岛素类似物,-,诺和锐,30,30,%,诺和锐,30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30,%,人胰岛素,30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素(,NPH),双相混悬:,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平,诺和锐,30-,更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐,30,如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？,结合更大的蛋白，如白蛋白,自我聚合成大的聚合体,:,二者的结合,长效胰岛素类似物,诺和平（,Detemir,）,甘精胰岛素（,Glargine,）,detemir,胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir,吸收时间延长的机制,:,自我集合及白蛋白结合,血液循环,六聚体二联体,六聚体,双体,单体,白蛋白结合,皮下组织,长效胰岛素类似物,glargine,NH2,端增加,2,个精氨酸,(arg),致等电点由,5.4,提高到,6.7,在,A,链,A21,位置电荷中性的甘氨酸,(gly),取代天冬氨酸,(asn),，致六聚体更加稳定,少量锌,(30mg/L),加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收,在微酸环境内,(pH4.0),可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,胰岛素作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体酪氨酸激酶,下游靶目标,代谢效应,有丝分裂效应,IGF-,I,receptor IGF,受体,超过生理的胰岛素浓度,IGF-1,受体亲和力和促有丝分裂效应,Kurtzhals P,et al.Diabetes,2000;49:999,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,IGF-1,受体结合力,促有丝分裂效应,(Saos/B10 cells),100,100,81 9,156 16,641 51,16 1,58 22,66 10,783 13,11,比率,:,IGF-1R/IR,亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间,预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌,可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,内容提要,糖尿病诊断与分型,高血糖的毒性作用,胰岛素类似物,-,历史的再次飞跃,新药新策略层出不穷,新药新策略层出不穷,1.,非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,2.,肠促胰岛素及,DPP-,抑制剂,3.,非磺脲类胰岛素促泌剂,4.,胰岛素类似物及胰岛素用药新途径,5.AMPK,激动剂,6.,钠葡萄糖同向转运体抑制剂,7.,胰高血糖素受体拮抗剂,8.,生长抑素受体亚型,2,（,sst-2,）促效剂,9.,糖异生抑制剂,10.,普兰林肽,(,胰淀素类似物,),肠促胰素及,GLP-1,的发现历史,1960,年代,研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌,研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进,B,细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素,1969,年,Unger,及,Eisentraut,将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应,而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素,1970-1980,年代,相继发现了胰高糖素样肽,1(GLP-1),及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽,(GIP),Creutzfeldt W,et al.,Diabetologia,.1985;28:565-573;,Perley MJ,et al.J,Clin Invest.,1967;46:1954-1962;,Creutzfeldt W.,Exp Clin Endocrinol Diabetes,.2001;109(Suppl 2):S288-S303.,Unger RH,Eisentraut AM.,Arch Intern Med.,1969;123:261266.,历史,:,肠促胰素的种类及其效应,1978,年的诺贝尔奖得主罗塞琳,亚罗（,Rosalyn Yalow,）主持的所罗门,波尔森实验室也在不同动物体内寻找新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛,约翰,恩（,John Eng,）,先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为,Exendin-3,，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。,.,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重,1/3,到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食,3,到,4,次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,Eng J,et al.J Biol Chem 1992,267:7402-7405,1992,年，约翰,.,恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为,exendin-4,。,进一步的研究发现，它的结构与人体内的,GLP-1,有很大的相似度，而且可以与人的,GLP-1,受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于,GLP-1,的部分结构，却让它没那么容易被,DPP-IV,切断，可以在,12,个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,肠促胰素效应,1986,年,Nauck,和,Creutzfeldt,等人发现,2,型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是,2,型糖尿病的一个重要治疗靶点,Nauck M,et al.Diabetologia 1986;29:46 52.,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,肠促胰素效应,:,口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度,(mg/dL),时间,(,分钟,),C,肽,(nmol/L),200,100,0,0,1,60,120,180,0,1,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间,(,分钟,),0,2,0,2,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,*,*,*,*,*,*,*,平均值,SE;N=6;*p,.05;0,1,-0,2,=,葡萄糖输注时间。,Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab.,1986;63:492-498.Copyright,1986,The Endocrine Society,.,肠促胰素的生理作用,肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应,进食后由小肠内分泌细胞分泌,肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的,60,左,右,肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.1986;63:492-497;,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,GLP-1,及,GIP,的作用,GLP-1:,两种肠促胰素之一,GLP-1,及,GIP,为体内两种主要的肠促胰素：,胰高糖素样肽,1(GLP-1),主要由位于回肠和结肠的,L,细胞合成和分泌,作用于体内多个部位,:,胰腺,细胞和,细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等,其作用是通过特异受体介导的,空腹状态时,GLP-1,水平低，进餐后迅速升高,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940;,Thorens B.,Diabetes Metab.,1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.,Gastroenterology.,2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.,J Neurosci,.2005;25:1816-1825.,多种因素调节,GLP-1,及,GIP,水平,空腹时，体内,GLP-1,及,GIP,水平均较低，但进餐后迅速上升,进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导,神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用,具有生物活性的,GLP-1,及,GIP,的半衰期均较短：,血浆半衰期约为,2,至,7,分钟,主要被二肽酰肽酶,4,（,dipeptidyl peptidase-4,，,DPP-4,）降解,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,2,型糖尿病患者肠促胰素,效应,减弱,0,20,40,60,80,胰岛素,(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间,(min),*,*,*,*,*,*,*,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间,(min),*,*,*,2,型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*,p.05 compared with respective value after oral load.,Nauck MA,et al.,Diabetologia,.1986;29:46-52.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.,*,*,*,*,*,*,*,2,型糖尿病患者餐后,GLP-1,水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间,(min),进餐,GLP-1(pmol/L),正常糖耐量糖耐量受损,2,型糖尿病,Mean SE;N=54;*T2DM,和,NGT,组的差别,p.05,。,Toft-Nielsen M,et al.,J Clin Endocrinol Metab.,2001;86:3717-3723.,两种主要的肠促胰素的比较,GLP-1,GIP,主要合成部位,L,细胞,(,回肠和结肠,),K,细胞,(,十二指肠和空肠,),2,型糖尿病患者中分泌,是,否,餐后胰高糖素,是,否,食物摄入,是,否,延缓胃排空,是,否,促进,细胞增殖,是,是,促进胰岛素生物合成,是,是,Drucker DJ.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,GIP,的作用,抑制胃酸分泌,葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用,调节脂肪代谢,促进,细胞增生和存活,与,GLP-1,作用不同的是,GIP,不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空,研究显示,:,糖尿病动物模型及患者,GIP,分泌虽轻度受损，而,GIP,的,作用,消失或严重受损。大大限制了,GIP,治疗糖尿病的临床应用前景,。,GLP-1,的作用及其效应,98,GLP-1,在人体中的作用,促进饱感,降低食欲,细胞,:,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏,:,胰高糖素水平下降,减少肝糖输出,细胞,:,减少餐后胰高糖素分泌,胃,:,帮助调节胃排空,Adapted from Flint A,et al.,J Clin Invest,.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.,Acta Physiol Scand,.1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA,et al.,Diabetologia,.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,进食促进,GLP-1,分泌,降低,细胞负荷,增加,细胞反应,GLP-1,通过多种作用机制降低高血糖,GLP-1,通过多种机制降低高血糖,:,葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用,葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用,延缓胃排空,改善,细胞功能,增加,细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）,此外，,GLP-1,还可减少食物摄入，降低体重,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE,et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,GLP-1,受体,cAMP,ATP,Ca,2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活,GLP-1,受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺,细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J,et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE,et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE,et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,2,型糖尿病患者皮下注射,GLP-1,延缓胃排空,时间,(min),进食流质,皮下注射,GLP-1,胃容量,(mL),*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-,30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,安慰剂,GLP-1,Mean SEM;N=7;*p.0001.,Nauck MA,et al.,Diabetologia.,1996;39:1546-1553.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1996.,平均视觉模拟评分（,mm,）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积,持续,6,周灌注,GLP-1,增加饱感减少摄食,时间,(,周,),0,100,200,300,400,500,0,1,6,用,GLP-1,治疗的患者食欲变化,*,*,*,饱感,饱感,饱胀感,摄食期望,饥饿感,Mean SE;N=10;Only data of patients treated with GLP-1 shown.,*p.05 for Week 0 versus Week 6;,p,.05 for Week 0 versus Week 1.,Adapted from Zander M,et al.,Lancet,.2002;359:824-830.,2,型糖尿病患者中持续,6,周灌注,GLP-1,减少平均体重,从基线到终点体重的平均变化,(%),平均,(SE),体重,(%),-,3.5,-3.0,-,2.5,-2.0,-,1.5,-1.0,-,0.5,0.0,0.5,1.0,0,2,3,4,5,6,Mean SE;N=20;Change between GLP-1 and saline groups not significant(p=.13).,Reprinted from Zander M,et al.,Lancet.,2002;359:824-830.Reprinted with permission Elsevier 2002.,p,=,.02,(,仅用,GLP-1),GLP-1,生理盐水,时间,(,周,),GLP-1,可能影响,细胞功能和细胞量,GLP-1,能够：,增加,细胞产生胰岛素的量,(,动物和人,),提高,细胞对葡萄糖的反应性,(,动物和人,),抑制,细胞减少,/,增加,细胞再生,(,动物,),Kjems LL,et al.,Diabetes,.2003;52:380-386;,Delmeire D,et al.,Biochem Pharmacol.,2004;68:33-39;Farilla L,et al.,Endocrinology.,2003;144:5149-5158;,Tourrel C,et al.,Diabetes.,2002;51:1443-1452.,大鼠糖尿病模型中,GLP-1,激活,细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用,GLP-1,治疗的糖尿病大鼠,7,天龄大鼠的胰岛素免疫组化,Tourrel C,et al.,Diabetes,.,2002;51:1443-1452.,对照,体外试验中,GLP-1,减少,细胞凋亡,细胞内,bcl-2,水平,和第一天测定的值相比的,与对照组相比，,培养的人胰岛细胞中加入,GLP-1,后，抗凋亡分子,bcl-2,的表达明显上调,(*,与对照组相比,p.01),Farilla L,et al.,Endocrinology.,2003;144:5149-5158.,5,3,时间,(,天,),GLP-1,0,50,100,150,200,1,*,GLP-1,细胞内,Caspase-3,水平,和第一天测定的值相比的,Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly down-regulated expression of the pro-apoptotic caspase-3,(*p.001 versus control),Farilla L,et al.,Endocrinology.,2003;144:5149-5158.,3,5,时间,(,天,),GLP-1,0,500,1000,1,*,体外试验中,GLP-1,减少,细胞调亡,对照,GLP-1,的药理作用及其不足,在体内,DPP-4,快速降解,GLP-1,限制作用持续,一次性皮下注射后时间,(hour),Log Mean(SE),血浆,GLP-1(pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶,-4(DPP-4),降解,GLP-1,50 nmol,5 nmol,0.5 nmol,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH,2,GLP-1,人,Mean SEM;N=4-7(,大鼠,);p.05.,Adapted from Parkes D,et al.,Drug Dev Res.,2001;53:260-267;,Eng J,et al.,J Biol Chem.,1992;267:7402-7405.,6,快速灭活限制了,GLP-1,的临床治疗价值,快速灭活,(DPP-4),清除半衰期短,(,1-,2 min),GLP-1,必须持续给药,(,静脉注射,),用于治疗,2,型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,113,目前以,GLP-1,为通道改善血糖控制的方法,模拟,GLP-1,作用的药物,不被,DPP-4,降解的,GLP-1,衍生物,GLP-1,类似物，与白蛋白结合的,GLP-1,能模拟,GLP-1,的糖代谢调节作用的新的肽类,GLP-1,受体激动剂,艾塞那肽,延长内源性,GLP-1,活性的药物,DPP-4,抑制剂,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940,114,如何增强,GLP-1,的作用,?,抑制,DPP-4,酶活性,可降解多种趋化因子及肽类激素，包括,GLP-1,1,DPP-4,是循环中具有完整生物活性,GLP-1,的半衰期的主要决定因子,1,激活,GLP-1,受体,当,GLP-1,受体被激活时，可产生多种糖调节作用,2,GLP-1,受体激动剂可激活,GLP-1,受体,2,GLP-1,受体激动剂不会被,DPP-4,降解,1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation,1.Drucker DJ.,Diabetes Care,.2007;30:1335-1343.2.Drucker DJ,Nauck MA.,Lancet,.2006;368:1696-1705.,GLP-1,被,DPP-4,降解及灭活,艾塞那肽不被,DPP-4,降解,117,百泌达,:,一种,GLP-1,受体激动剂,结合并激活,GLP-1,受体,与,GLP-1,不同，不被,DPP-4,降解,其作用与内源性,GLP-1,相似,其代谢途径及代谢产物明确,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation,白蛋白结合的,GLP-1,类似物,诺和诺德公司,Liraglutide(NN2211),Biorexis,GLP-1-,转铁融合蛋白,Liraglutide,是长效,GLP-1,衍生物,药代动力学改善通过,:,-,皮下吸收缓慢,-,自我交联,-,代谢稳定,-,与白蛋白结合,-,血浆半衰期长,-,对,DPP-,稳定,Liraglutide,在型糖尿病患者每日次注射作用持续,24,小时,Degn et al.Diabetes 2004,小结,肠促胰素,GLP-1,及,GIP,是体内血糖调控机制的重要组成部分,主要的肠促胰素,GLP-1,表现出多重糖调节活性，有利于改善血糖控制,GLP-1,促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用,缺乏葡萄糖时,GLP-1,信号系统对胰岛素分泌作用轻微,由于,DPP-4,快速灭活,GLP-1,，限制了它在治疗方面的应用,模拟,GLP-1,作用并抵抗,DPP-4,降解或延长内源性,GLP-1,活性的药物具有极大的临床应用前景,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,Exubera,已在欧洲申请上市,内克塔治疗,(Nektar Therapertics),公司,/,辉瑞公司,/,安万特,(Aentis),公司,系一作用迅速的,胰岛素干粉吸入剂,正在研究用于,1,型和,2,型糖尿病的治疗。,AERx,iDMS,胰岛素纸条,AERx,胰岛素治疗系统,:,通过将人,胰岛素液体气雾化,后释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾状细液滴,自具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出。吸入的胰岛素起效非常快。,口服胰岛素,可能性：,方便,是人们喜欢的给药方式,经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症）,障碍,消化道的降解,吸收率低,HIM-2,口服制剂,:,诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素期,临床研究显示,:,胰岛素吸收迅速,Cmax,出现在,30,分钟内。剂量,-,反应曲线,(,胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低,),可重复,与皮下注射胰岛素等价。,Emisphere,口服胰岛素,胰岛素增敏剂,不具有,PPAR-,亲和力,的新噻唑烷二酮类,:BLX-1002,具有酪氨酸和烷二酮部分，但对,PPAR-,、,、,受体并无亲和力。,BLX-1002,在胰岛素抵抗,db/db,动物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清,TG,、,FFA,及总胆固醇水平，不表现为任何的肝、心脏、体重的增加。,期临床试验发现,BLX-1002,在正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增加、体液潴留及肝毒性，对治疗胰岛素抵抗和相关并发症有用。,PPAR,/,双激动剂,Tesaglitazar,，,Muraglitazar:,正处于临床研究中，由于,PPAR,可以调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸含量，所以,PPAR/,双激活剂可以避免单纯,PPAR,激活剂所固有的不良反应。许多研究发现在,2,型糖尿病患者，,Tesaglitazar,呈剂量依赖性地改善血糖和血脂异常，从而减少大血管及微血管并发症,PPAR,激动剂,GW501516:,已被证明在,2,型糖尿病动物模型中减弱高糖血症、胰岛素抵抗和高脂血症；在分离的鼠骨骼肌中，,B.Brunmair,等的研究,【3】,表明,GW501516,明显增加游离脂肪酸（,FFA,）的氧化。,PPAR-,，,，,三相激动剂,:,目前正在研制一种新的胰岛素增敏剂，具有,PPAR,、,PPAR,、,PPAR,三重激活活性。既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。,糖异生抑制剂,MB05032,是糖异生关键酶（果糖,1,，,6,二磷酸酶）的特异性抑制剂，在,2,型糖尿病动物中发现可降低血糖。然而，其安全性和有效性尚未在人类试验中评价。,普兰林肽,(,胰淀素类似物,),普兰林肽可作为胰淀素缺乏的,1,型和,2,型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助用药。胰淀素为,37,个氨基酸组成的神经内分泌激素,与胰岛素一起由胰腺,B,细胞共分泌,并可辅助胰岛素的作用。胰淀素的临床前研究和普兰林肽的临床研究都表明,它们能抑制餐后血糖波动,抑制餐后胰高血糖素分泌,从而减少肝脏生成过多的葡萄糖,同时能调节胃排空,减少胃肠道的葡萄糖并减轻体重,钠葡萄糖同向转运体抑制剂,(SGL10010):,抑制肾近端小管葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排泄，改善高糖血症。,胰高血糖素受体拮抗剂,(NNC-0926),5.4,生长抑素受体亚型,2,（,sst-2,）促效剂,:sst-2,可选择性抑制胰高糖素和降低血糖水平，而不影响胰岛素水平,未来趋势,更加符合生理的胰岛素补充和替代治疗,更加简便易行的给药方式,胰岛,细胞功能修复剂,胰岛素增敏剂,内生糖抑制剂,CBGM,CSII,远程电视医疗,智能辅助装置,教育,结构式管理,自我管理,糖尿病治疗远非药物,谢谢,！,