平喘药5-1(5).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,作用于呼吸系统的药物,包括镇咳药、祛痰药、平喘药,第一节 平喘药（,antiasthmatic drugs,）,一、哮喘的定义,哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重,要作用的,慢性气道炎症性疾病,。这种炎症引起患,者,反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等,症状，,以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的,可逆性气道阻塞,；也引起患者,支气管,对多种刺,激的,反应性增高。,二、病因,触发哮喘的因素是多源性的,(,表,1),明显的遗传倾向：多基因遗传；,单卵双胎儿同时发病机率,50%.,三,、病理生理,1.,支气管高反应性,(Bronchial hyperresponsiveness,，,BHR),确诊哮喘的金标准,(Hallmark).,与气道,炎症、上皮纤维化和重构,(remodeling),有关。,2.,气道内膜组织学变化,(,图,1),明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高,度膨胀状态,(,黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡,).,典型病理,：,气道平滑肌明显肥厚和增生；,气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落,和水肿；,黏液腺肥大并呈高分泌状态；,气道重构：上皮纤维化，杯状细胞,/,纤毛细胞比增加。,气道阻塞代表不可逆过程。,四,、哮喘的临床分类,1.,慢性哮喘,(chronic asthma),2.,急性严重哮喘,(acute severe asthma),为哮喘渐进性发展期的急性发作。,症状严重，对一般支扩药反应差。,3.,变应原哮喘,(allergic asthma),儿童比例高，成人,(35%-55%).,突发性哮喘,(immediate asthma reaction,IAR),一般在接触抗原后肺功能急剧下降，,在,10-20 min,内达最大，,60-120min,内自发,恢复，症状易为吸入,2-R,激动剂控制,。,个别为,4h,后反应，持续,24h,称迟发性哮,喘,(late asthma reaction,LAR);,任何支扩,药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。,4.,运动诱导的哮喘,(exercise-induced asthma),约,70-90%,哮喘病人运动后诱发支气,管痉挛。多在干冷气候下发生。,5.,夜间哮喘,(nocturnal asthma),睡眠时发作或症状加重。可能与肾上,腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致,TLC,释放致炎细胞因子有关。,【哮喘,预防,】,一级预防 消除诱因,二级预防 无症状或轻时及早诊断治疗,预防进一步发展,三级预防 发作时积极治疗 防止病情恶化或,发展为慢性、慢阻肺、肺心病等,【治疗,】,急性发作期治疗,长期预防性治疗,吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）最有效,吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等,【平喘药类型,】,1.,抗炎平喘药（糖皮质激素类、,PDE-4,抑制剂）,2.,支气管扩张药（,肾上腺素受体激动药、,茶碱类药、,M,胆碱受体阻断药）,3.,抗过敏平喘药,一、抗炎平喘药,糖皮质激素类药物,【平喘原理】,非特异性抗炎和抗过敏作用,。,1.,2-R,数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态；,2.,在各个水平抑制炎症反应；,3.,抑制气道高反应性,【类型,】,全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松,不良反应,短期大剂量少，长期,多且重。,吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松,可避免全身不良反应，起效慢。,【临床应用】,急性严重哮喘或哮喘持续状态,，采用,大剂量全身给药,(,口服或注射,),合并多次吸入,2,激动剂治疗。,各药比较如表。,对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐,iv gtt,糖皮质激素,(,如强的松,2mg/kg/d,分,2,次使用，,3-10d).,长期使用，应选择最小有效量，,1,日,1,次，,3-5PM,给予，可获最大效应。,糖皮质激素吸入制剂是目前,治疗慢性持续哮喘的首选制剂,(,表,7).,一般吸入,2-4,次,/,日，开始用量宜大，控症后逐步减量。,PDE-4,抑制剂,罗氟司特,抑制,PDE-4,炎症细胞内,cAMP:,1.,抑制炎症细胞聚集和活化,2.,扩张气道平滑肌,3.,缓解气道重塑,应用,1.,反复发作加重的成人,COPD,2.,慢性喘息性支气管炎和,COPD,伴喘息者,3.,轻、中度哮喘,二、支气管扩张药,（一）肾上腺素受体激动剂,2,-R,激动剂,为最有效的支气管扩张药。,【平喘原理】激动,2,受体，激活腺苷酸环化酶，,cAMP,松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜,。,【应用】控制哮喘急性发作、喘息性支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。,ATP,腺苷酸环化酶,cAMP,5,-AMP,磷酸二酯酶,支气管平滑肌舒张,抑制肥大细胞释放组胺、白三烯等炎症介质,2,受体激动剂,茶碱类,（,+,）,（,）,1.,非选择性,受体激动剂,肾上腺素,麻黄碱,异丙肾上腺素,对,1,和,2,受体缺乏选择性，易发生心脏兴奋不良反应。,2.,选择性,2,受体激动剂,沙丁胺醇（,salbutamol,舒喘灵）：,气雾吸入，,5min,起效，维持,3-4h,急性发作的治疗,缓释或控释剂,夜间发作,克伦特罗,(,clenbuterol,),：口服、吸入，作用,4-6h,。,特布他林,(terbutaline,博利康尼）,):,可静脉给药，作用,4-6h.,福莫特罗,（,formoterol,）,和沙美特罗：作用时间长（,12h,），,作用强，,兼抗炎作用,慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作,【,临床应用】,短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂量；在开始,1-2 h,每,20 min,喷一次，后调整。,长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。,【不良反应,】,心脏反应、肌肉震颤、代谢紊乱,、血钾降低、久用有耐受性。,主要缺点,不降低,BHR,缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用,2,-R,数目下调和亲和力下降。,(,二,),茶碱（,theophylline,）,难溶于水，药用其复盐，如氨茶碱、胆茶碱等。,【特点,】,1.,口服或注射均有效，但刺激性大。,2.,松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管哮喘。,3.,兴奋,CNS,和心肌，也松弛胆道平滑肌和,外周血管,，,iv,可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至惊厥。,4.,有一定利尿作用。,【平喘原理】尚未完全确立。,1.,阻断腺苷受体,2.,高浓度抑制磷酸二酯酶（,非选择性）,（气道平滑肌,PDE,而在炎症细胞为,PDE,）,3.,促进内源性儿茶酚胺释放,4.,抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。,5.,增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动,【临床应用】,急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。,急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效，,长期给药用于慢性哮喘治疗，可减少,2,激动剂及皮质激素用量。,缓释剂,可用于夜间哮喘预防。,【不良反应】,安全范围小；有效血药浓度为,5-15g/ml,15-20g/ml,不良反应发生率为,18%,。,1.,胃肠道反应,2.,中枢兴奋,3.,急性毒性：,iv,浓度过高或速度过快发生,（三）,M,胆碱受体阻断药,(M-R blockers),异丙托溴胺,(ipratropium bromide),【平喘特点】,拮抗,Ach,对支气管平滑肌的收缩作用（仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平喘作用有限，远不如,2,激动剂。,【,临床应用】,异丙托溴胺气雾剂，局部作用起效比,2,激动剂慢，但作用时间长,(4-8h).,用于慢性哮喘长期控症。,对急性哮喘发作，,2,激动剂控症,不能耐受者或,不理想时作为辅助治疗药。,注意这类药使用后可能出现,痰液粘稠。,（四）,白三烯修饰物,(leukotriene modifiers),zafirlukast(,扎鲁司特,),、,montelukant(,孟鲁司特,),和,zileuton(,齐留通,).,前两者为,LTs-R,拮抗剂，后者为,5-,脂氧酶抑制剂。,药理作用,:,降低,LTs,促炎症作用，包括降低微血管痛透性和气道水肿，抑制变应原、运动、阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。,【临床应用】,不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛,也不能改善,BHR,临床应用经验有限。,可作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激素治疗严重哮喘的辅助治疗药。,不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎鲁司特与华法令相互作用，致凝血酶原时间延,长；齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少,50%.,三、抗过敏平喘药,色甘酸钠和萘多罗米钠,(Cromolyn sodium and Nedocromil sodium),后者效价强度是前者,5,倍。吸入给药。无支气管平滑肌松弛作用，但能预防变应原诱导的,EAR,、运动促发的哮喘，抑制,BHR,。,机制,1.,稳定肥大细胞膜,：,抑制肥大细胞脱颗粒释放过敏和致炎物质,。,2.,抑制呼吸道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症,3.,阻断炎症细胞介导的反应,【临床应用】,适用于预防任何病因的儿童和,成人轻度持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘有效。,NAEPP,提议，两药对儿童哮喘可作为首选预防药。,由于两药作用直接与其在肺中的存积度有关，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和,2,激动剂，以保证气道畅通,。,开始，用药,4,次,/,天；大多,1-2w,症状改,善后，用药可,2,次,/,天。,四、,其他“治疗哮喘”药物,A:,抗组织胺药 酮替芬（,兼有强大的,H1,（,-,）、预防和逆转,2,受体下调,防治轻、中度哮喘）,B:,大环内酯抗生素,:,多数研究认为竹桃霉素和,红霉素能抑制,NC,激活和趋化，降低哮喘,BHR,减少激素用量。,C:,具有免疫调节作用的药物,:,氨甲蝶呤、羟喹、,环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、,-,球蛋白等。,D:,硫酸镁,:iv,对,2,激动剂反应一般的急性哮,喘病人。,E:,祛痰药,:,黏痰溶解剂对重危病人，有助于,排出黏液栓子。,五、,正在研究的其他药物,A:,专一细胞因子和细胞间黏附,分子,(ICAM-1),的,单克隆抗体；,B:,PAF,和神经激肽拮抗剂。,肾上腺素受体激动药,肾上腺皮质激素,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,磷酸二酯酶,GTP,cGMP,鸟苷酸环化酶,M,受体阻断药,5,-,AMP,磷酸二酯酶抑制剂,+,_,_,各类平喘药作用机理示意图,+,肥大细胞,组胺,膜稳定剂,平滑肌,痉,挛,舒,张,_,_,本章小结,目的要求：,1.,掌握以沙丁胺醇为代表的选择性,2,受体激动剂和肾上腺皮质激素的平喘作用原理、临床应用和主要不良反应。,2.,熟悉茶碱、异丙阿托品和色甘酸钠的平喘特点和应用。,哮喘发病,机制示意图,炎症细胞、,炎症介质、细胞因子,的相互作用,遗传因素,环境因素,神经调节,失衡以及气道平滑,肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,胃肠道反应,心律失常,中枢神经兴奋,多尿,安全范围小,不良反应,Table 1 The factors that trigger asthma,Respiratory infections,Respiratory syncytial virus(RSV),rhinovirus,influenza,parainfluenza,Mycoplasma pneumonia,Allergens,Airborne pollens,(grass,trees,weeds),house-dust mites,animal danders,cockroaches,fungal spores,Evironment,Cold air,fog,ozone,sulfur dioxide,nitrogen dioxide,tobacco smoke,wood smoke,Emotions,Anxiety,stress,laugher,Exercise,Particularly in cold,dry climate,Drugs and Preservatives,Aspirin,NSAIDs,sulfites,benzaalkonium chloride,-blockers,Occupational stimuli,Bakers(flour dust),farmers(hay mold),spice and enzyme workers,printers(arabic gum),chemical workers(azo dyes,anthraquinine,ethylenediamine,toluene diisocyanates,polyvinyl chloride),plastics,rubber,and wood workers(formaldehyde,western cedar,dimethylethanolamine,anhydrides),Tab 5 Relative selectivity,，,potency,，,andduration of action of,agonists,Selectivity Duration of action,1 2 2 potency,bronchodilation,(h)protection(h)oral activity,Isopreternol,+1 0.5-2.0 0.5-1 No,Metaproterenol +15 3-4 1-2 Yes,Isoetharine +6 0.5-2 0.5-1.0 No,Salbutamol,+2 4-8 2-4 Yes,Bitolterol +5 4-8 2-4 No,Pirbuterol +5 4-8 2-4 Yes,Terbuterol,+4 4-8 2-4 Yes,Formoterol,+0.24,12 12 Yes,Salmeterol +0.50,12 12 /,Tab 7 Comparison of corticosteroid drugs,Systemic Relative,Relative,Duration of Plasma,anti-inflammatory Na,+,-retaining biologic activity elimination,potency,potency,(h)half-life(h),Hydrocortisone 1 1.0 8-12 1.5-2.0,Prednisone 4 0.8 12-36 2.5-3.5,Methylprednisolone 5 0.5 12-36 3.3,Dexamethasone 25 0 36-54 3.4-4.0,Aerosol Topical potency R-binding R-complex,Oral,bioavail,-,(Skin blanching)affinity half-life(h),ability(%),Flunisolide,(,氟尼缩松,)330 1.8 3.5 21,Triamcinolone,acetonide,(,曲安奈德,),330 3.6 3.9 10.6,Beclomethasone,dipro,-,pionate,(,二丙酸倍氯米松,)600 13.5 7.5 20,Budesonide,(,布地奈德,)980 9.4 5.1 11,Fluticasone,propionate,(,丙酸氟替卡松,)1200 18 10.5,1,