杨岫岩.系统性红斑狼疮(2015年省医).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,红斑狼疮,的,目标治疗,(,T2T/SLE),杨 岫 岩,风湿免疫科,中山大学附属第一医院,2014,年,6,月,EULAR,年会上,首次提出：,红斑狼疮目标治疗,（,T2T/SLE,）,的话题,风湿免疫科的治疗理念正在悄悄地发生演变,从过去的“以治疗方案为中心”,正在逐渐转化为“以缓解疾病为中心”,风湿免疫科近几年推出一个又一个的达标治疗（,T2T,）理念：先是痛风，接着,RA,、,SpA,，到近年的,SLE,，都强烈地提示着这一演变正在进行时。,达标治疗就是“以缓解疾病为中心”，它体现了个体化治疗的原则。,SLE,治疗学的历史分为,3,阶段：,1980,年代之前是无序阶段，,1980,年代,2010,年代是“以治疗方案为中心”,如今正在开始着“以缓解疾病为中心”的阶段,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,1980,年代美国,NIH,提出狼疮肾炎的,CTX,冲击治疗方案，结束了,SLE,治疗无章可循的无序阶段，,具有里程碑意义的贡献。,它强调每月,1.0g,的,IV-CTX,，连续,6,个月作为诱导治疗，然后转入每,3,个月,1,次，连续,3,年的维持治疗。,然而这个“以治疗方案为中心”的模式并不完全适合于,SLE,这种高度异质性的疾病。,循证医学为基础的红斑狼疮个体化治疗,一些对药物敏感的患者，可能,3,个月就达到了病情缓解，是否还必须继续完成,6,个月的诱导治疗。,而另一些比较顽固的患者，可能,6,个月以后疾病还处在中高度活动状态，是否也可以转入维持治疗。,近十几年来业界不断有声音提出，,SLE,的治疗是一门艺术，需要个体化治疗。,这些呼声促进了,SLE,达标治疗理念的形成，促使,SLE,的治疗进入了“以缓解疾病为中心”的达标治疗阶段。,二种,SLE,临床治疗理念：,以“治疗方案”为中心的治疗理念：,NIH,方案、,EULAR,方案,以“缓解疾病”为中心的治疗理念：,目标治疗（,T2T/SLE,）,对于高度异质性的,SLE,而言：,以“治疗方案”为中心的治疗理念：,懒惰的、不动脑经的、不负责任的治疗理念。,按照一个方案治疗全部,SLE,病人，必将有一半的人治疗不足，另一半的病人过度治疗。,以“缓解疾病”为中心的治疗理念：,以病人为中心，以人为本，以最大限度改善预后。,强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。,循证医学：不是找具体方案，而是结合自身的经验，找规律、找真理，保持只是更新。,规范化治疗后：,男性，,16,岁,SLE LN,半年余,起病初期在当地省级医院住院治疗：,大剂量激素,IV-CTX 1.0g q4w6,次,ACEI,类,白蛋白、免疫球蛋白,病情仍逐渐加重。,2002,年,6,月转来我院。,0.9%N S 100+CTX 0.8 iv-drip,，连续,2,日，,2,周后复查血象,WBC,正常，再用,激素：泼尼松,60mg/d,，每,2,周减,5mg/d,羟氯喹：,200mg,，,bid,治疗初期：输过一些血浆，根据血浆白蛋白，尿量确定。,6,周后病情明显好转,治疗方法,:,第一篇有关,T2T/SLE,的,中文文章,2011,年,3,月,第一篇有关,T2T/SLE,的,英文文章,2012,年底,Ann Rheum Dis 2014,73(6):958-967,红斑狼疮达标治疗是什么？,治疗的目标：完全缓解,or,疾病低度活动,诱导治疗（达标治疗）：,采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。,维持治疗：,用最低剂量的药物（甚至低至“零用药”），让疾病保持在目标状态。,一些实际的临床问题：,诱导治疗的最佳方案是什么,诱导治疗到什么时候转入维持治疗,红斑狼疮治疗缓解以后,能不能停激素或停药,停激素或停药的指证是什么,SLE,是一个,高度异质性疾病,，疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等,因此，,达,标治疗需要,个体化地制定一个诱导治疗的初始方案,，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和,调整,治疗方案,以,确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善,SLE,的达,标治疗,首先要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评估,SLE,预后不良的指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,狼疮肾炎,：,病理改变直接,反映,预后，,I,V+V,、,III+V,临床,大量蛋白尿（,3.5g/24h,）持续,3,个月、持续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良的临床指征。,笔者经验,：,C3,很低,（,0.2umol/L,）提示病情很不稳定，可以在没有其他预兆时突然转变为狼疮危象，临床需要警觉。,以循证医学为基础确定和调整治疗方案,SLE,的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分,只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效,LN-IV,型：,即使只用激素不用免疫抑制剂,也多数会获得“有效”的结果,也有部分可以达到完全缓解的境地,但如果加用免疫抑制剂,完全缓解的概率更高，病情更稳定,可见，治疗,SLE,不能只满足于“有效”，而应该在用药安全的前提下，追求“更佳”的疗效,不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。,激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物,CTX,：用于重症,SLE,诱导治疗，病情好转后改用,MTX,接力,MMF,：替代,CTX,用于担心性腺损害的患者,MTX,：用于轻中度,SLE,、,CTX,诱导治疗后续的免疫抑制剂,来氟米特：也可用于轻中度,SLE,、,CTX,诱导治疗后续的免疫抑制剂,羟氯喹：,SLE,的全程用药，只要没有出现副作用,沙利度胺：对风湿免疫科疾病的黏膜病变有特效，皮肤有效,CsA,与,FK506,：加强,MTX,、,MMF,或,CTX,疗效，对顽固性蛋白尿有效,治疗,SLE,的常用药物：,激素是治疗,SLE,的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症,因此,，,激素的,剂量要根据炎症反应的激烈程度而定,炎症反应激烈者，立足于激素为主,增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂,根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量,激素,的,个体化,用药,SLE,合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法,：,静脉滴注甲泼尼龙,5,00mg1000mg/d,，每个疗程,3,日,病情需要时，可以多个疗程,疗程间隔期用：,甲泼尼龙,4,0mg80mg/d,。,激素,的,个体化,用药（冲击治疗）,急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎导致的急腹症等等，通常需要较大剂量激素,：,静脉滴注甲泼尼龙,120mg/d,，每,57,日减少“一个刻度”的剂量，,例,如,：,从静脉滴注甲泼尼龙,120mg/d,，逐渐递减为,80mg/d,、,60mg/d,、,40mg/d,，到口服,激素。,激素,的,个体化,用药（超大剂量）,狼疮肾炎,WHO-III,型、,IV,型和,V,型者多需要口服大剂量激素，每日泼尼松,1mg/kg,狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性,+,），或以皮疹、浆膜炎为主者，通常只需要中等剂量激素，每日泼尼松,0.5mg/kg,，,但如果补体非常低（如,C3,0.3umol/L,），也建议大剂量激素,激素,的,个体化,用药（常规剂量）,只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼尼松,10mg/d,这些只是举例参考，具体的激素用法需要根据病人的当时状况和医生的经验决定,激素,的,个体化,用药（小剂量）,在,SLE,的治疗中，激素只是抗炎药，免疫抑制剂才是缓解病情药,因此,，,SLE,的诱导治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂,环磷酰胺,的诱导治疗,主要用于重症红斑狼疮,不适于红斑狼疮维持治疗,环磷酰胺多种治疗模式：,1986,年以前：持续小剂量,CTX,疗法（,0.1 qd,或,0.2 qod,）,1986,年,NIH,：大剂量,CTX,冲击疗法（每月,1,次,1.0g/M,2,）,1989,年叶任高：,0.81.2g,，,qow,1996,年杨岫岩：灵活掌握,CTX,冲击间隔期（中华内科杂志）,2007,年,EULAR,：,0.5g qow,，挑战,NIH,所谓不规范的疗法：,0.4,0.6 qw,和（,0.1 qd,或,0.2 qod,）日益受到临床的认可。,1986,年以前的老方法可能很有临床价值。,为什么？因为人们愈来愈认识到环磷酰胺的疗效与剂量密度有直接的关系,IV-CTX,通常有多种给药方法：,200mg,，隔日,1,次,（住院期间）,400mg600mg,，每周,1,次,400mg600mg,，隔周,1,次（欧洲方案）,1000mg,，每月,1,次（美国方案）,这些方案间的选择必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等因素，充分权衡利弊而确定。,环磷酰胺,的诱导治疗方案,IV-CTX,是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物,，主要障碍在于毒副作用,治疗强度和近期,的,副作用（骨髓抑制和感染风险）与剂量密度直接相关,，预防在于,剂量密度,和监控,远期副作用（性腺毒性和远期致癌）与,累积剂量,相关，出血性膀胱炎在我国罕见。,环磷酰胺,的毒副作用,对于需要顾忌,CTX,性腺毒性的重症,SLE,患者，目前最佳的替代药物是,MMF,MMF,治疗,SLE,的优点主要是没有性腺毒性,顾忌,CTX,性腺毒性的重症,SLE,剂量,2.0g/d,的疗效和感染的风险与,IV-CTX,的欧洲方案和美国方案相当,：,MMF 2.0g/d =CTX,（,NIH,方案或,EULAR,方案）,而：,IV-CTX 0.40.6/wk,MMF 2.0g/d,霉酚酸酯（,MMF,）能取代,CTX,吗？,霉酚酸酯（,MMF,）能取代,CTX,吗？,对于危重症的,SLE,（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），,建议用,CTX,，不是,NIH,方案或,EULAR,方案，而是,0.2 iv qod,，或者,0.40.6 iv qw,病情控制后如果顾忌,CTX,的性腺毒性，则改用,MMF,接替治疗,中重度的,SLE,，可以选用,CTX,，也可以选用,MMF,MMF,的优势在于没有性腺毒性，其取代,CTX,的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损,霉酚酸酯（,MMF,）能取代,CTX,吗？,40,岁以上的女性患者，卵巢对,CTX,不耐受，容易导致卵巢早衰，而提前进入更年期,如果评估预后，认为,CTX,的,NIH,方案或,EULAR,方案合适，就可以考虑,MMF,。但如果病情比较重，需要,0.2 iv qod,，或者,0.40.6 iv qw,，就不要用,MMF,MMF,的优势在于没有性腺毒性，其取代,CTX,的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损,至少有两种狼疮肾炎,需要考虑吗替麦考酚酯,复发的红斑狼疮,，如果以前的诱导治疗用过,CTX,，这次诱导治疗的用药就要仔细推敲，再用,CTX,，可能对卵巢会是致衰性的损害，数月内进入更年期,疾病比较顽固的患者,，,CTX,诱导治疗到一定量（参考假说）还没有缓解，此时医生存在两难：,继续用,CTX,，会致卵巢衰竭，病人进入更年期,停用,CTX,，会致病情复燃加重，导致治疗失败,解救：改用一个有足够疗效，又不伤害卵巢的药物，吗替麦考酚酯是一个比较好的选择,如果疾病不,太,严重，不需要使用,IV-CTX,的,SLE,患者,，或者,IV-CTX,诱导治疗之后：,国际上的主流观点是口服硫唑嘌呤,笔者主张注射,MTX,笔者,常用,MPH,方案：,MTX+Prenisone+HCQ,许多对,SLE,临床体会不深的医生则只用激素,甲氨蝶呤（,MTX,）,治疗,SLE,中国医生需要认识的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤是治疗轻型,SLE,的好药,警惕少数患者出现可逆性的骨髓抑制和严重脱发,如果病人以前用过,12,个月以上的硫唑嘌呤，没有出现副作用，就可以再用。,几年前我们就预测：,510,年之内，西方国家的医生们 一定会认识到,MTX,治疗,SLE,等疾病的地位,注射,MTX,优于口服,MTX,特别是在诱导治疗阶段,Ann Rheum Dis 2014;73(8):15491551,凯利风湿病学 第,8,版,2009,年,Kelleys Textbook of Rheumatology,第,9,版,2013,年,2011,年,EULAR,会议,2011,年,EULAR,会议,美国,FDA2013,年,10,月批准上市的,MTX,笔,美国,FDA2014,年,7,月批准上市德国产的,MTX,笔,皮下注射,MTX,非常安全！,欧美国家是在家里自己注射,MTX,。,而我们很多医院不敢注射,MTX,。,羟氯喹,（,H,ydroxychloroquine,）,羟氯喹是治疗红斑狼疮的全程用药，包括妊娠期主张继续使用羟氯喹,羟氯喹眼睛的安全性愈来愈被认可,国内第一篇介绍羟氯喹治疗风湿病的文章,HCQSLE,的全程用药,基于疗效和安全性，大部分,SLE,患者，不论其轻重，,HCQ,应该作为的全程用药，并且继续用于妊娠期。,MTX+,泼尼松,+,羟氯喹,治疗,中、轻度红斑狼疮用的“,MPH,法”，,我们非常主张，当红斑狼疮没有严重到需要用环磷酰胺的程度时，应首选,MPH,。即：,MTX,激素羟氯喹,（,M,TX,P,rednisone,H,CQ,）,风湿免疫科疾病（包括,SLE,）治疗中的诱导治疗和维持治疗之间,没有一个界限,自始至终，治疗强度是随着病情的好转而逐渐缓慢递减，这需要一个严密控制的过程,SLE,的维持治疗,在,SLE,诱导治疗的案例中，随着疾病的好转，许多病人会剩下,3,个主要的药物：,MTX 15mg/wk,、泼尼松,10mg/d,和羟氯喹,400mg/d,（,MPH,）,下一步该怎么减？,许多医生会先减停,MTX,然后减停羟氯喹,最后用小量的泼尼松长期（或终身）维持治疗,SLE,的维持治疗,笔者主张,：,先缓慢减停激素（依次从,10mg/d,、,5mg/d,、,5mg,隔日,1,次、停激素）,然后减停羟氯喹,（或,MTX,）,最后逐渐减,MTX,（或,羟氯喹,）,当,MTX 5mg/wk,（,羟氯喹,2,00mg/d,）,维持一段时间后，如果病情还是稳定在完全缓解状态，可以试停药,SLE,的维持治疗,笔者的经验认为,：,不论是在维持疾病稳定性还是长期用药的安全性方面，,MTX 5mg/wk,优于泼尼松,5mg/d,而且,“先撤减激素，后撤减免疫抑制剂”,导致复发的概率低于,“先撤减免疫抑制剂，后撤减激素”,。,SLE,的维持治疗,SLE,能否停药，停药的指征是什么？,这是多年来争论不休，又一直没有理想答案的问题,有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持,多数学者的观点是：,停药必将导致严重的复发！,实际上是：,停止随访治疗,才是导致严重复发,的原因。,我们决不能将,“停药”,理解为,“停止随访治疗”,停止随访者，,自己每日吃,1,片激素也是会复发！,我们提出,“零用药”,的概念，来回答这个问题,SLE,不可以停止随访治疗,但在完全缓解以后，,可以逐渐减药，,部分,病人甚至可以减到,“零用药”,状态,停药,or,零用药,（客观上相同，本质上不同）,停药：,简单地说红斑狼疮可以停药，是错误的！,红斑狼疮缓解了就可以停药，这种说法是不对的！,红斑狼疮缓解了就可以继续减药,一直保持在缓解状态，就可以一直减药，最后减到“零用药”,所以，不能说红斑狼疮缓解了就可以停药！,停药,or,零用药,（客观上相同，本质上不同）,我们不妨将那一部分“停药”理解为“零用药”,因为“停药”很容易被误读为疗程结束了，或病情完全缓解了就可以停药，这显然是不正确的,也正因为如此误读，才会有“,SLE,能否停药？”和“,SLE,停药的指征是什么？”等问题,而且“停药”会导致病人误认为痊愈了而停止随访。,无限的,“,微剂量,”,用药,=,零用药,纵观,SLE,治疗的全过程：,诱导治疗初期，可能是高强度用药，随着病情的改善，治疗强度逐渐降低，即“降阶疗法”：,依次降为中等强度、低强度、低低强度,，到最后有部分患者可能转入“零用药”阶段,实际上无限的“低”就等于“零”，我们可以把零用药理解为无限低强度的用药,例如当药物减至每周,1,次口服,MTX 2.5mg,时，下一步再减就是零用药了。,许多人会不同意,SLE,停激素或停药,去年十月前，欧美专家也在讨论类似的问题,异曲同工：,去年西方学者提出：,withdrawal of therapy,而我们提出：,零用药,前面的解释可见，“零用药”更不会发生误解，不会导致病人停止随访。,在一部分经过长时间的治疗达到稳定的缓解的病人，完全撤药是可行的。,在激素和免疫抑制剂停药后，羟氯喹将有助于维持缓解。,治疗的降级必须是以非常缓慢的、逐渐的方式，并且是在严格的医学监控之下。,与我们,“先撤,停,激素，后撤减免疫抑制剂,和慢作用药,”,的观点,不谋而合！,停药可以减少对病人肾脏和肾外的损伤。,不要强求“零用药”,目前只有少数,SLE,患者可以达到“零用药”状态,早期的诱导治疗时使用,IV-CTX,者，后期会比较稳定,对于不赞同“零用药”的医生，建议“零激素”，可以用小剂量羟氯喹，或小剂量,MTX,，或小剂量硫唑嘌呤来维持。,红斑狼疮需要终身随访，而非终身用药,“零用药”不是“停药”，更不是停止随访！,停药一段时间后出现严重复发，原因不在于“零用药”，而是因为“治疗中断”和,/,或停止随访！,如果停止随访，即使不停药，病人自己每日,1,片激素长期维持着，同样会出现严重复发。,一些实际的临床问题：,诱导治疗的最佳方案是什么,没有统一方案,诱导治疗到什么时候转入维持治疗,降阶疗法,红斑狼疮治疗缓解以后,能不能停激素或停药,逐渐减至最低有效剂量，并长期随访,停激素或停药的指证是什么,这个问题不需讨论，没有停药指征,谢 谢 大 家 ！,欢迎关注本人微信公共平台：,杨氏书屋,