血脑屏障ppt.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药 理 学,内蒙古医学院药学院,第三章 机体对药物的作用,药动学是研究机体对药物的处置,(drug disposition),，,即药物在体内的吸收,(absorption),、,分布,(distribution),、,代谢,(metabolism),及排泄,(excretion),过程的动态变化。,第一节,药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,（一）被动转运,(passive transport),是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。,特点：,1.,不需消耗,ATP,。,2.,只能顺浓度差转运。,1,简单扩散,(simple diffusion),又称脂溶扩散（,lipid diffusion,），,脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。,（,1,）药物的脂,/,水分配系数（,lipid/aqueous partition coefficient),愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。,（,2,）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。,（,3,）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（,Ka,）,和体液的,pH,，,可用,Henderson-,Hasselbach,公式说明。式中,pKa,是解离常数的负对数值。,（,4,）弱酸性药物,HA/A,-,=log,-1,（,pKa,-pH,）,（,5,）,弱碱性药物,BH,+,/B=log,-1,（,pKa,-pH,）,（,6,）当,pH=,pKa,时，,HA=A,-,或,BH,+,=B,，,pKa,是,等于弱酸性或弱碱性药物在,50%,解离时溶液的,pH,值。根据药物的,pKa,值和环境的,pH,值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。,（,7,）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。,（,8,）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。,（,9,）每个药物都有特定的,pKa,值。,（,10,）某些酸性或碱性药物的,pKa,值与酸性强度的关系：其酸性药物,pKa,越低，酸性越强；碱性药物,pKa,越高，碱性越强。,（,11,）在生理,pH,变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。,（,12,）一般说，,pKa37.5,的弱酸药及,pKa710,的弱碱药受,pH,的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。,2,滤过,(filtration),又称水溶扩散（,aqueous diffusion,）,是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。,3.,易化扩散,(facilitated diffusion),又称载体转运（,carrier transport,）,是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质,通透酶（,permease,）,帮助而扩散。不需要供应,ATP,。,膜上还,存在多种离子通道（,ion channel protein,）可,分别选择性地与,Na,+,、,K,+,、,Ca,+,结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。,如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称电压依赖性通道（,voltage dependent channel,VDC);,主要受化学物质决定，称化学依赖性通道,(chemical dependent channel,CDC),。,（二）主动转运,(active transport),又称逆流转运（,countercurrent transport,）,其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗,ATP,，,特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。,如：钠、钙、氢、胺泵等。,特点：,1.,可发生饱和现象,2.,可出现竞争性抑制,3.,缺氧或抑制能量产生的药物可抑制,主动转运,（三）膜动转运,(,cytosis,),：,大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。,1,胞饮,(,pinocytosis,),又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。,2,胞吐,(,exocytosis,),又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。,二 药物的吸收和影响因素,（一）药物的吸收,吸收（,absorption),是指药物从用药部位进入血液循环的过程。,1.,消化道吸收（小肠）,2.,注射部位吸收,3.,呼吸道吸收,4.,皮肤和粘膜吸收,（二）影响药物吸收的因素,1.,药品的理化性质,2.,首关效应（,first-pass effect,）,口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。,3.,吸收环境,三 药物的分布和影响因素,（,一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。,1.,与血浆蛋白结合,2.,局部器官血流量,3.,组织的亲合力,4.,体液的,pH,值和药物的理化性质,5,体内屏障,（,1,）血,-,脑屏障（,blood-brain barrier),：,血,-,脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,（,2,）胎盘屏障,(placental barrier),：,将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。,四、药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。,药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称,灭活,；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称,活化,。,（一）药物代谢的反应,药物在体内代谢的步骤，常分为两组：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。,1.,第一相反应,（,1,）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。,1,）微粒体酶系催化的反应,2,）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（,2,）还原反应,（,3,）水解反应,2,第二相反应,第二相反应即结合反应,（,1,）与葡萄醛酸结合,1,）醚型或,O-,葡糖醛酸苷,2,）酯型葡萄醛酸苷,3,）硫醚或,S-,葡萄酸苷,4,）,N-,葡糖醛酸苷,（,2,）与硫酸结合,（,3,）乙酰化结合,（,4,）氨基酸结合,（,5,）谷胱甘肽结合,（,6,）甲基化,1,）,O-,甲基化,2,）,N-,甲基化,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,1,肝微粒体酶系氧化药物的过程 混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素,P-450,，,其结构与血红蛋白相似，有以,Fe,2+,为中心的血红素。由于与,CO,结合后的吸收主峰在内,450nm,处，故名,P-450,酶系。,P-450,酶系氧化药物的过程见图,1.,复合：药物首先与氧化型细胞色素,P-450 Fe,3+,结合成复合物。,2.,还原：,P-450 Fe,3+-,药物接受还原辅酶,提供的电子，由辅酶,细胞色素,C,还原酶传递，还原成,P-450 Fe,2+,药物。,3.,接受一分子氧；,P-450 Fe,2+,药物中的低铁血红素能与分子氧结合。,4.,再接受电子还原：,O,2,PFe,2+,药物再接受两个电子，由,NADPH,提供或由还原辅酶,供给，,NADH-,细胞色素,b,5,还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。,5.,氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，,P-450-Fe,2+,失去一个电子，而氧化再生成,P-450-Fe,3+,。,因此可被反复利用用而起催化作用。,2.,药物对肝微粒体酶系的影响,某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。,（,1,）酶的诱导：,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。,药酶诱导作用（,induction of,microsomal,enzyme activity),可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。,如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。,苯巴比妥,、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。,特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。,巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加速自身代谢，而产生耐药性。,孕妇在产前两周服用苯巴比妥,60mg/,日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核黄疸。,（,2,）酶的抑制,有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性,(inhibition of,microsomal,enzyme activity).,氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,五、药物的排泄,1,肾脏排泄,2,胆汁排泄,3,乳腺排泄,4,其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。,第二节药物代谢动力学基本概念,一 血药浓度,时间线的意义（,drug concentration-time curve),血药浓度（,mg/L,）,药峰时间,peak,time,Tmax,药峰浓度,Peak,concentration,Cmax,安全范围,最低中毒浓度,最低有效浓度,代谢排泄过程,吸收分布过程,潜伏期,Latent period,持续期,Persistent period,残留期,Residual period,时间,三、生物利用度（,fraction of,bioavailability,F,),是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。,血药浓度,最低有效浓度（,MEC,）,A,C,B,三种,制剂,A,、,B,、,C,的药,-,时曲线比较,时间,药物制剂的生物利用度测定,一般是用非血管途径给药（如口服，,po,）,的药,-,时曲线下面积（,area under concentration-time curve,AUC),与该药参比制剂如静注（,iv,）,或相同途径给药（,po,）,后的,AUC,比值，以吸收百分率表示。根据试验制剂（,test formulation,，,t,）,和参比制剂（,reference formulation,，,r,）,给药途径的异同，可分为绝对生物利用度（,absolute bioavailability,）,和相对生物利用度（,relative bioavailability,）。,加之，考虑到剂量可能不同，故计算通式如下：,绝对生物利用度,F=,AUCpo.Div/AUCiv.Dpo,x 100%,相对生物利用度,F=,AUCt.Dr/AUCr.Dt,x 100%,四 表观分布容积,药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内,药量,与,血药浓度,的比值称表观分布容积（,apparent volume of,distribution,Vd,或,V,。,意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。,Vd,值的,大小与血药浓度有关。血药浓度越高，,Vd,越小：反之，,Vd,越大。,Vd,在,0.140.29 L/kg,，,表明药物主要在细胞外分布，,Vd,接近,0.6 L/kg,，则为,细胞内外分布。,五、速率过程和有关参数,1.,一级动力学（,first order kinetics),是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比,即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数,k,。,消除半衰期（,elimination half life,，,t,1/2,）：,指血药浓度降低一半所需要的时间。,t,=0.693/k,2,、零级动力学,零级动力学（,zero-order kinetics),是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。,清除率（,clearance,，,CL,）,是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为,ml.min,-1,.kg,-1,。,六、房室模型,房室模型（,compartment model),是假设人体作为一系统,内分若干房室。,1.,一室开放型模型,(open one compartment model),用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。,2.,二室开放型模型,二室开放型模型,(open two compartment model),表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。,大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。,3.,分布相与消除相,许多药物在快速静注后，药时曲线有两个时相，显示二室模型分布特征：,（,1,）分布相 ：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再分布到周边室。,（,2,）消除相 ：分布渐达到平衡后，表示血药浓度的下隆主要是由于药物从中央室消除。,七、多次用药和给药方案,稳态,血浆浓度,(steady state plasma,concentration,Css,),或坪浓度,(plateau concentration),：,当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即。,临床上多次用药的方案，大致有以下几种：,1.,等剂量等间隔多次用药,（,1,）坪浓度的高低与剂量成正比,（,2,）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比,（,3,）趋坪时间,45,个,t,1/2,2.,负荷量与维持量方案,3.,间歇用药与冲击疗法,4.,给药方案个体化,THE END,