第十二章定位.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第十二章 中药口服给药定位控制释药系统,中药药剂学教研室,周毅生,yishzhou,2,第一节 概述,口服定位释药系统,指利用物理化学原理，以及胃肠道局部,pH,、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。,3,根据在胃肠道释药的位置不同分为：,胃定位释药系统；,小肠定位释药系统；,结肠定位释药系统。,中国药典将后二者定义为迟释制剂,其中小肠定位释药系统比较常见。,4,口服定位释药系统的特点是将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位后，以速释或缓释的形式释放药物。将口服药物设计成口服定位释药系统的目的有：,改善药物在胃肠道的吸收；,避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活,提高胃肠道局部疾病的治疗效果，提高疗效减少药物用量以及降低全身吸收的毒副作用。,5,第二节 口服给药胃部定位控制释药系统,一、胃部定位控制释药系统的概念、分类与特点,1,胃部定位控制释药系统的概念,胃部定位控制释药系统是通过粘附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的的口服定位释药系统。又称胃内滞留给药系统。,6,7,2,胃部定位控制释药系统的分类,按照定位原理可分为如下几类：,胃内生物粘附型给药系统,胃内漂型浮给药系统,胃内膨胀型滞留系统,8,3,胃部定位控制释药系统的特点,（,1,）改善药物的吸收，提高生物利用度 对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物，其吸收和生物利用度可以得到改善和提高。,（,2,）提高药物的局部治疗效果 对于在胃及十二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗作用。,9,1,胃内粘附型,胃内粘附型释药系统属于生物粘附制剂,其设计原理主要是采用适宜的粘附材料作为辅料，与药物制成固体制剂,口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。,10,用于口服的生物粘附材料应无毒、无吸收、有良好的生物相容性、粘附力适宜、作用迅速、与药物易混合并不影响药物释放，价廉易得。,常用粘附材料有卡波姆（,Carbopol,）、羧甲纤维素（,CMC,）、羟丙甲纤维素,(HPMC),、海藻酸钠、西黄蓍胶等。,通常根据主药的性质选择合适的粘附材料，为了取得理想效果。常混合使用不同的粘附材料。,11,2,胃内漂浮型,胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂。,这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原理（,hydrodynamically,balanced drug delivery system,HBS,）设计的胃内滞留制剂。,12,该制剂通常由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成，可以胶囊、片剂或其他形式存在。,口服后亲水胶体遇胃液产生水化作用，外层凝胶膨胀,在制剂表面形成一层连续的凝胶屏障,维持骨架的密度小于胃内容物（,1.0041.01,）而漂浮于胃中,使其不受胃排空的影响。,13,凝胶层厚度随者在胃中滞留的时间延长而增加，可以控制胃液渗透进入释药系统的速度，从而起到缓释或控释作用。滞留期间，药物的溶出是以扩散和亲水胶体的溶蚀为主，能保持零级释药模式均匀释放，释放出的药物在胃部或缓缓进入十二指肠而有充分的局部作用或吸收时间。,14,理想的胃内漂浮型释药系统应具有如下特性：,在体温状态下,片剂接触胃液后,表面能水化形成凝胶屏障,并膨胀保持原有片剂形状,片剂的组成利于在胃内滞留,保持漂浮状态,即片剂的密度小于,1,药物的性质、用量、辅料的选择应符合胃内漂浮型给药系统要求的释药特性,缓慢溶解、扩散,并能维持胃内漂浮和持续释药时间通常达,56,小时。,15,3,胃内膨胀型,胃内膨胀型释药系统是一种在胃内体积迅速膨胀，以至于无法通过幽门，滞留于胃中的释药系统。这种给药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸水膨胀至原体积的的几倍或几十倍，无法通过幽门而滞留于胃中，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排空。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。,16,也有人尝试改变剂型的形状，如折叠或卷曲的方法制成胃内滞留释药系统，服药后折叠或卷曲部分在胃内撑开，使其不能通过幽门,剂型呈圆柱型，进入胃后，滞留臂展开形成一个大于,3cm,的圆盘，药物释放后，滞留臂逐渐软化、降解，最后脱离药物储存库。,17,膨胀型制剂的临床试验前还要符合如下条件：,膨胀型制剂进入体内后不受胃活动的影响；,边缘必须是钝口，以免损伤胃粘膜；,通过胃肠道组织学检查，确定制剂在胃内的滞留；,制剂的释药时滞具有良好的重现性；,下次给药前，制剂应通过溶蚀或降解被胃排空，以免积累在胃中的。,18,适合制备胃内漂浮型滞留制剂的药物主要有：剂量小的药物，主药占全片的,5%50%,；,不影响整个制剂在胃内滞留时间的药物；,在酸性条件下稳定，且在酸性下易被吸收的药物，特别是从胃部吸收的药物；,19,胃酸分泌抑制剂，即某些药物通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶的活性的药物；,胃部治疗药物，如某些药物通过抑制胃黏膜上的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作用，例如黄连素；,在小肠上部特定部位最佳吸收的药物。,20,三、胃内漂浮型制剂漂浮性能的影响因素,影响口服制剂胃内滞留漂浮的主要因素包括：骨架材料的选用，制剂的密度、浮力、大小和形状，进食的食物和服用的药物，此外还有生理因素，如性别、体位、年龄、体重指数、疾病状态等。,21,1,骨架材料的选用,胃内漂浮型给药系统，需满足以下三个条件：能形成持续的黏性凝胶屏障；保持密度小于胃内容物密度；缓慢溶出以作为给药系统的药物储库。,常用的亲水凝胶骨架材料有：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠,(CMC-Na),、聚乙烯吡咯烷酮,(PVP),、聚乙烯醇,(PVA),海藻酸盐类等。,22,为了增加漂浮力，可在处方中添加：,助漂剂，常用疏水性而相对密度小的脂肪醇类、酯类、脂肪酸类等，如十六醇、十八醇。比重小疏水，可降低骨架的水化速度，提高漂浮力，从而使漂浮片在水化膨胀之前即开始漂浮，若用量太大则影响药物释放；,起泡剂，一般使用碳酸氢钠、碳酸钙或碳酸镁，可单用，遇胃酸产生,C02,气体，包裹于凝胶结构中，也可与枸橼酸、酒石酸等酸性物质以一定比例联合使用，可以提高漂浮力。但研究发现起泡剂的量过多会产生裂片，过少会使起漂延迟。,23,2,制剂的密度和漂浮力,漂浮型给药系统可在胃中长时间漂浮，这种漂浮性能可通过多种方法获得。漂浮型给药系统的密度小于胃内容物，才能在胃液中漂浮。,漂浮动力学表明仅采用,干制剂密度,并不能确切描述漂浮能力。这是因为漂浮力的大小可随时间变化。,通常随着制剂被浸润水化，漂浮力逐渐减小。可以持浮力或漂浮力时间曲线下面积作为衡量漂浮性能的标准。,24,3,制剂大小和形状,无论是站位还是仰卧位，漂浮制剂的胃滞留时间都是由漂浮性能或,骨架直径,决定的。,漂浮型制剂比非漂浮制剂胃滞留时间显著延长且稳定，但是随着制剂直径的增加，这种差别逐渐减小。但大、中、小不同直径的漂浮制剂无显著性差别。,25,用闪烁照相技术发现：直径,7.5 mm,的漂浮制剂胃滞留时间比非漂浮制剂长；而直径为,9.9mm,时，漂浮和非漂浮制剂的胃滞留时间相近。这项研究表明：漂浮制剂漂于胃液之上可以防止被排空；另一方面，非漂浮制剂处于胃窦（幽门），消化过程中随胃的蠕动向前推进而排空。,26,无论漂浮还是非漂浮制剂，在空腹状态下胃排空时间均不到,2,小时，进食后延长至,4,小时左右。,食物可延缓胃排空速率，使胃内漂浮制剂在胃内滞留时间延长，药物溶出增加，可能使药物从系统中释放与吸收达到最大。,进食脂肪和蛋白标准餐后，可以获得,46,小时的胃内滞留时间。,漂浮制剂的胃内滞留时间至少应达到最大释放度,90%,时的时间，因为制剂一旦离开胃部，将不再发生胃内释药。,27,5,生理因素,性别、年龄：相同健康状况的男性受试者比女性受试者胃排空速率快，老年人的胃滞留时间明显延长。,体位：立位时，漂浮型制剂能持续漂浮于胃液上，而非漂浮型制剂服后立即沉入胃底；,仰卧位，漂浮和非漂浮型制剂的胃内滞留时间无明显差异，漂浮型制剂较非漂浮型制剂更易于排空。,左侧卧和仰卧时海藻酸盐漂浮制剂的胃排空速率比食物快,28,三、胃内漂浮型制剂的制备与质量评价,（一）胃内漂浮型制剂的制备,应符合如下条件：遇胃液表面快速形成水凝胶，防止体系崩解；保持制剂的相对密度,1,，确保体系能在胃液中漂浮滞留；药物以一定速度经由凝胶屏障释放等。胃内漂浮制剂的制备工艺基本上同普通缓释、控释制剂。但考虑到漂浮制剂应具有的漂浮作用，其制备与一般缓缓、控释制剂又有不同之处。,29,1.,胃内漂浮型片剂制备尽量采用,干法制粒压片,或,干粉末直接压片,，,湿法制粒压片,不利于片剂应用时的水化滞留。,压力增加，制剂的密度增大，片剂的漂浮力降低。,干燥时间的长短也会影响起漂的快慢和持续时间的长短，通常,HPMC,必须干燥,24 h,以上才能快速起浮而不沉降，并在胃内持续漂浮,78 h,以上。,30,2,、胃漂浮胶囊剂,填充药料若为粉末，须固化处理，以达到控制药物释放的目的。,固化过程中脂肪性辅料渗入胶囊填充物料中，冷却后将胶囊各组分固化在一起，使制剂具备一定的强度，以抵抗胃蠕动而不致发生破碎并具有相应的持浮力。,31,（二）胃内漂浮型制剂的质量评价,目前尚无统一的评价标准,将漂浮片置人工胃液中直接观察系统的漂浮性能，通常漂浮片在人工胃液中的漂浮可持续,4 h,以上，而普通片剂立即沉入液底。可以秒表测定胃内漂浮型缓释制剂完全漂浮于液面上的时间对其漂浮性进行评价。,也可用石英弹簧秤测定制剂所受持浮力，评估漂浮片漂浮性能的优劣，比直接观察法更客观、准确。,32,2,体外膨胀性能测定,可采用自制注射器膨胀测定装置，先往注射器中加入一定体积的人工胃液，除去气泡后，将漂浮片置于注射器中，记录初始刻度，每间隔一定时间观察体积膨胀的变化值，从而对不同工艺制备的胃漂浮缓释片的膨胀性能进行量化评价，优选出膨胀性能较好的漂浮片。,33,3,体外释放度的测定,胃漂浮制剂的体外释放研究方法，一般采用经典固体制剂的转篮法、桨法，也有采用连通池进行体外释放研究。,漂浮片的释药机制与一般缓释制剂一致，有零级、一级或符合,Higuchi,方程规律释放的动力学过程。,除非漂浮片能够在溶剂中不断蚀解，否则所含药物很难达到完全释放。,34,4,体内漂浮性能试验,（,1,）,X,射线法 将硫酸钡掺入漂浮制剂中，服药后，通过,X,光透视可以观察体内漂浮制剂的动态变化过程。但硫酸钡密度较大，用量过大会影响制剂的漂浮力。,（,2,）,闪烁技术 采用同位素标记漂浮片，以普通片为对照，服药后用,闪烁照相技术监测制剂在胃肠道的行踪。其中以用,闪烁照相技术监测同位素,99m,锝（,99m,Tc,）标记的胃漂浮制剂最为常用。,99mTc,具有半衰期短,(6h),、辐射强度小的特点，受试者易于接受。,35,（,3,）内窥镜法 将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮片的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因素影响。,（,4,）磁标记法 实验前将制剂进行磁标记，再用一个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安全性。,（,5,）超声波检查法 该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。,36,5,药物动力学参数测定,关于胃内漂浮制剂药物动力学研究模型动物的选择颇具争议。胃内漂浮片与普通片在家兔体内的动力学参数研究，发现两者之间无显著性差异，认为可能是由于兔的体位与人不同所致。因为四足动物胃的位置与人有很大差异，漂浮制剂的体内药动学研究，选用人体为试验对象较为理想。考虑食物对漂浮行为的影响，受试者应先服用一定食物后再服用漂浮制剂。,37,四、中药胃部定位制剂的举例,左金胃内漂浮型缓释片的制备,23,：左金丸临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病，制备成胃内滞留漂浮制剂可相对减少用药次数和用药量，产生局部定位释药作用，掩盖苦味并减少“突释效应”对胃的刺激性，可以提高治疗效果和患者用药的顺应性。,38,五、胃内滞留制剂有关问题的讨论,胃内滞留制剂属于特殊的缓释、控释制剂，因此凡中药缓释、控释制剂存在的问题，例如立题依据，药效物质基础、体外释放与体内过程、前处理和成型工艺、以及质量评价等问题，中药胃内滞留制剂同样存在。,39,胃内滞留制剂有两个主要特点,一是改善药物的吸收，提高生物利用度，主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物可以得到改善。对于中药制剂如达到此目的首先必须了解药效成分的吸收机制和体内过程和其稳定性，例如，氧化苦参碱在胃及小肠前段的吸收良好，且在胃肠道下段会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱，因而设计制备了氧化苦参碱胃内滞留缓释。,如果药物在整个胃肠道均有吸收或在胃酸条件下药效成分不够稳定，则不必设计为胃内滞留制剂。,40,其二，胃内滞留制剂可以提高药物的局部治疗效果：对于在胃及十二指肠部位起局部治疗作用的药物可以增加疗效。中药有许多治疗胃及十二指肠部位局部病变的有效方剂和药物，设计开发为胃内滞留制剂比较有利。,若这类方药的主要起局部治疗作用，且主要药效成分又难以在胃肠道吸收，就难以用体内药物动力学参数评价其体内过程。因此认为在进行体外试验，以及安全性试验和药效学试验的基础上，建议允许直接进行人体胃内滞留试验，,41,中药，尤其是复方胃内漂浮制剂的胃滞留时间是否能达到要求也是研究中药胃内滞留制剂的关键问题，许多中药中含有大量的多糖，黏液质，这类成分具有较大的黏性和吸湿性，而且密度也比较大，如果提取物不加以分离直接用浸膏制为胃内漂浮制剂，则难以达到持续漂浮的作用，而且其质量也难以控制。因此中药胃内滞留制剂还有赖于药效物质基础和提取分离技术的研究。,42,也有将中药复方中的药材直接粉碎后不加以提取分离，直接制为胃漂浮滞留制剂者，这类制剂需要使用较多的辅料，否则其漂浮时间难以达到要求，另外粉末入药其释放度的重现行就会比较差。,43,第三节,口服结肠定位释药系统,口服结肠定位释药系统（,oral colon-specific drug delivery,，,OCDDS),是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。,44,结肠定位释药系统的特点在于：,可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠病灶处不仅降低了常规的口服或直肠给药的毒副作用，可提高局部药物浓度，增强疗效，减少给药剂量，提高患者的顺应性；,结肠定位给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所降解，提高多肽、蛋白、疫苗类药物口服给药的生物利用度；,结肠定位给药属于迟释制剂，可用于时辰发作性疾病，如哮喘，心血管疾病的预防、缓解和治疗。,45,普通制剂口服后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，因此经常采用直肠给药（栓剂或灌肠剂）将药物直接施予结肠或直肠达到局部或全身治疗目的。但直肠给药有很多缺陷，如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药物只限于在直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，用药的顺应性也差；而栓剂的缺陷是只能用于治疗直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠定位释药的目的。,46,直肠给药与口服给药相比，使用不方便、患者不易接受等问题。而口服结肠定位释药系统直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，从而提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，用药方便，顺应性好，对便秘、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等的治疗极有利。,47,48,一、结肠的生理解剖及吸收特点,结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极受重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。固体制剂在结肠中转运时间较长，如胶囊和片剂在结肠中可滞留,2030h,，为药物在结肠中的吸收创造了良好的条件。,49,结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠处大量的消化酶已失活，丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径。,50,二、口服结肠释药制剂的设计原理,（一）利用时滞效应设计的,OCDDS,药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约,6h,的所谓时滞,(lag-time),。根据药物在胃肠道运行的时间效应，利用延迟释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放的释药系统称为时间依赖型结肠定位释药系统。,51,使药物进入胃肠道,6,小时左右释放药物，即可以达到把药物传递到结肠的目的。,Ishbashi,等,25,采用,-,闪烁技术观察一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固定，平均为（,22455)min,。,52,胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为（,4120)min,，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为（,276147)min,，但考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的。但必须控制食物的类型，个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以单独利用时滞效应设计口服结肠定位给药有一定难度。,53,（二）利用胃肠道,pH,差异而设计的,OCDDS,通常，消化道内从上到下,pH,依次升高，胃的,pH,为,0.91.5,，小肠为,6.06.8,，在结肠为,6.57.5,。结肠具有吸收和分泌的功能，使结肠腔内电解质的量和浓度保持稳定，,pH,维持在,7,左右，如果采用合适的,pH,敏感型材料制备给药系统，可以达到结肠定位释药的目的。因此可以根据胃肠道的,pH,差异，设计所谓的,pH,依赖型结肠定位释药系统。,54,目前,pH,依赖型结肠定位释药系统主要是通过,pH,敏感材料包衣的方法实现的。理想的包衣材料必须在胃液酸性条件下不溶，而在回盲结合部至结肠的近中性或弱碱性条件下溶解而释放药物。,所以口服结肠定位的体外研究方法一般以,0.1mol/L,的,HCl,模拟,OCDDS,在胃中的情况，,pH6.8,的磷酸盐缓冲液（,PBS),模拟,OCDDS,在小肠的情况，,pH7.2,的,PBS,模拟,OCDDS,在结肠的情况。,55,pH,依赖型结肠定位释药系统也常常因为胃肠道,pH,或药物在胃肠道内的运行时间存在个体差异，而引起定位和释放药物的不稳定。,56,（三）综合时滞效应及胃肠的,pH,差异设计的,OCDDS,药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均约为,4h,。另外胃肠的,pH,除在胃中,pH,较低外，在小肠和结肠的,pH,差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠,pH,比小肠还低的情况，所以单纯利用时滞效应或,pH,差异设计的,OCDDS,难以达到设计的目的，可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况。,57,综合时滞效应和,pH,值差异而设计的,OCDDS,克服了单一的时间依赖型或,pH,依赖型释药系统可能受胃排空、,pH,等生理因素、个体差异的影响，只要求系统在胃的酸性环境中稳定，不释放药，在小肠的,pH,环境系统能够缓慢水化，保证其水化期间系统能够通过小肠，在小肠末端,pH,升高做为释药信号，携带药物进入结肠释药。,58,例如，有人设计的一种,OCDDS,有三层衣膜，最外层为丙烯酸树脂，在,pH,5,的环境才溶解，使药物能顺利通过胃，中间层为高黏度的亲水凝胶聚合物，在小肠中膨胀阻止药物的释放，内层为在碱性条件下溶解的丙烯酸树脂组成，使药物到达结肠释放。,59,（四）利用结肠特殊酶系设计自调式,OCDDS,结肠的细菌含量在胃肠道各段中最高，每克结肠内容物或粪便中有,10,10,10,12,个细菌，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶一起参与结肠腔内的代谢反应，如果采用结肠酶可降解的材料或将药物制成结肠酶可降解的前体药物，也可达到结肠定位释药的目的，这是目前研制,OCDDS,的主要方向之一。,60,许多高分子材料在结肠被结肠细菌产生的特殊酶系这些酶所降解。而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠中由于相应酶的缺乏而不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。利用这一原理设计的释药系统被称为酶控型结肠定位释药系统。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和,、,、,-,环糊精均可被结肠微生物产生的酶降解，而成为结肠给药体系的载体材料。,61,(,五,),利用结肠压力设计的,OCDDS,人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了给药系统所受到的压力，在结肠中水分被大量吸收，肠道蠕动会对给药系统产生直接压力而释放药物。这种利用结肠压力设计的结肠定位释药系统称为压力控制型结肠定位释药系统。,62,压力控制型结肠定位释药系统的制备可采用栓剂基质作为药物载体，外包水不溶性聚合物如乙基纤维素，依靠结肠蠕动压力而释放药物。,口服后，结肠定位释药系统内部的栓剂基质在体温下液化，由外层乙基纤维素包裹呈球状。由于胃和小肠内的液体充足，对胃肠道蠕动产生的压力具缓冲作用，释药系统不至于破裂。到达结肠后，大量的水分被吸收，肠内容物黏性增加，结肠蠕动收缩产生的压力使释药系统破裂而释放药物。,63,研究证实，压力控制型结肠定位释药系统的释放行为依赖于胶囊的大小和包衣的厚度。研究利用生物磁性测量系统,(BMS),对该释药系统进行健康志愿者体内测试，发现该系统口服后，到达受试者横结肠的时间为,45 h,，模型药咖啡因经,56h,才能在受试者唾液中检测到，说明能在结肠中释药。,64,（六）利用结肠的特异细胞株设计自调式的,OCDDS,结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合，利用这一原理设计的结肠释药系统称为特异细胞靶向型结肠释药系统。,65,研究发现，结肠癌细胞抗原,Ep,-Cam,的抗体（,anti-,Ep,-Cam,）与在,268,位经人工修饰后的人羧肽酶,(Al-ChCPAl-T268G),的偶联物（,anti-Ep-Cam-ChC-PA1-T268G,）能水解甲氨蝶呤的前体药物,-,甲氨蝶呤,-3-,环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤,-3-,环酪氨酸。,66,将前体药物与,anti-Ep-Cam-ChCPAl-T268G,和结肠癌,HT-29,细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭,HT-29,细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。,67,三、口服结肠定位释药制剂的质量评价,（一）体外评价方法,由于口服结肠定位释药系统释药机制的多样性和释药部位的特殊性，理想的体外评价方法应该能够良好地模拟消化道环境，包括,pH,、菌群、酶的种类和活性以及消化道内容物的情况。显然，要同时实现上述要求非常困难，可根据不同释药机制和要求设计。,68,中国药典,规定结肠定位肠溶制剂在规定的酸性介质和,pH6.8,磷酸盐缓冲液,(PBS),中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于,pH 7.5,8.0 PBS,中大部分或全部释放。对于非生物降解型口服结肠定位释药系统，基本可以此为基础设计释放度试验。而对于生物降解型口服结肠定位释药系统，需要根据具体的释药机制设计测定方法。,69,1,、非生物降解型,OCDDS,体外评价,测定这类口服结肠定位释药系统释放度，可根据药典选择转篮法或桨法，并根据胃肠道各区段,pH,范围选择释放介质，根据制剂在各区段停留时间来选择释放时间。,70,近年的研究发现，小肠末端的,pH,最高，约为,(7.40.4),，进入结肠后由于短链脂肪酸、,C0,2,和一些发酵产物的存在，,pH,又明显下降到,6.5,左右，在疾病状态下会下降到更低,31,。,中国药典,规定的方法也有其道理，因为，对于,pH,依赖型结肠定位释药系统，如果,pH,敏感材料在消化道,pH,值最高的回盲部溶解而使药物得以释放，进入结肠，则在此之后的环境,pH,变化对其释药不会有太大影响。,71,2,、生物降解型,OCDDS,体外评价,结肠中存在的菌群超过,400,种，其中以类杆菌和双歧杆菌为主，它们产生的酶可以催化多种反应，其中主要是降解反应。生物降解型,OCDDS,是用降解偶氮聚合物或多糖类材料制备，口服后利用结肠中的偶氮还原酶和糖苷酶的催化作用降解这些材料，以达到结肠释药的目的，即利用所谓的,“,菌群触发,”,机制释药。,72,因此，在对这类制剂体外评价时需要有酶的参与，酶的来源可以是特异加入、结肠内容物培养以及直接采用结肠内容物溶液。常用的评价方法有,2,种：在含有酶的介质中孵化和在含酶的介质中测定释放度。,73,（,1,）偶氮聚合物为载体材料的,OCDDS,体外评价,偶氮聚合物是目前研究较多的一种结肠降解材料。根据合成方法和最终释药方式，用偶氮聚合物制备的,OCDDS,可分为前药类、凝胶类和包衣类。它们的释药机制都是应用结肠厌氧菌代谢过程中产生的偶氮还原酶使偶氮键降解，从而释放药物。,74,用甲基丙烯酸偶氮苯和羟基丙烯酸酯共聚物凝胶，包裹模型药物,5-,氟尿嘧啶，采用培养人粪便获取偶氮还原酶，分别做了孵化试验和释放度试验，并以不加酶的介质做对照试验。孵化试验后通过电子显微镜观察发现，制剂在含酶的介质中孵化后表面形成较多的空隙和大的空泡。释放度试验发现，制剂在加酶的人工肠液中释放明显加快。此试验证明了偶氮凝胶的结肠靶向性，同时也证明了这种体外试验方法的可行性。,75,（,2,）多糖类载体材料的,OCDDS,体外评价,多糖是另一类结肠降解材料，由于其无毒、来源广泛而受到更多地关注，这类化合物有葡聚糖、果胶和果胶钙、瓜耳胶、藻酸钙、直链淀粉和硫酸软骨素等。它们可以经过一定的化学修饰后，与药物结合制成前药，或者作为包衣以及骨架材料，也可以互相或者与其他聚合物结合制备结肠定位释放系统。,76,结肠细菌产生的酶可以降解这些材料，例如：淀粉酶、葡聚糖酶、果胶水解酶可以分别催化淀粉、葡聚糖以及果胶等。,同样，体外评价时可以特异加入、培养或使用结肠内容物溶液来得到这些酶。由于啮齿动物与人的结肠菌群类似，主要为双歧杆菌、类杆菌和乳酸杆菌，所以，大鼠结肠内容物经常被用来制备,OCDDS,的释放介质。,77,一般在释放试验前处死大鼠，取其结肠内容物，用,pH7.0,左右的,PBS,稀释，为模拟结肠无氧环境，稀释过程中通,C0,2,或保持无氧状态。,目前报道的有关,OCDDS,体外评价方法不尽相同，表现在释放装置、释放介质,(pH,、体积等,),和释放时间上都不统一，这样就使各项结果不具可比性，在一定程度上影响了,OCDDS,的发展。,78,（二）体内评价方法,体外研究对于提供有关剂型释放特征的重要信息，对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的，但是只有通过观察药物体内药效动力学或药物动力学行为，才可以正确评价其安全性和有效性。,OCDDS,体内评价的特殊性在于只测定药时曲线还不够，因为仅靠,t,max,、,C,max,和,AUC,等参数不能完全地反映,OCDDS,特性，如药物在胃肠道滞留时间、崩解和释放的部位等，这些性质也是评价其安全性和有效性的重要依据。,79,1,药物浓度监测法,用于,OCDDS,体内评价的动物模型主要有大鼠、豚鼠和犬，所选的动物模型应具有与人相似的解剖和生理特征，并且具有与人类似的肠道菌群环境，同时，要根据,OCDDS,释药原理来选择合适的动物模型。,例如，豚鼠结肠具有与人结肠相似的糖苷酶和葡萄糖苷酸酶活性，因此适合评价与葡萄糖苷酸结合的前体药物，实验通常采用胃插管给药。,而大鼠、犬以及家兔因为相对于人的糖苷酶活性差异大而不适合此类,OCDDS,的评价。,80,（,1,）在体局部药物浓度监测法,大鼠肠道中偶氮还原酶的活性与人肠道相近，因此适合偶氮聚合物或含偶氮键的,OCDDS,体内评价，因为大鼠体形小，口服给药困难，可通过在体法将制剂直接置入所需部位，比较不同部位的释药情况。,81,（,2,）血药浓度法,犬的肠道解剖生理与人有区别，但仍经常被用作,OCDDS,的体内评价。用犬作为,OCDDS,体内释药评价，通过采血、检测血药浓度、根据药,-,时曲线来评价药物释放情况，其缺点在于难以判断释药部位。采用动物模型评价,OCDDS,体内释药。,82,需要注意的是，动物的解剖生理与人有很大区别，如胃肠道转运时间、,pH,、酶分布与活性、菌群等。因此，实验结果外推至人时需要格外谨慎。同时，由,OCDDS,定义可以看出，其成功主要取决于定位于结肠释药，所以有必要采用一种能直接监测制剂在体内转运及释放的方法。,83,（,3,）,-,闪烁扫描法,近年来，,-,闪烁扫描法是一种成像技术，其应用于药物研究时又称为药物闪烁扫描法。通常以,99m,Tc,确定胃肠道的位置，再以其他放射性元素，如,99m,Tc,，,111,In,，,153,Sm,或,171,Er,等标记制剂，监测其体内过程。本法可在正常的生理条件下监测药物制剂的释放，使制剂的体内释药成为一种,“,可视,”,的现象，对人体无伤害，因此适用于,OCDDS,的体内评价。,84,通过,-,闪烁扫描可获得有关,OCDDS,的信息：胃滞留和小肠转运时间、系统开始释药和完全释药的时间和部位、药物分布情况以及制剂到达结肠时间等。,85,OCDDS,正处于迅速发展的阶段，新的释药机制和靶向材料不断出现。而对,OCDDS,的评价方法则相对滞后，主要表现在方法的非标准化和评价结果的不完整性。,原因主要在于释药机制的多样性和人体胃肠道环境的复杂性。无论体外或是体内评价,OCDDS,，一种评价方法不可能适用于所有类型，不同,OCDDS,应根据其释药机制，来选择或建立相应的评价方法。有时一种,OCDDS,需要多种方法评价其体外或体内释药行为。,86,四、中药结肠定位控释制剂的举例,五、中药口服结肠定位控释有关问题的讨论,（一）选题问题,在应用结肠靶向制剂技术开发中药新药时，首先应该考虑的的是选题问题，应根据,OCDDS,的特点、中医方剂的组方意图、临床基础、各类成分的体内过程等综合考虑。例如中医在治疗结肠性疾病，如慢性结肠炎、结肠癌等，多采用保留灌肠给药，其疗效优于其他给药途径。,87,治疗结肠疾病的中药复方制剂处方中不仅有一些直接作用于病灶的药物，可能还有一些药物的用药意图是为了起到扶正固本的效果。由于结肠几乎是胃肠道吸收药物的最后阶段，如果这些扶正固本药物中药效成分不能在结肠中吸收，就难以符合其辨证施治，复方配伍的组方意图。,88,中药复方制剂的结肠定位释药制剂不同于传统的口服给药制剂，其治疗结肠疾病的的临床基础也是不同的。如果有临床研究表明，某中药复方保留灌肠给药疗效优于口服给药，则研究开发为,OCDDS,的剂型选择依据将更加充分。,89,将中药制成,OCDDS,为某些需局部治疗的疾病提供有效、不良反应少且方便的新的治疗方式。但由于中药的基础研究，包括中药的物质基础、制剂工艺、稳定性、药效学评价、药物动力学与体内分布等尚不深入，中药,OCDDS,的研究报道目前不多，大部分停留在试验阶段。,90,（二）中药,OCDDS,的研究存在的问题,中药成分复杂，与化学药物相比，中药,OCDDS,的研究有其自身的特点和难度，主要表现在：,如何选择合理的分离纯化方法，以满足靶向制剂制备工艺要求：中药成分复杂，应该在药效物质基础基本清楚的前提下，选择合适的精制方法得到合格的半成品，是中药,OCCDS,成型的关键；,91,如何在众多的辅料中筛选出适合中药特点的辅料：辅料的选择不仅关系到中药,OCCDS,的成型，而且关系到制剂的性质、质量以及能否达到靶向定位释放并发挥疗效的预期目的。,92,中药结肠靶向制剂的制剂学性质研究与质量评价问题：关键是寻找恰当的综合评价指标和灵敏、简便、准确的含量测定及体内、体外的评价方法。新型的制剂需要有科学的评价方法，建立与中药复方量效有关的体内外综合评价指标和方法，才能使中药结肠靶向制剂的合理性得以科学的验证。,93,近年来化学药物,OCDDS,在制剂技术、靶向材料研究及体内外评价方法等方面取得了很大进展，为中药的,OCDDS,研究奠定了方法学基础。中药,OCDDS,的研究应根据中药自身特点，应在中医药理论指导下，在继承、发扬传统剂型的基础上，融合中药现代基础研究和制剂技术，大力开发具有中药特点和优势的结肠靶向新制剂。这方面的研究对于促进中药新技术、新剂型的发展和临床应用具有重要的学术价值和实践意义。,94,谢谢！,Tanks a lot!,