第九章化学治疗药78.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五节 抗病毒药物,Antiviral Agents,理想的抗病毒药物,能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。,-,至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的,许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。,研究抗病毒药物难度较大,因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制。,某些病毒又极易变异。,病毒繁殖过程示意图,按化学结构抗病毒药物分类,三环胺类,金刚烷胺,核苷类,利巴韦林、阿昔洛韦,其它类,膦甲酸钠,金刚烷胺类,金刚烷胺,为一种对称的,三环状胺,，它可抑制病毒颗粒,穿入宿主,细胞，也可以抑制病毒,早期复制,和阻断病毒的,脱壳,及,核酸宿主细胞,的侵入。,1.盐酸金刚烷胺,Amantadine,Hydrochloride,化学命名,三环,3.3.1.1,3,7,癸烷,-1-,胺盐酸盐,Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride,抗病毒类典型药,结构特征,饱和的三环葵烷,刚性笼状结构,金刚烷胺盐酸盐,抗病毒类典型药,临床应用,48hr,内对,A,型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效,对,B,型流感病毒引起的呼吸道感染则无效,对称的三环状胺,-,可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,-,也可以抑制病毒早期复制,-,阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入,药效,抗病毒类典型药,抗菌谱,有效预防和治疗所有,A,型流感毒株。,对德国水瘟病毒、,B,型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些,RNA,病毒具有一定的活性。,-,在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型,A,流感病毒也有抑制作用。,吸收与代谢,口服吸收很好,可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中,t,1/2,为,15,20hr,约,90%,的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄,尚无金刚烷胺的代谢产物的报道,4,3,2,1,1,抗病毒类典型药,R,ibavirin,1-,-D-,呋喃核糖基,-1,H,-1,，,2,，,4-,三氮唑,-3-,羧酰胺,化学命名,1-,-D-ribofuranosyl-1,H,-1,2,4-triazole-3-carboxamide,2.利巴韦林,三氮唑核苷，病毒唑,利巴韦林,（,R,ibavirin,）于,1972,年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所,J.T.Witkowski,等人发现核糖核苷抗生素,吡唑呋喃菌素,、,间型霉素,和,焦土霉素,除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其,抗病毒活性,不高或抗病毒谱很窄。,吡唑呋喃菌素,间型霉素,焦土霉素,在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的,b-D-,呋喃核糖的咪唑和,1,，,2,，,4-,三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中,R,ibavirin,对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种,RNA,和,DNA,病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。,Ribavirin,进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、,DNA,多聚酶、流感病毒,RNA,聚合酶和,m RNA,鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒,RNA,和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。,X-,射线晶体衍射也表明，,Ribavirin,的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,临床应用,广谱抗病毒药,用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等,也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染,静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎,对流行性出血热有效,作用机制,体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和,mRNA,也可抑制免疫缺陷病毒（,HIV,），感染者出现艾滋病前期临床症状,抗病毒类典型药,构效关系,氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，体内毒性降低,5-,磷酸酯、,3,，,5-,环磷酸酯、,2,，,3,，,5-,三乙酸酯也有一定的抗病毒活性,核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失,将,1,，,2,，,4-,三氮唑变成,1,，,2,，,3-,三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失,抗病毒类典型药,2,3,4,5,Ribavirin,的合成,乙酰化,2,，,3,，,4,，,5-O-,四乙酰,-D-,呋喃核糖,4,3,2,1,1,4,5,2,3,1,3,2,5,4,4,3,1,2,酸催化缩合,双（对硝基苯基）磷酸酯,氨解,4,3,2,1,5,4,2,3,1-,（,3,，,4,，,5-O-,三乙酰基,-D-,呋喃核糖基）,-1,，,2,，,4-,三氮唑,-3-,甲酰胺,1-,（,3,4,5-O-,三乙酰基,-D-,呋喃核糖基）,-1,2,4-,三氮唑,-3-,甲酸酯,利巴韦林,抗病毒类典型药,3.,齐多夫定,3-,叠氮,-3-,脱氧胸腺嘧啶,化学命名,Zidovudine,又名叠氮胸苷 缩写,AZT,商品名：克度；立妥威,3-Azido-3-deoxythymidine,抗病毒类典型药,齐多夫定（,Zidovudine,）,1964,年首次合成。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。,1972,年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。,1984,年发现其对人免疫缺陷病毒（,Human,Immuno,-Deficiency Virus,，,HIV,）有抑制作用。,1987,年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市。,Zidovudine,在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（,AZTTP,）才能发挥作用。,AZTTP,是,HIV-1,逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构,3-,位为叠氮基，当它们结合到病毒,DNA,链的,3,末端时，不能再进行,5-3,磷酸二酯键的结合，终止了病毒,DNA,链的延长。,AZTTP,对,HIV-1,逆转录酶的亲和力比细胞,DNA,聚合酶强,100,倍，故其抗病毒作用有高度选择性。,构效关系,抗病毒类典型药,Zidovudine,的合成,4.,阿昔洛韦,2-Amino-1,9-dihydro-9-,(2-hydroxyethoxy)methyl,-6,H-,purin-6-one,Acyclovir,化学命名,9-,（,2-,羟乙氧基甲基）鸟嘌呤,抗病毒类典型药,Acyclovir,的作用机制,三个阶段：,在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的,Acyclovir,单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。,Acyclovir,三磷酸酯的浓度比细胞内,DNA,聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的,DNA,聚合酶。,在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收,Acyclovir,比正常细胞快,。,Acyclovir,的代谢,Acyclovir,的合成,开环的核苷类抗病毒药物,更昔洛韦,喷昔洛韦,法昔洛韦,西多福韦,万乃洛韦（缬昔洛韦）,HIV,蛋白酶抑制剂,第六节 抗寄生虫药,Antiparasitic,Drugs,抗肠虫药,抗血吸虫药,抗虐原虫药,分类,作用于肠寄生虫,-,蛔虫、钩虫、绦虫等,将其杀死或驱出体外的药物,驱肠虫药,理想驱肠虫药,对肠寄生虫高度的选择性,-,人体吸收极少，毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小,驱肠虫药分类,哌嗪类,咪唑类,嘧啶类,三萜类,酚类,按化学结构,1.阿苯达唑,化学命名,Albendazole,（,5-,丙硫基）,-1,H,-,苯并咪唑,-2-,基,氨基甲酸甲酯,2,又称,阿苯达唑,丙硫达唑,丙硫咪唑,抗蠕敏,扑尔虫,肠虫清,(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,抗寄生虫类典型药,Albendazole,是对四咪唑衍生物的研究后所得的驱虫药。四咪唑的左旋体为左旋咪唑（,Levamizole,）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的,12,倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提高。,保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（,Mebendazole,）奥苯达唑（,Oxibendazole,）等广谱驱肠虫药。,结构特点,丙巯基,苯并咪唑,胍基,孕妇禁用,治疗剂量有致畸作用和胚胎毒性,抗寄生虫类典型药,化学合成,农药多菌灵,硫氰酸钠,5-,硫氰基苯并咪唑,-2-,氨基甲酸甲酯,5,2,5,2,水解,5-,巯基苯并咪唑,-2-,氨基甲酸甲酯,阿苯达唑,抗寄生虫类典型药,抗血吸虫病药,是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病,血吸虫分类,我国流行的由日本血吸虫引起,曼氏血吸虫,埃及血吸虫,日本血吸虫,血吸虫病治疗药,锑剂,非锑剂,毒性较大，现已较少使用,吡喹酮,硝硫氰胺,硝硫氰酯,1.吡喹酮,Praziquantel,化学命名,2-,环己基甲酰基,-1,，,2,，,3,，,6,，,7,，,11b-,六氢,-4,H,-,吡嗪并,2,，,1-a,异喹啉,-4-,酮,2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one,抗寄生虫类典型药,临床作用,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用,-,低浓度时,(5g/ml),，可刺激血吸虫使其活性增加,较高浓度时,(5mg/ml),，虫体即孪缩,疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,对虫的糖代谢有明显的抑制作用,-,影响虫对葡萄糖的摄入,-,促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失,作用机制,抗寄生虫类典型药,其它血吸虫病治疗药,硝硫氰胺,硝硫氰酯,抗疟药,疟原虫的生命周期和抗疟药物的作用环节,疟疾的预防和治疗药物,喹啉类,青蒿素类,嘧啶类,按化学结构分类为：,喹啉类抗疟药物,4-,喹啉甲醇类,4-,氨基喹啉类,8-,氨基喹啉类,喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在抗疟药物中举足轻重。按其结构可将喹啉类抗疟药分类为：,4-,喹啉甲醇类：此类药物的代表药物为奎宁，是一种生物碱，早在,17,世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，,1820,年从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。奎宁在体内的代谢主要发生在喹啉环的,2,位，其代谢物抗疟作用很小因此，将此位置封闭，得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹，该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用外消旋体。主要用于对氯喹和对多种药物耐药的疟疾的预防和治疗,。,4-,喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇和卤泛群，两者都可用于对呈耐药性的疟原虫感染。,Mefloquine,Lumefantrine,Lumefantrine,1.奎宁,化学命名,Quinine,-,甲氧基,-,（,5-,乙烯基,-2-,奎宁环基）,-4-,羟甲基喹啉,6-Methoxy-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4-quinoline methanol,抗寄生虫类典型药,奎宁的发现,1820,年从金鸡纳树皮中提取得到,奎宁结构特点,两部分组成,-,喹啉及通过醇与哌啶双环相连,四个手性碳,-C-3,、,C-4,、,C-8,、,C-9,抗寄生虫类典型药,奎宁代谢,将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，此药为奎宁的前药，称为优喹宁,(,Euquinine,),，又称无味喹宁。其不再具有奎宁的苦味，但仍保留抗疟作用，口服后在消化道内水解转化为奎宁,。,奎宁和奎尼丁都是低治疗指数和容易引起中毒的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖是使用金鸡纳生物碱后易发生的另一个较为严重的症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素,。,4-,氨基喹啉类,将,4-,氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖原虫具明显的速效杀虫作用，其中最为突出的为氯喹。虽然在世界上多数地区已经出现了对氯喹呈耐药性的恶性疟原虫，但至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分有效，对间日疟原虫，也保持了较高的治疗价值。将氯喹的,1-,甲基,-4-,二乙氨基丁氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶，它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效。,氯喹的另一个衍生物为哌喹,(,Piperaquine,),，其抗疟作用与,Chloroquine,类似，经口服吸收后，先贮存于肝脏，再缓慢地释放进入血液，故作用时间比,Chloroquine,更为持久，临床上常用于疟疾症状的抑制性预防。将,Chloroquine,分子侧链乙氨基中氮上的乙基以羟乙基取代后可得到羟基氯喹,(,Hydroxychloroquine,),也具有较好的抗疟作用。,Chloroquine,及,Hydroxychloroquine,也可用于治疗风湿性疾病。,Chloroquine,Malaridine,Hydroxychloroquine,Piperaquine,2.磷酸氯喹,化学命名,Chloroquine,phosphate,N,4,-,（,7-,氯,-4-,喹啉基）,-N,1,，,N,1,-,二乙基,-1,，,4-,戊二胺二磷酸盐,N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine,diphosphate,抗寄生虫类典型药,氯喹的合成,8-,氨基喹啉类：在第二次世界大战期间，金鸡纳树皮的供应受到干扰，故开展了对喹啉类衍生物抗疟作用的各种研究，在,8-,氨基喹啉衍生物中，伯氨喹,(,Primaquine,),较为突出，能杀灭人体血液中各型疟原虫的配子体，并对良性疟及红细胞外期的裂殖子也有较强的杀灭作用，故作为防止疟疾复发和传播的首选药物。,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿素,(,Artemisinin,),为我国科学家在,1971,年首次从菊科植物黄花蒿,(,Aremisia annua,Linn),中分离提取的具有过氧键的倍半萜内酯新结构类型的抗疟药物，对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。,因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将,C-10,羰基还原得到的双氢青蒿素，抗疟作用比,Artemisinin,强一倍，它也是,Artemisinin,在体内的还原代谢物。,Artemisinin,Dihydroartemisinin,Artemether,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚，其构型均为,-,构型。,Artemether,与,Artemisinin,的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比,Artemisinin,高。为解决,Artemisinin,水溶性低的缺点，将,Dihydroartemisinin,进行酯化后得,Artemisinin,的琥珀酸酯称为青蒿琥酯，为,-,构型，作用强度与,Chloroquine,相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与,Chloroquine,相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。,Arteether,Artesunat,3.青蒿素,化学命名,3,R,5,S,6,R,8,S,9,R,12,S,12,R,八氢,-3,，,6,，,9-,三甲基,-3,，,12-,桥氧,-12,H,-,吡喃,4,，,3-j-1,2-,苯并二塞平,-10,（,3,H,）,-,酮,Artemisinin,4,2,10,(3R,5S,6R,8S,9R,12S,12R)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano4,3-j-1,2-benzodioxepin-10(3H)-One,抗寄生虫类典型药,青蒿素结构与活性关系研究,内过氧化物,对活性存在是必需的,脱氧青蒿素,完全失去,抗疟活性,活性存在归于,-,内过氧化桥,-,缩酮,-,乙缩醛,-,内酯的结构以及在,1,，,2,，,4-,三氧杂环己烷的,5,位氧原子的存在。,构效关系,10,位羰基,对于保持抗虐活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。,9,位取代基及其立体构型,对活性有较大的影响，由于,对过氧化结构,存在立体障碍，当,甲基由,R,型转为,S,型,，则抗虐活性降低；同样将,六元环变为七元环,，由于构型改变，活性也降低。,疏水基团,的存在和,过氧化结构,的位置,对其活性,至关重要。在其分子中引入,亲水性基团,并使其极性增大，则导致抗虐活性减小。在很多,Artemisin,衍生物中，都可以看到为保持和增加抗虐活性，一定的,亲脂性,是非常重要的。,抗寄生虫类典型药,（三）嘧啶类抗疟药物,利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶,(,Pyrimethamine,),，由于对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹,(,Nitroquine,),，同样具有对疟疾的预防和治疗作用。,Nitroquine,Pyrimethamine,化学治疗药物,小结,抗病毒药物,抗寄生虫药物,典型药,化学命名,化学稳性,结构特征,构效关系,体内代谢,化学合成,学习要求1,掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉抗病毒药物的分类和研究发展。熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及功效关系。了解阿昔洛韦的作用机制和,HIV,蛋白酶抑制剂的概况。,学习要求2,熟悉咪唑类驱肠虫药的发展概况。掌握阿苯达唑、磷酸氯喹的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途。熟悉抗虐药物的发展及对天然产物的结构改造发现新药的过程。熟悉硫酸奎宁、青蒿素的结构和作用特点。,