GLP-1RA引领全球降糖减重时代变革.pdf

西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 2023年年9月月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：[phone] 邮箱： 医药行业专题医药行业专题报告报告 GLP-1RA引领全球降糖减重时代变革引领全球降糖减重时代变革 全球全球GLP-1RA市场已突破市场已突破200亿美元亿美元，我国仍处于市场培育期我国仍处于市场培育期。1）全球：全球：全球糖尿病领域GLP-1RA放量持续加速，市场份额已超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，截至2023Q1全球GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗（约合235.5亿美元），占全球市场份额约39.8%；预计2031年有望达1650亿美元规模；2018-2022年DPP-4i、胰岛素市场份额不断下降，GLP-1RA已超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型；2）中国：中国：GLP-1RA在国内还处于市场培育期，据PDB样本医院放大版数据，2022年我国GLP-1RA市场规模约60.5亿元，2018-2022年CAGR达70.5%，呈快速发展态势，但市场份额（16%）较美国（55%）仍差距明显。降糖适应症：重磅新品迭出降糖适应症：重磅新品迭出，诺和诺德诺和诺德、礼来瓜分礼来瓜分GLP-1RA市场市场。GLP-1RA降糖适应症全球市场集中度较高，诺和诺德、礼来两大巨头瓜分。2022年诺和诺德司美格鲁肽共占近51%市场份额、利拉鲁肽共占15%市场份额；礼来度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元（31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市，2022/2023Q1分别实现销售额4.8/5.7亿美元，销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽，辉瑞预计2030年GLP-1RA在2型糖尿病领域全球市场规模可达350-400亿美元；国内已上市GLP-1受体激动剂共8款，诺和诺德占据最高份额。中国糖尿病处方中GLP-1RA仅占2%，有较大提升空间。国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进，创新药降糖适应症已有2项NDA，7项处于III期临床，9项处于II期临床；仿制药中利拉鲁肽仅华东医药（2023.3）上市，司美格鲁肽进入竞速期。减重适应症：全球长效减肥药选择较少减重适应症：全球长效减肥药选择较少，司美格鲁肽成为爆款司美格鲁肽成为爆款。FDA仅批准6款肥胖症长期治疗药物，诺和诺德利拉鲁肽（Saxenda）2014年12月获批，是首款获批减重的GLP-1RA药物；司美格鲁肽Ozempic（2017，降糖）、Rybelsus（2019，降糖）、Wegovy（2021，减重）陆续获批均实现高速放量；礼来的Tirzepatide（替尔泊肽，Mounjaro）是全球首款GIPR/GLP-1R双重激动剂，2022年5月获批上市用于改善成人II型糖尿病的血糖控制。国内GLP-1减肥适应症创新药竞争激烈，仿制药仅有华东医药（2023.7）获批上市。多靶点多靶点、口服制剂口服制剂、长效化长效化、多种适应症开拓成为研发趋势多种适应症开拓成为研发趋势。1）多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向，集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点组合礼来、阿斯利康、默沙东等均有布局，其中信达生物引自礼来的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极开展，其中礼来Retatrutide计划启动III期临床；诺和诺德的GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema推进III期；2）司美格鲁肽口服制剂添加吸收促进剂的方法提高生物利用度，口服GLP-1RA除多肽外，小分子以礼来的Orforglipron、辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron为典型代表。Orforglipron三个适应症（II型糖尿病、肥胖、心血管风险）均处于III期临床阶段，目前进展最快；3）GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、PEG化等。赛诺菲/韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide已进入III期临床，为艾塞那肽的长效生物改良制剂，有望实现每月注射一次，成为超长效的降糖药；4）全球GLP-1类似物研发适应症逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人2型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并发症等领域。多肽合成技术不断突破多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航产业链乘风起航。肽类具备优良药理特征及内在特性，是新型疗法设计的绝佳起点之一。与小分子药物不同，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。近年来多款多肽药物FDA获批上市，目前重磅多肽类药物均为生物合成法制备，国内多肽合成大多采用化学法合成。GLP-1RA药物终端销售额快速放量带动了对应原料药及中间体需求，上游多肽合成、固相合成载体及溶剂厂商、多肽CDMO等环节有望受益。相关标的：相关标的：华东医药、信达生物、恒瑞医药、甘李药业、通化东宝、药明康德、诺泰生物、圣诺生物、凯莱英、翰宇药业、九洲药业、蓝晓科技、昂博制药 风险提示：风险提示：产品临床进展不及预期；产品商业化放量不及预期；重大不良反应风险；药品降价风险等。核核 心心 观观 点点 1 目目 录录 2 1 国外国外率先重视率先重视GLP-1RA，我国市场潜力我国市场潜力巨大巨大 1.1 GLP-1RA降糖显著降糖显著，对肥胖及心血管合并患者对肥胖及心血管合并患者友好友好 1.2 全球全球GLP-1RA市场已突破市场已突破200亿美元亿美元，我国仍处于市场培育期我国仍处于市场培育期 2 降降糖：糖：GLP-1RA降糖显著降糖显著，巨头强势进入加速国产替代巨头强势进入加速国产替代 2.1 全球糖尿病发病率持续提升，国内降糖千亿市场可期 2.2 国内新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范围更加广泛 2.3 国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速 2.4 已上市GLP-1RA疗效对比 2.5 重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场 2.6 国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进 3 减减重：重：GLP-1减肥药市场潜力巨大减肥药市场潜力巨大 3.1 全球科学长效减肥药可选品种较少 3.2 司美格鲁肽成为爆款，GLP-1增速强劲 3.3 GLP-1减肥适应症竞争激烈 3.4 GLP-1RA肥胖、减重适应症市场规模测算 4 多重多重靶点与口服制剂是未来发展趋势靶点与口服制剂是未来发展趋势 4.1 多靶点激动剂成为未来研发重点 4.2 GLP-1口服制剂展开新一轮角逐 4.3 GLP-1+基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额 4.4 不断更新长效机制提升半衰期 4.5 开拓多种适应症应用前景 5 多肽药物产业链或将持续受益多肽药物产业链或将持续受益 5.1 多肽药物产业链：多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航 5.2 相关标的 6 风险风险提示提示 1.1.1 GLP-1受体众多，可实现多重降糖机制受体众多，可实现多重降糖机制 数据来源：2019 南亚工作组共识建议：应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)治疗2型糖尿病；Meier,JJ.GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus.，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识肠促胰素效应的发现及其临床应用展望，中华内分泌代谢杂志，2018（8），p629-633，西南证券整理 1.1 GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究者发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到贡献率达到60-70%。在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足足20%，导致餐后血糖升高。人体多个组织中有GLP-1受体的表达，包括胰腺（细胞、细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。GLP-1受体的多重表达及其作用受体的多重表达及其作用 GLP-1降糖多重作用机制（胰岛机制降糖多重作用机制（胰岛机制+减肥机制）减肥机制）3 1.1.2 GLP-1有效降糖，降低低血糖风险有效降糖，降低低血糖风险 数据来源：利拉鲁肽说明书、仁会生物招股说明书，2019 南亚工作组共识建议：应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)治疗2型糖尿病，Baggio,LL.and Drucker,DJ,.Biology of Incretins:GLP-1 and GIP.Gastroenterology,(2007),132:2131-2157.图片注解：细胞内各作用途径之间存在大量重叠，GLP-1R 激活后主要活性包括：1）胰岛素分泌和生物合成（绿色）；2）细胞增殖和新生（蓝色）；3）抑制细胞凋亡（红色）；4）降低内质网应激（紫色）西南证券整理 1.1 GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 双重激素效应智能调节血糖，降低低血糖风险。双重激素效应智能调节血糖，降低低血糖风险。GLP-1通过刺激胰岛素的合成（胰岛细胞）和抑制胰高血糖素的分泌（胰岛细胞），以葡萄糖浓度依赖性方式参与机体血糖调节。当血糖低于50mg/dL时，GLP-1刺激胰岛素效应消失，这种葡萄糖浓度依赖性的降糖特性可以避免现有糖尿病治疗药物可能造成的低血糖风险。经研究发现，当对T2DM患者梯度注射葡萄糖期间，利拉鲁肽组对胰岛素分泌率（ISR）随血糖的增加而上升。GLP-1可通过多种机制促进胰岛可通过多种机制促进胰岛细胞的再生和修复，增加细胞的再生和修复，增加胰岛胰岛细胞数量细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗甚至缓解提供了发展前景。胰岛素分泌率（胰岛素分泌率（ISR）随血糖浓度上升而增加）随血糖浓度上升而增加 GLP-1对胰岛素分泌对胰岛素分泌的的“智能智能”调节调节 GLP-1受体激动剂促进受体激动剂促进细胞修复再生途径细胞修复再生途径 4 1.1.3 GLP-1降糖具有心血管降糖具有心血管获益功效获益功效 1.1 GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 心血管保护机制：心血管保护机制：GLP-1 可与心肌细胞及动脉平滑肌细胞上的 GLP-1 受体结合，舒张冠脉血管，增加冠脉血流，同时还可以增加心肌细胞葡萄糖的摄取率，促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构和心肌凋亡，减轻冠脉血管内皮炎性和超氧化性损害，从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用。利拉鲁肽的临床试验均表明降低心血管风险。利拉鲁肽的临床试验均表明降低心血管风险。根据利拉鲁肽的一项多国、多中心、安慰剂控制、双盲的试验，9340名2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者被随机注射利拉鲁肽1.8mg或安慰剂，试验结果表明标准治疗基础上加用利拉鲁肽组较安慰剂组主要的心血管事件风险降低13%，心血管死亡风险降低22%。司美格鲁肽同样被证明具有心血管获益功效司美格鲁肽同样被证明具有心血管获益功效：在一项持续时间为2年，3297名2型糖尿病患者并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病每周一次司美格鲁肽的实验中，相对于安慰剂组，司美格鲁肽组显著降低了不良心血管事件风险（MACE).数据来源：Cell Metabolism，利拉鲁肽说明书，司美格鲁肽说明书，Laurie L.Baggio and Daniel J.Drucker,Biology of Incretins:GLP-1 and GIP,GASTROENTEROLOGY,2007,132;2131-2157,西南证券整理 注：MACE是Major Adverse Cardiovascular Events的缩写，即主要心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：心血管死亡、心肌梗死和卒中。MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的终点指标。利拉鲁肽不良心血管事件（利拉鲁肽不良心血管事件（MACE）发生率）发生率 司美格鲁肽不良心血管事件（司美格鲁肽不良心血管事件（MACE）发生率）发生率 GLP-1的心血管保护机制的心血管保护机制 5 1.1.4 长效与短效降糖机制类似长效与短效降糖机制类似 数据来源：仁会生物招股说明书，Meier,JJ.GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus.Nature Reviews Endocrinology,(2012),8(12):728-42；Baggio,LL.and Drucker,DJ,.Biology of Incretins:GLP-1 and GIP.Gastroenterology,(2007),132:2131-2157.，西南证券整理 1.1 GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 GLP-1 RA可分为短效和长效可分为短效和长效。长效半衰期更长，通常可一周一次注射，不仅能作用于胰脏提高胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放降低餐后血糖，还能有效降低空腹血糖，并且减重效果更佳；短效GLP-1的半衰期较短，更有利于降低胃排空速度，能够更好地控制餐后血糖。另外长效和短效都能作用于中枢神经系统，可以降低食欲，但短效的胃肠道不良反应更强。蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键。天然GLP-1主要经过3种途径代谢：肝脏、肾脏以及被二肽基肽酶(DPP-4)降解。二肽基肽酶(DPP-4)降解只需1-2min，为了使外源性GLP-1制剂不易被DPP-4降解，GLP-1 RA采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期：短效的GLP-1RA通过改变第2或3个N端位置的氨基酸（如艾塞那肽和利司那肽），可以降低其被DPP-4酶清除的可能，但仍然有被肾清除的可能，目前长效的GLP-1修饰技术包括：脂肪酸链修饰（利拉鲁肽和司美格鲁肽）、融合Fc片段技术（度拉糖肽）、PEG修饰技术（洛塞那肽）。此外，PLGA微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。天然天然GLP-1的降解过程的降解过程 短效短效GLP-1和长效和长效GLP-1类药物的临床作用类药物的临床作用 指指标标 短效短效GLPGLP-1 1药药物物 长长效效GLPGLP-1 1药药物物 半衰期 2-5小时 12小时-1个月 作用机制 空腹血糖 中度刺激 显著刺激 餐后胰岛素分泌 降低 降低 胰高血糖素分泌 降低 降低 胃排空率 延迟 无作用 临床作用 空腹血糖 中度降低 显著降低 餐后高血糖 显著降低 中度降低 血压 降低 降低 心率 无影响或适度增加 中度增加 02bpm 25bpm 减重 15kg 25kg 胃肠道不良反应 2050%2040%6 1.2.1 全球全球GLP-1RA加速获批上市加速获批上市 2005年全球首款年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美国上市艾塞那肽在美国上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4，与人GLP-1同源性为53%；2009年第一款人源性GLP-1类似物利拉鲁肽上市，与人GLP-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，为首款每日给药一次的长效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研发并投入临床，直至每周给药一次的超长效GLP-1RA面世。国内目前获批上市的此类药物：国内目前获批上市的此类药物：1）短效短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；2）长效长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；3）超长效超长效（周制剂周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。从分子结构角度分类，GLP-1RA可分为Exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两类。不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上存在较大差别，也带来不同临床获益。数据来源：胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识、阿斯利康、诺和诺德、赛诺菲、GSK、礼来等公司财报，仁会生物招股说明书，药品说明书，药智网，西南证券整理 全球及国内已上市全球及国内已上市GLP-1激动剂产品情况激动剂产品情况 项项目目 艾塞那艾塞那肽肽 利拉利拉鲁肽鲁肽 贝贝那那鲁肽鲁肽 艾塞那艾塞那肽肽微球微球 利司那利司那肽肽 度拉糖度拉糖肽肽 聚乙二醇洛塞聚乙二醇洛塞那那肽肽 阿必阿必鲁肽鲁肽 司美格司美格鲁肽鲁肽 商品名 百泌达（Byetta）诺和力（Victoza）谊生泰 百达扬（Bydureon）利时敏（Lyxumia）度易达（Trulicity）孚来美 Tanzeum Ozempic 生产厂家 阿斯利康 诺和诺德 仁会生物 阿斯利康 赛诺菲 礼来 翰森药业 GSK 诺和诺德 国内批准时间 2009年 2011年 2016年 2017年 2018年 2019年 2019年 未上市 2021年；NDA 2022.5（口服）海外上市时间 2005年（美国）2009年（欧盟）未上市 2012年(美国）2013年（欧盟）2014年（美国）未上市 2014年（美国）2017年 分子结构 Exendin-4 改构的GLP-1 重组的GLP-1 Exendin-4 改构的Exendin-4 改构的GLP-1 化学合成GLP-1 改构的GLP-1 改构的GLP-1 结构同源性 53%97%100%53%50%90%53%97%94%抗体阳性率 28-38%8.6%-45%70%1.6%5.2%5.5%-作用时间 短效 长效 速效 超长效 短效 超长效 超长效 长效 超长效 半衰期 2.4h 13h 11min 2.4h（缓释）3h 4.7d 144-155h 120h 7d 使用方法 一日两次 一日一次 一日三次 一周一次 一日一次 一周一次 一周一次 一周一次 一周一次（注射）一日一次（口服）1.2 全球全球GLP-1RA市场已突破市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期亿美元，我国仍处于市场培育期 7 全球糖尿病全球糖尿病领领域域GLP-1RA放量持放量持续续加速加速，市市场场份份额额超胰超胰岛岛素素。根据诺和诺德公司财报，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市场规模分别保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰岛素市场规模下降。截至2023年5月，尽管GLP-1类药物处方量渗透率仅5.5%（注射剂5%、口服0.5%），但糖尿病药物市占率已达39%（注射剂36%、口服3%），超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。全球全球GLP-1RA市市场规场规模已突破模已突破200亿亿美元美元，2031年有望超年有望超1500亿亿美元美元。根据诺和诺德公司财报，截至2023Q1全球降糖类药物市场规模3940亿丹麦克朗（约合591亿美元），GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗（约合235.5亿美元），占全球市场份额约39.8%。据经济学人报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近1000亿美元。数据来源：诺和诺德公司年报，经济学人，西南证券整理*注：取2023年8月10日汇率，丹麦克朗/美元（DKK/USD）=0.15 GLP-1市市场规场规模增模增长长迅速，用迅速，用药药渗透率仍有提升空渗透率仍有提升空间间 2031年全球年全球GLP-1药药物有望超物有望超1500亿亿美元美元规规模模 1.2.2 全球全球GLP-1RA加速获批上市加速获批上市 1.2 全球全球GLP-1RA市场已突破市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期亿美元，我国仍处于市场培育期 8 1.2.3 GLP-1RA在我国处于市场培育期在我国处于市场培育期 GLP-1受体激动剂在国内还处于市场培育期受体激动剂在国内还处于市场培育期。国内GLP-1RA前期受市场认知度不足和费用较高影响占比较低，根据中国PDB样本医院放大版销售数据，2018年我国GLP-1RA市场规模约为6.8亿元，2022年高速增长至约60.5亿元，2018-2022年CAGR达70.5%。据Frost&Sullivan预测，2030年我国GLP-1RA市场规模将达515亿元，呈快速发展态势。我国我国GLP-1市场份额市场份额（16%）较美国较美国（55%）差距明显差距明显，空间巨大空间巨大。1）GLP-1类药物陆续进入医保、指南地位提升、药物临床证据和市场推广强化、患者健康意识持续提高，中国GLP-1药物市场份额将快速提升；2）我国糖尿病患者多为肥胖或超重患者，GLP-1类药物良好的降糖及减重双重效果潜力巨大；3）GLP-1RA利于合并心血管患者。动脉粥样化硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病，是糖尿病患者致死和致残的主要原因。GLP-1RA心血管获益作用明确，潜在空间巨大。数据来源：PDB，IQVIA MAT value，Feb 2020，诺和诺德公司年报，Frost&Sullivan，西南证券整理（*注：为PDB中国样本医院销售数据放大5倍后规模，Qw：每周一次，Qd：每日一次，Tid：每日三次，Bid，每日两次，sc：皮下注射）中国中国GLP-1激动剂产品获批及上市申报情况激动剂产品获批及上市申报情况 中国样本医院中国样本医院GLP-1RA市场规模（放大版）市场规模（放大版）*药药品名品名 研研发发企企业业 获获批批时间时间 给药给药方式方式 替尔泊肽 礼来 NDA（2022.9）Qw，sc 司美格鲁肽 诺和诺德 NDA（2022.5）Qd，口服 2021.4 Qw，sc 聚乙二醇洛塞那肽 翰森药业 2019.5 Qw，sc 度拉糖肽 礼来 2019.2 Qw，sc 艾塞那肽微球 阿斯利康 2017.12 Qw，sc 利司那肽 赛诺菲 2017.9 Qd，sc 贝那鲁肽 仁会生物 2016.12 Tid，sc 利拉鲁肽 诺和诺德 2011.3 Qd，sc 艾塞那肽 阿斯利康 2009.5 Bid，sc 中美主要降糖品种市场份额对比中美主要降糖品种市场份额对比（截至（截至2023年年5月）月）1.2 全球全球GLP-1RA市场已突破市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期亿美元，我国仍处于市场培育期 9 目目 录录 10 1 国外国外率先重视率先重视GLP-1RA，我国市场潜力我国市场潜力巨大巨大 1.1 GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 1.2 全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期 2 降降糖：糖：GLP-1RA降糖显著降糖显著，巨头强势进入加速国产替代巨头强势进入加速国产替代 2.1 全球糖尿病发病率持续提升全球糖尿病发病率持续提升，国内降糖千亿市场可期国内降糖千亿市场可期 2.2 国内新版指南肯定国内新版指南肯定GLP-1地位地位，ADA指南指南GLP-1使用范围更加广泛使用范围更加广泛 2.3 国内降糖市场竞争激烈国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速降糖药更新迭代加速 2.4 已上市已上市GLP-1RA疗效对比疗效对比 2.5 重磅新品迭出重磅新品迭出，诺和诺德诺和诺德、礼来瓜分礼来瓜分GLP-1RA市场市场 2.6 国内巨头抢占先机国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进自主研发与仿制扎堆并进 3 减减重：重：GLP-1减肥药市场潜力巨大减肥药市场潜力巨大 3.1 全球科学长效减肥药可选品种较少 3.2 司美格鲁肽成为爆款，GLP-1增速强劲 3.3 GLP-1减肥适应症竞争激烈 3.4 GLP-1RA肥胖、减重适应症市场规模测算 4 多重多重靶点与口服制剂是未来发展趋势靶点与口服制剂是未来发展趋势 4.1 多靶点激动剂成为未来研发重点 4.2 GLP-1口服制剂展开新一轮角逐 4.3 GLP-1+基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额 4.4 不断更新长效机制提升半衰期 4.5 开拓多种适应症应用前景 5 多肽药物产业链或将持续受益多肽药物产业链或将持续受益 5.1 多肽药物产业链：多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航 5.2 相关标的 6 风险风险提示提示 2.1.1 全球糖尿病发病率持续提升全球糖尿病发病率持续提升，具备长期具备长期、刚需属性刚需属性 糖尿病发病率逐年提升糖尿病发病率逐年提升，降糖治疗具备长期降糖治疗具备长期、刚需属性刚需属性。近年来糖尿病发病率不断升高，已成为全球性的健康问题。国际糖尿病联盟（IDF）发布的第十版全球糖尿病概览数据显示，截至2021年全球约有5.37亿患者，预计2045年全球患者人数将激增至7.84亿人。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，发病率高达12.8，糖尿病患者人数居全球首位。全球糖尿病患病人数众多全球糖尿病患病人数众多，用药市场空间广阔用药市场空间广阔。Frost&Sullivan数据显示，2020年全球糖尿病药物市场规模为697亿美元，预计2025年将超900亿美元，并于2030年达近1100亿美元。其中，2020年胰岛素及类似物市场份额占比达39%，仍具绝对优势；非胰岛素药物市场则被最新降糖药占据，包括GLP-1受体激动剂（18.8%）、DPP-4抑制剂（17.4%）、SGLT-2抑制剂（10.8%），其中两种GLP-1机制药物在降糖药物销量排行中位列前五。2.1 全球糖尿病发病率持续提升，降糖治疗具备长期、刚需属性全球糖尿病发病率持续提升，降糖治疗具备长期、刚需属性 数据来源：Frost&Sullivan，IDF，西南证券整理 2016-2030E全球糖尿病药物市场规模全球糖尿病药物市场规模 2020年全球糖尿病药物细分市场年全球糖尿病药物细分市场 全球糖尿病发病地图（全球糖尿病发病地图（2021年）年）11 2.1.2 国内降糖千亿市场可期国内降糖千亿市场可期 诺和诺德称中国降糖市场仍存在战略性机遇诺和诺德称中国降糖市场仍存在战略性机遇。诺和诺德公司财报指出，2021年中国糖尿病患者人数达1.41亿人，预计2045年该数字将达1.75亿，糖尿病患者数居全球首位。诺和诺德2022年中国区销售额仅占其IO（International Operations，国际运营部）销售额的19%，远低于中国区患者数占比（23%），主要由中国胰岛素集采带来的价格下滑（40-50%）所致，中国降糖市场仍存在战略性机遇。中国糖尿病用药结构与全球市场差异明显中国糖尿病用药结构与全球市场差异明显，迭代升级空间较大迭代升级空间较大。中国市场仍以双胍类、磺脲类和-糖苷酶抑制剂类等传统药物为主流，Frost&Sullivan数据显示2020年中国糖尿病药物市场632亿元，胰岛素及类似物市场份额占比达45.1%，显著高于全球市场，主要与胰岛素治疗起始时间较晚，患者用药依从性较差，新型药物进入中国市场时间较晚等有关。预计中国糖尿病药物市场将于2025年达1161亿元，2020-2025年复合增长率达12.9%。2.1 国内降糖千亿市场可期，降糖药更新迭代加速国内降糖千亿市场可期，降糖药更新迭代加速 数据来源：Frost&Sullivan，诺和诺德年报，IDF,西南证券整理 2016-2030E中国糖尿病药物市场规模中国糖尿病药物市场规模 2020年中国糖尿病药物细分市场年中国糖尿病药物细分市场 中国降糖市场仍存在战略性机遇中国降糖市场仍存在战略性机遇 12 国内国内2型糖尿病型糖尿病（T2DM）防治指南中防治指南中，GLP-1受体激动剂被首推用于患有受体激动剂被首推用于患有ASCVD或或CKD并发症患者并发症患者。2021年4月，中华医学会糖尿病学分会发布中国2型糖尿病防治指南（2020年版），指南将GLP-1列为二联治疗药物。T2DM患者一线治疗为生活方式干预和二甲双胍；如单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标则可进行二联治疗。对于患低血糖风险较高、发生低血糖危害较大或需要减重的患者，可优先考虑GLP-1RA。二联治疗后3个月内如血糖仍不达标应启动三联治疗，即在二联治疗基础上加用一种不同机制的降糖药物；如三联治疗血糖仍不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素+餐时胰岛素/每日多次预混胰岛素）。此外此外，该指南对该指南对T2DM合并合并 ASCVD或心血管风险高危患者使用或心血管风险高危患者使用GLP-1RA进行了进行了I类推荐类推荐，对于合并对于合并CKD且不能使用且不能使用SGLT2i的患者的患者，推荐选用推荐选用GLP-1RA。2023ADA指南指南GLP-1RA的使用范围更加广泛的使用范围更加广泛。2022年12月美国ADA2023版糖尿病诊疗指南指出：除非有禁忌症，否则药物治疗应在T2DM确诊时开始；体重管理是T2DM患者降糖管理重要组成部分，降糖方案应考虑支持体重管理目标的策略；应考虑有效治疗达标的药物方法，如二甲双胍或其他药物包括联合治疗；对于T2DM伴ASCVD已确诊/高风险、HF和/或CKD成人，治疗方案应包括降低心肾风险药物。同时，指南认为以下方法对降低血糖有很高疗效：GLP-1RAs度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽、胃抑制肽(GIP)/GLP-1RA替尔泊肽(tirzepatide)、胰岛素、口服联合治疗和注射联合治疗，GLP-1RA的重要性进一步认证。2.2 国内新版指南肯定国内新版指南肯定GLP-1地位，地位，ADA指南指南GLP-1使用范围更加广泛使用范围更加广泛 中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南2020版版（2型糖尿病高血糖治疗的简易路径）型糖尿病高血糖治疗的简易路径）数据来源：2020版中国2型糖尿病防治指南，ADA糖尿病治疗指南2023版，CK医学公众号，西南证券整理 注：HbA1c为糖化血红蛋白；ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD为慢性肾脏病；DPP-4i为二肽基肽酶抑制剂；TZD为噻唑烷二酮；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂；HF为心力衰竭 降糖药物在降糖药物在2型糖尿病管理中的应用（型糖尿病管理中的应用（ADA 指南指南2023版）版）13 2.3 国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速 2.3 国内降糖药可选种类较多国内降糖药可选种类较多，竞争激烈竞争激烈 目前我国糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类目前我国糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类。注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂（简称GLP-1 RA）。口服药包括传统的二甲双胍、-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类药物（TZDs）、格列奈类药物，近年来也出现一些创新口服降糖药，如二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）、GLP-1 RA口服制剂。数据来源：仁会生物招股说明书、GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见，西南证券整理 给药给药方式方式 种种类类 药药品名称品名称 药药理作用理作用 注射类 胰岛素及其类似物 三代：甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、德谷胰岛素；二代：重组人胰岛素 外源性胰岛素，与人体分泌的胰岛素作用机制相同 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽 通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 口服类 双胍类 二甲双胍 减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗-糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 磺脲类药物 格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 格列奈类 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 TZDs 罗格列酮、吡格列酮 增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性，改善胰岛素抵抗 DPP-4抑制剂 西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀 抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活 SGLT-2抑制剂 恩格列净、达格列净、坎格列净 抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2 降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄 GLP-1受体激动剂 司美格鲁肽 通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 我国目前糖尿病市场主要药品分类我国目前糖尿病市场主要药品分类 14 2.3 国内降糖药可选种类较多国内降糖药可选种类较多，竞争激烈竞争激烈 GLP-1受体激动剂是目前最理想的降糖药受体激动剂是目前最理想的降糖药。1）GLP-1受体激动剂可有效降低血糖；2）单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险,部分品种与胰岛素等联用还可以明显降低低血糖风险；3）利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽还被证明具有心血管获益功效；4）所有GLP-1RA均不同程度具有减肥功效，展示出良好的治疗2型糖尿病（T2DM）的潜力。数据来源：2023ADA指南，中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识、GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见，西南证券整理。注：HBA1c指糖化血红蛋白；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；HF：心力衰竭；CKD：慢性肾脏疾病 给药方式给药方式 种类种类 HBA1c降低降低幅度幅度(%)低血糖风险低血糖风险 体重变化体重变化 心血管影响心血管影响 常见不良反应常见不良反应 每月花费每月花费（元）（元）适用人群适用人群 ASCVD HF 注射类 胰岛素及其类似物 1.5-3.5 高危 增重 中性 中性 低血糖、体重增加 168-402 生活方式和口服降糖药联合治疗后血糖仍未达标者 GLP-1受体激动剂 1.0-1.5 低危 减重 有益：利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽；其余：中性 中性 胃肠道 408-1984 合并ASCVD或CKD患者优先选择 口服类 双胍类 1.0-1.5 低危 中轻度减重 可能有益 中性 胃肠道/乳酸酸中毒 77 一线用药，无禁忌症且能耐受者应持续使用-糖苷酶抑制剂 0.5-1.0 低危 中性 中性 中性 胃肠道 115 餐后高血糖且碳水化合物摄入量高的患者 磺脲类药物 1.0-1.5 中危 增重 中性 中性 低血糖/体重增加 193-386 有一定胰岛功能患者 格列奈类 0.5-1.5 中低危 增重 不明确 中性 低血糖/体重增加 212-916 餐后高血糖患者 TZDs 0.7-1.0 低危 增重 可能有益：吡格列酮 增加风险 水肿/心衰/骨折 545 胰岛素抵抗患者 DPP-4抑制剂 0.4-0.9 低危 中性 中性 潜在风险：沙格列汀 鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染 221-246 餐后高血糖患者 SGLT-2抑制剂 0.5-1.0 低危 减重 有益：恩格列净、卡格列净 有益：恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净 泌尿生殖道感染/脱水 127-367 合并ASCVD或CKD患者优先选择 我国目前我国目前2型糖尿病市场主要药品对比型糖尿病市场主要药品对比 2.3 国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速 15 与二甲双胍联用（与二甲双胍联用（30周）周）与磺脲类联用（与磺脲类联用（30周）周）与二甲双胍磺脲类联用（与二甲双胍磺脲类联用（30周周)药品 安慰剂 艾塞那