2023年肿瘤早筛行业研究报告.pdf

前言前言2020 年，肿瘤早筛项目在资本市场上叱咤风云，一度被称为元年。2023 年，肿瘤早筛行业已正式步入商业化阶段，目前，市场集中度不高，主流技术得到验证，商业模式整体处于探索期。技术上，单癌种、泛癌种产品开发路线愈加清晰，ctDNA 甲基化为主流、多组学兴起、原研崛起，2023 年国内已有 4 家企业获得 FDA 突破性医疗器械认定。商业模式上，院端为根本、体检端是必要、民生项目陆续有布局、C 端鲜有尝试，同时，出海渐兴起，下基层暂难落地。这期间，有哪些创新技术出现？国内企业的发展路线是什么？商业模式选择背后的逻辑是什么？未来会有怎样的发展趋势本报告为蛋壳研究院发布的第三份 肿瘤早筛行业研究报告，接下来，我们将持续跟进肿瘤早筛赛道、解析行业的变化和趋势。本文通过调研 12 家企业、近 20 位专家，对肿瘤早筛的技术与商业化展开分析，并得出以下结论：1、融资上速度变缓，整体更偏向落地性，拿证能力是重要考量因素，创新技术和解决方案仍有机会。2、经专家访谈，肿瘤早筛的生物标志物可以用 5 个维度进行评价：精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性。3、产业化成熟度上，就不同阶段，ctDNA 甲基化是成熟期期望值最高、多组学是成长期期望值最高的肿瘤早筛生物标志物。4、国内大多企业沿着“单癌高发单癌组合泛癌”的路线布局，为了打造差异化，近年也有“肿瘤早筛+”的路线布局，特别是“肿瘤早筛+其他慢性病筛查+健康管理”的路线。5、内镜和早筛产品的支付价格对比是出海的关键因素，“一带一路”如马来西亚、印尼等东南亚国家和中东地区等对国内产品认可度高，是现阶段优选的出海地。6、出海渐兴起，肿瘤早筛企业这一阶段多是以经销商合作的形式出海；下基层方面，PCR 基建完成是基础，现阶段落地较难，AI 辅助诊断可及性高，是不错的选择。7、产品上，单癌种、泛癌种产品定位有区别，将在不同场景实现共发展。场景上，居家检测可带来巨大增量，院内 LDT 政策或曲折前行。8、支付上，肿瘤早筛产品现阶段没有发挥投保中的控费作用，主要是缺少真实世界的数据积累，未来将在投保前、投保中、投保后都发挥作用。目录目录第一章 概况：融资更偏向落地性，产业动态合作频繁.21.1 发展：国内多数癌种未进行大规模筛查，整体发展处于起步期.51.2 融资：整体更偏向落地性，新技术和方案仍有机会.31.3 放量：甲基化纳入医保，肿瘤早筛门诊或成医院常设机构.5第二章 技术：主流和创新组学协同发展，原研崛起.82.1 基因组学：ctDNA 甲基化当属主流，片段组学处于萌芽期.102.2 创新组学：转录、蛋白、代谢、微生物组学共发展，多组学兴起.122.3 检测技术：创新检测技术涌现，AI 赋能辅助诊断.122.4 原研：原研崛起，前瞻性、大规模研究是壁垒.18第三章 商业化：主流模式初步验证，创新模式层出.233.1 阶段：商业化处于初期阶段，市场集中度较低.233.2 路线：PCR 和 NGS 协同发展，早筛产品线愈加丰富.253.3 模式：主流模式布局有差异，C 端是潜力市场.263.4 探索：“一带一路”地区为出海主流，基层建设完成、放量待续.29第四章 趋势：居家检测带来增量，早筛控费作用或将发挥.334.1 技术与产品：多技术与多平台同促进、单癌种和泛癌种共发展.344.2 场景：居家检测可带来巨大增量，院内 LDT 试点或曲折前行.344.3 支付：肿瘤早筛逐渐发挥投保中的控费作用.35第五章 企业案例.375.1 诺辉健康中国癌症早筛和居家检测的引领者.385.2 光与生物利用蛋白质组解决重疾早筛.405.3 泛生子引领科技创新升级，推动癌症早筛更可及.425.4 艾米森提供卓越肿瘤早筛解决方案.445.5 基准医疗致力于开发 First-in-Class 癌症早筛早诊产品.465.6 莱盟健康 LAMHAI 驱动的癌症早筛早诊创新企业.485.7 鹍远生物打造中国癌症早筛和液体活检领域领军企业.505.8 众精医学提供尿液无创医学检测解决方案.525.9 中精普康提供肠道菌群代谢物检测和肠道健康管理服务.545.10 锐翌生物赋能肿瘤早筛产业的数字化、自动化升级.56图表图表目录目录图表 12021 年中国和美国的每百万人的癌症发病率和死亡率.2图表 2中国和美国癌症的总体五年生存率.2图表 3不同进展期的癌症死亡率.3图表 4发达国家癌症筛查的发展阶段.5图表 5肿瘤早筛行业近 3 年融资盘点.3图表 6肿瘤早筛技术路径.9图表 7肿瘤早筛的生物标志物产业化成熟度.10图表 8Cologuard 和 Cologuard 2.0 临床性能比较.11图表 9基因组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图.12图表 10创新组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图.15图表 11肿瘤早筛的生物标志物在国内的发展分析.16图表 12国内获 FDA 突破性医疗器械认定的企业盘点.18图表 13国外获 FDA 突破性医疗器械认定的企业盘点.19图表 14国内进行的部分前瞻性研究统计.20图表 15肿瘤早筛企业所面临的选择.23图表 16主流技术、新兴技术和市场的关系.24图表 172021 年中国按发病人数划分的前十大癌症.25图表 182021 年中国按死亡人数划分的前十大癌症.26图表 19各商业模式特点.27图表 20肿瘤早筛检测手段/产品和场景图.28图表 21诺辉健康产品管线.38图表 22光与生物构建新型标记材料库.40图表 23HCCscreen 数据显著优于现有标准检测方法.42图表 24艾米森目前已上市产品.44图表 25基准医疗费益检和 UriFind 的产品性能.46图表 26莱盟健康 LAMH 最大化集合中美优势.48图表 27鹍远生物 DNA 甲基化三大技术平台.50图表 28众精医学尿健康计划.52图表 29中精普康早长静检测报告模型.54图表 30锐翌生物多癌种检测产品布局.56第 2 页 共 59 页第一章第一章 概况：概况：融资融资更更偏向偏向落地落地性性，产业产业动态动态合作合作频繁频繁据国际癌症研究机构数据显示，2021 年，全球新确诊癌症病例约 1929 万，死亡病例约996 万，中国是全球癌症发病人数和死亡人数最多的国家。另外，与美国相比，20122015 年中国癌症的总体五年生存率较低，为 40.5%，美国在 20122017 年的五年生存率为 67.7%。图表 1 2021 年中国和美国的每百万人的癌症发病率和死亡率数据来源：美国癌症协会，人口普查，图家肿瘤登记中心，国际癌症研究机构图表 2 中国和美国癌症的总体五年生存率数据来源：国家癌症协会，国家肿瘤登记中心，美国国立卫生研究院究其原因，一方面是癌症的治疗手段有限，另一方面则是国内普遍发现过晚，多数患者发现即中晚期，干预效果不佳。根据下图的数据我们可以看到，原位癌患者一年的死亡率小于 5%，而远端转移患者 1 年的死亡率约 40%，原位癌患者 5 年的死亡率不到 15%，而远端转移患者 5 年的死亡率近 80%。健康中国行动（20192030 年）明确指出，到 2022 与 2030 年，我国癌症总体 5 年生存率应不低于 43.3%与 46.6%，这一目标的发力重点也是肿瘤早筛。第 3 页 共 59 页图表 3 不同进展期的癌症死亡率图片来源：蛋壳研究院肿瘤早筛是指用快速、简便、有效的方法，从大量看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体，及早发现肿瘤、降低发病风险。目前主要是对高发人群进行筛查，旨在早发现、早治疗。不同于癌症晚期的恶劣生存质量和巨额经济花费，早筛能实现发现早期肿瘤及超早期瘤前病变，继而实现在黄金期内加以治疗、降低发病率。例如，结直肠癌的癌前期约 10 年，如果在癌前病变阶段发现并处理，就不会发生肠癌，真正达到降低发病率，或者在早期阶段发现肿瘤，给患者争取更多生存时间。1.21.2 融资：整体更偏向落地性，新技术和方案仍有机会融资：整体更偏向落地性，新技术和方案仍有机会整体来看，肿瘤早筛近 3 年的融资更偏向落地性。我们看到近 3 年在肿瘤早筛项目的融资上虽然整体热度有所下降，但数量还是不少。据不完全统计，共计 52 家企业，多为A 轮以后的项目，占比约 69%，A 轮及以前的项目主要集中在新技术和新解决方案上。热度下降的原因主要有两方面：一方面，2020 年和 2021 年是肿瘤早筛企业上市的高峰期，相当于目前已有实力雄厚的玩家走得靠前，资本趋于冷静；另一方面，目前市场已有成功的模式得到验证，投资人更关注能够快速转化的项目，倾向于风险小、轮次靠后、能快速实现商业化的项目，更加注重落地性，拿证能力成为重要考量因素。具体如下：图表 5 肿瘤早筛行业近 3 年融资盘点第 4 页 共 59 页第 5 页 共 59 页图片来源：蛋壳研究院目前的市场集中度并不高，早筛也孕育着机会，特别是在新技术与新方案上。在获得融资的 A 轮及以前的项目中，主要是新技术如蛋白和代谢组学及新的解决方案，如中精普康致力于肠道菌群的血清代谢物分析、光与生物开发基于稀土新材料的单分子检测技术来检测蛋白、众精医学聚焦“尿健康”，布局尿路上皮癌和慢性疾病健康管理，不仅形成了基于表观遗传学的多基因甲基化尿路上皮癌发生风险评估方案，更致力于打造基于中国人群尿液多组学分析的精准医学检验和健康管理解决方案。产业合作动态频繁，跨界布局涌入。现阶段，产业合作动态较以往更加频繁，比如，艾米森于 2022 年和罗氏诊断达成合作，华大智造与和瑞基因于 2023 年 3 月达成合作，锐翌生物与海得威医药于 2023 年 6 月达成合作。同时，热景生物、圣湘生物等 IVD 企业参投癌症早筛企业，亦有海尔、腾讯、字节跳动等大企业跨界布局，如小荷健康、腾讯觅影分别从 AI 的角度切入早筛赛道。1.11.1 发展：发展：国内多数癌种未进行大规模筛查，整体发展处于起步期国内多数癌种未进行大规模筛查，整体发展处于起步期整体来看，国外发达国家肿瘤筛查进入逐步规范期。以美国为例，肿瘤筛查在技术达标和全民意识提升的基础上，于 19 世纪 70 年代至 80 年代进行大规模筛查，并在接下来其 5 年生存率、发病率和死亡率得到显著改善，然后，结合充分的循证医学证据对不同癌种的早筛进行风险和获益评估。比如，USPSTF（全美预防服务工作组）对每一项癌症筛查，都根据已有证据的可靠程度，以及筛查措施的利弊相抵后净获益的大小，分为 A、B、C、D、I 五类。A 类和 B类是推荐进行的筛查，其中 A 类是有充分证据表明筛查有显著的净获益，B 类是有充分证据表明筛查有中等程度的净获益，或者有中度的证据表明筛查有中度到显著的净获益。截至 2019 年 11 月，USPSTF 已经针对美国常见的 13 类癌症，在 23 个特定年龄、性别人群中的筛查进行了研究，并提出 17 项建议，如对结直肠癌和宫颈癌强烈推荐筛查，反对甲状腺癌的筛查。需要说明的是，中国的一些常见癌症，例如肝癌、胃癌和食道癌，在美国较为罕见，不在 USPSTF 研究的范围内。图表 4 发达国家癌症筛查的发展阶段图片来源：蛋壳研究院第 6 页 共 59 页国内多数癌种还没开始大规模筛查，发展处于起步期。在国内，除了宫颈癌和乳腺癌进行了大规模筛查，多数癌种还没开始大规模筛查。据中新网报道，自 2009 年推动实施妇女宫颈癌和乳腺癌的检查项目以来，目前，宫颈癌和乳腺癌检查项目已经覆盖全国2600 多个县区市，县（区）级的覆盖率超过了 90%，已累计开展了宫颈癌免费筛查 1.8亿人次，乳腺癌的免费筛查近 1 亿人次。其他癌种上，结直肠癌走得最快，在发达国家其卫生经济学效益已被充分认可，国内亦在实践上得到肯定。虽然大多数癌种的筛查还没普及，但是，我们看到不少筛查进入专家共识、不少产品被专家推荐。同时，审批标准愈加成熟、审批速度加快；另一方面，政策、资本的助力下，早筛的产品和技术上呈现了前所未有的繁荣和多元。随着发病率和死亡率的改善，肿瘤早筛将迎来进一步的爆发。目前，国内 5 年生存率有所提高，但总体发病率、死亡率并没有开始下降。大多数癌种早筛的循证医学证据仍不足，有待进一步的数据验证，目前处于商业化初期的肿瘤早筛行业正值快速发展期。我们认为，随着进一步实践，接下来必将迎来发病率、死亡率的改善，同时在改善后或将迎来商业化的爆发。1.31.3 放量放量：甲基化纳入医保，肿瘤早筛门诊或成医院常设机构甲基化纳入医保，肿瘤早筛门诊或成医院常设机构甲基化检测离“放量”再进一步。近年来，国家政策对肿瘤早筛领域给予了大力支持，相继出台多项重磅政策，北京、上海等省市已将血液基因甲基化检测纳入医保，同时国家卫健委已牵头实施了关于癌症早诊早治项目的国家重大公共卫生专项。另外，其他城市也在推进，以江西为例，医疗服务价格项目上新增了“人类肠癌 SDC2 基因甲基化检测”项目。另外，2023 年 6 月，湖南省印发了关于新增试行及规范调整部分医疗服务价格项目的通知，对基因甲基化检测价格进行公示，表明该项目按位点计价，试行价格为 828元，每增加一个位点加收 100 元，位点加收总价不得超过 1500 元，规定全基因组甲基化检测最高不超过 5000 元。实际上，除江西、湖南外，此前，重庆、安徽、广西、广东、海南、河北、辽宁等省市也公布了基因甲基化检测的正式收费条码，预示着甲基化检测离“放量”再进一步。肿瘤早筛门诊或成医院常设机构。2022 年 8 月，湖北省卫生健康委出台湖北省医疗机构早癌筛查门诊设置标准（试行），对肿瘤早筛门诊的基本条件、人员配置、房屋、设备和运行管理均有具体的要求，并对就诊流程也作了详细说明。目前，湖北省已在超过 50 家医疗机构开设“早癌筛查门诊”，成功扩大了癌症筛查覆盖面，另外，除了湖北，第 7 页 共 59 页肿瘤早筛门诊已在全国多地初步探索，如广东、山东、浙江、湖南等省份以及北京、上海、重庆等直辖市，均有肿瘤早筛门诊投入运行，肿瘤早筛门诊正在不断普及。医院体检科的健康管理或是不错的肿瘤早筛入口。我们也看到，上述湖北的文件中，规定早癌筛查门诊原则上应设置在医疗机构体检中心内部或体检中心相邻区域，不具备相应条件的医疗机构可结合实际设置在门诊部或医院其他区域。这也是考虑到实际情况，比如，人们如果有明显的症状觉得自己需要就诊，则更倾向于去对应的科室就诊，如果没有症状可能选择去体检科检查。另外，随着人们健康意识的提升，目前，健康管理在公立医院的发展火热，基本是在体检前后给予一定的健康咨询，扮演“家庭医生”的角色。具体来看，根据被体检人的情况进行针对性的体检安排，体检后结合体检结果给予一定的健康咨询，比如去具体科室就诊等。这里，健康管理师结合被体检人的情况个性化推荐肿瘤早筛的项目，是肿瘤早筛产品较好的入口。毋庸置疑，肿瘤早筛门诊的落地对整个行业的发展是积极的，使得早癌筛查能够更便捷、可及，并将在高危人群的教育上发挥巨大作用。综上，目前国内多数癌种还未进行大规模筛查，肿瘤早筛赛道整体处于起步期，未来，随着发病率和死亡率的降低，将进一步放量。现阶段，肿瘤早筛融资速度放缓，更偏向落地性，甲基化纳入医保和早筛门诊的逐渐普及将进一步提高肿瘤早筛的渗透率。大多数癌种早筛的循证医学证据仍不足，有待进一步的数据验证，目前处于商业化初期的肿瘤早筛正值快速发展期。我们认为，随着进一步实践，国内将迎来发病率、死亡率的改善，同时在改善后或将迎来商业化的爆发。据不完全统计，近 3 年共计 49 家企业获得融资，有上市企业先行和成功模式的验证，整体融资速度放缓，更偏向落地性，拿证是重要考量因素。另一方面，创新技术和解决方案同样有机会。现阶段，肿瘤早筛的产业合作动态较以往更加频繁，生态圈的整合是这一阶段的主题，跨界布局的互联网大厂多以 AI 的方式切入。越来越多的省市将甲基化纳入医保，将进一步提高早筛的渗透率。另外，早筛门诊或成医院常设机构，院内的体检科或是不错的入口。第 9 页 共 59 页第二章第二章 技术：主流和创新组学技术：主流和创新组学协同协同发展发展，原研崛起，原研崛起近年来，肿瘤早筛的技术路线愈加多样化，除了基因组学外的其他组学也逐渐被应用，如蛋白组学、代谢组学、转录组学、多组学等。本章主要对主流和创新的技术路线及技术进行分析，包括基因组学下的 ctDNA 甲基化、ctDNA 突变、片段组学，及创新组学如蛋白组学、转录组学、代谢组学、微生物组学、多组学等，同时对蛋白组学下部分创新技术进行介绍包括质谱、单分子等，另外对 AI 的辅助诊断与生信分析作用进行说明；最后，对国内外获得 FDA 突破性医疗器械认定的肿瘤早筛产品和国内开展的大规模、前瞻性研究进行盘点，分析技术的创新方向。下图为肿瘤早筛的技术路径，在检测维度上主要是各类方法学，包括除基因组学外的转录组学、微生物组学、蛋白组学、代谢组学和多组学。同时，检测对象和检测技术结合各类方法学有差异，具体如下：图表 6 肿瘤早筛技术路径图片来源：蛋壳研究院用于肿瘤早筛的各生物标志物产业化成熟度有差异。下图对用于肿瘤早筛的各生物标志物处于的发展阶段和期望值作了分析。其中，发展阶段包括萌芽期、成长期、成熟期和衰退期。整体来看，处于萌芽期的方法学主要包括蛋白组学、代谢组学和片段组学；处于成长期的方法学主要包括 miRNA 和多组学；ctDNA 甲基化、某些病原微生物和某些蛋白标志物处于成熟期，部分肿标处于衰退期。另外，在成熟期期望值最高的是 ctDNA甲基化，在成长期期望值最高的是多组学。ctDNA 突变发展阶段上不再是萌芽期，且较之前的发展速度放缓，但整体并没有到成熟期或衰退期，因此，将其放在成长期，且走势向下，产业化的期望值不高，具体如下图：第 10 页 共 59 页图表 7 肿瘤早筛的生物标志物产业化成熟度图片来源：蛋壳研究院2.12.1 基因基因组学组学：ctctDNDNA A 甲基化甲基化当属当属主流主流，片段片段组学组学处于处于萌芽期萌芽期ctctDNADNActDNA 甲基化是肿瘤早筛中运用最成熟的特征之一。ctDNA 甲基化异常是驱动癌症发生发展的重要表观遗传修饰之一，它往往在癌症病程的早期发生。正常细胞与癌细胞的 ctDNA 甲基化模式有显著差别，因此可以用 ctDNA 甲基化作为筛查指标，且 ctDNA甲基化比较稳定，可以在血液里通过游离的 ctDNA 发现 DNA 甲基化。肿瘤中普遍存在ctDNA 甲基化状态的改变，其特点是总体甲基化水平的降低与局部甲基化水平的升高。ctDNA 甲基化是肿瘤早筛中运用最成熟的特征之一，国内外多家公司都采用了甲基化的技术路线，当属目前应用的主流技术路线。比如，鹍远生物的核心技术包括三大平台：MONOD高通量全基因组水平甲基化测序平台可广谱筛选 106个甲基化富集区域，mTitan高通量靶向甲基化测序平台可深度检测102103个甲基化区域，mGuard多基因多重 PCR 平台可捕捉 324 个甲基化位点。另外，Exact Sciences 公司的结直肠癌粪便 DNA 检测试剂研发之路经历了漫长的探索期，其检测靶标也经历了巨大的转型，即从最开始的突变+微卫星不稳定性检测(PreGen/PreGen-Plus)，到后来的便隐血+突变+甲基化检测（Cologuard），最终转到单纯的甲基化检测（Cologuard 2.0/Next-gen Cologuard）。第 11 页 共 59 页为了验证 Cologuard 2.0/Next-gen Cologuard 的临床性能，Exact Sciences 于 2019 年启动了 BLUE-C 前瞻性研究，计划入组超 20000 名 40 岁以上的一般风险人群。根据公司公布的最新数据，Cologuard 2.0 的结直肠癌敏感性、癌前病变敏感和特异性相对于Cologuard 均有提升，具体如下：图表 8 Cologuard 和 Cologuard 2.0 临床性能比较数据来源：Exact Sciences 官网ctDNA 突变多是联合其他特征开展多组学检测。癌症早期血液中的 ctDNA 含量较低，其中，肿瘤来源的 ctDNA 的片段数量更少，而这部分片段中含有突变的量很难满足 NGS或数字 PCR 对早期患者检测丰度的要求。同时，单纯利用突变检测进行肿瘤早筛还需解决克隆性造血造成的干扰，另外，由于突变通常缺乏肿瘤特异性、难以对肿瘤发生部位进行溯源，因此，目前在研的早筛产品中只用单纯突变作为特征的极少，多是联合突变和其他特征开展多组学检测。片段组学片段组学片段组学靶点覆盖全基因组学层面。片段组学依托于 NGS 技术，其特征主要包括拷贝数变异、核小体印记、片段大小以及片段末端序列特征等。拷贝数变异包括拷贝数变化以及由易位、扩增或缺失引起的重排，通常会导致基因表达的改变，影响基因的正常功能。由于血液中 cfDNA 的主要形式是受单个核小体保护的 DNA，所以，与甲基化模式类似，核小体定位变化也伴随着基因表达模式的转变，其在转录调控、DNA 复制和修复及肿瘤发生发展中起着重要作用，因此，肿瘤具有特有的核小体印记评分。末端基序被定义为血浆 DNA 末端的几个核苷酸，癌与非癌具有不同偏好的末端切割模式。综上，片段组学依托于 WGS（全基因组测序），靶点覆盖于全基因组学层面。片段组学是一个新兴领域，具有广泛的生物学和临床意义。例如，cfDNA 的片段化模式可以反映基因的表达状态，cfDNA 的片段组学特征可用于监测 DNA 核酸酶活性，为自身免疫性疾病提供生物标志物。但目前尚不清楚在不同的病理条件下（如妊娠和肿瘤发生）cfDNA 片段化模式与 DNA 甲基化之间的关系，以及 cfDNA 的片段组学特征能否用于推断其甲基化状态。接下来，我们对上述用于肿瘤早筛的生物标志物进行评价，通过专家访谈选取了 5 个维第 12 页 共 59 页度，分别是精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性。其中，“精准性”指和早期阶段肿瘤的相关程度，体现在灵敏性和特异性上；“适用性”指同一个技术路径以及检测平台在不同癌症上的拓展适用性；“便捷性”指取样的便捷性，样本是否易于保存和运输，检测过程是否自动化、易操作；“技术成本”指富集、增敏、检测平台等成本，“可及性”主要基于人力物力等成本，成本高则可及性低。我们对基因组学下的肿瘤早筛生物标志物 ctDNA 甲基化、ctDNA 突变、片段组学进行上述维度的综合评价如下图，其中，ctDNA 甲基化在五个维度上均占优势。图表 9 基因组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图图片来源：蛋壳研究院2.22.2 创新创新组学组学：转录转录、蛋白蛋白、代谢代谢、微生物组学共发展微生物组学共发展，多多组学组学兴起兴起转录转录-miRNA-miRNAmiRNA 可参与调控转录后的基因表达。体液中的游离长片段 RNA（mRNA、rRNA、tRNA）在实验操作过程中容易降解，因此，临床目前应用较多的循环肿瘤 RNA 主要是microRNA（miRNA）。miRNA 是一类小分子非编码 RNA（2225 个核苷酸长度），参与调控转录后的基因表达。目前已发现超过 2500 种不同的 miRNA，每一种可直接或间接调节多种靶点基因，从而调节关键细胞进程，例如增殖、分化，DNA 修复和凋亡，发挥癌基因或抑癌基因的功能。miRNA 在体液中具有高稳定性。目前，在多种类型的人类体液中都检测到了循环 miRNA，包括血清、血浆、尿液、唾液、眼泪和脑脊液等，miRNA 在体液中具有高稳定性，对第 13 页 共 59 页RNA 酶降解具有耐受性，血清 miRNA 置于煮沸、冻融及极端 pH 水平等苛刻环境下，仍可保持稳定，且能长期储存，这些是 miRNA 作为生物标志物在临床使用中的优势。多个 miRNA 组合的定量检测可能更有应用潜力。另一方面，miRNA 标志物的肿瘤特异性较低，是临床转化需要解决的问题。多数 miRNA（比如 miR-141 和 miR-21）并不特异针对某一种肿瘤类型，因此，以单个 miRNA 作为某种肿瘤的生物标志物可行性不高，多个 miRNA 组合的定量检测可能更有应用潜力。蛋白组学蛋白组学蛋白组学更复杂、更直接地反映生命的即时状态。蛋白质处于中心法则的下游，是生命活动的最终执行者，提供了生物系统与生命万象结构、功能的物质基础。蛋白质与肿瘤等重大疾病的发生密切相关，同时，蛋白质检测样本来源于血浆等体液，无创、易获得，非常适用于疾病早筛。近年来，随着质谱技术的飞速发展，蛋白组学的研究进入新时代。目前，质谱的应用实现了高通量的蛋白质组学鉴定，从此蛋白质组学研究进入新时代。高通量蛋白质组学技术在肿瘤领域的应用主要包括揭示肿瘤发生发展机制、寻找特异性生物标志物、阐明耐药性产生机制和发现新治疗靶点等，基于质谱的高通量蛋白质组学在多种肿瘤标志物研究中得到广泛应用。代谢组学代谢组学代谢组学技术分析可直接、及时地反映个体的疾病状态。代谢组学通过对某一生物或细胞中相对分子量小于 1000 的小分子代谢产物进行定性和定量分析，寻找疾病的生物标记物，从而实现对代谢疾病和癌症的早筛和早诊。研究人员普遍认为，代谢组学技术分析更直接、及时地反映个体的疾病状态。代谢组检测分析通过对某一生物体组分或细胞在特定生理条件下的所有代谢产物同时进行定性和定量分析，以寻找出目标差异代谢物，可用于疾病早期诊断、药物靶点发现、疾病机理研究等。代谢组学分为靶向和非靶向的研究。非靶向代谢组学是无偏向地检测样品中所有内源性的小分子代谢物，基于生物信息学的分析方法研究样品受到干扰后，其内源性代谢组的整体变化规律和代谢特征，从而发现导致这种代谢差异的内源性小分析代谢物和探索引起这种变化的代谢机制。靶向代谢组学是非靶向代谢组学研究的延伸与拓展，具有特异性强、检测灵敏度高和定量准确等特点，通过对目标样品中某一特定代谢物的定量定性分析，一方面可以结合其他实验数据揭示相关的分子生物学作用机制，另一方面，也可以为后续代谢分子标记物的深入研究和开发利用提供有力支持。第 14 页 共 59 页微生物组学微生物组学自 21 世纪初以来，随着高通量测序和质谱等技术的突破，我们可以从 DNA、RNA、蛋白质和代谢物等不同水平解析微生物组，获得更为全面的微生物组信息。目前，微生物组学的研究已积累了海量的测序数据，正面临着从数量到质量、从结构到功能的关键转变过程。微生物组学的研究可以从基因、转录、蛋白和代谢的角度划分。微生物宏基因组学通过提取环境微生物的全部 DNA，研究其群落组成、遗传信息及其与所处环境的协同进化关系；微生物宏转录组学通过研究环境中全部微生物的转录组信息，揭示相关基因在时空尺度上的表达水平，从而对微生物群落的相关功能进行研究；微生物宏蛋白质组学通过定性和定量地分析微生物在特定环境条件和特定时间下的全部蛋白质组分；微生物宏代谢组学通过对微生物在特定生理时期内所有低分子量代谢物进行定性和定量分析，并研究其与环境之间的相互作用。近年来，随着微生物组学研究的不断发展和持续火热，越来越多的研究者开始将微生物组学和代谢组学联合起来，从物种、基因以及代谢产物等水平共同解释科学问题，这样更好地理解疾病过程及机体内物质的代谢途径，还有助于发现疾病的生物标记物，从而应用于临床辅助诊断。肠道菌群是重要的代谢“器官”，影响着宿主的整体代谢。随着基础研究的深入探索，肠道菌群在多种疾病的发病机制或信号通路中的关键作用逐渐明确。但疾病发病机制复杂，与基因组学、转录组学、蛋白组学相比，代谢组学变化与疾病关系最为密切，可及时地反映机体功能状态。比如，中精普康推出的首款用于结直肠癌早期发现的血检产品早长静，从进展期腺瘤到 I、II 期结直肠癌，其敏感性和特异性均比肩国际标杆企业 Freenome 及 Guardanthealth 同期发布的数据，该产品于 2023 年 6 月获 FDA 突破性医疗器械认定。多组学多组学多组学联合可全面了解复杂生命体的肿瘤特征。多组学可实现数据相互弥补，发现更多单一组学未发现、丢失或遗漏的肿瘤学信息；同时，多组学联合对于去除单一组学带来的噪声、剔除不可靠信息、全面了解复杂生命体的肿瘤特征有很大帮助，进而促进新型药物靶点的发现和早筛生物标志物的开发，这将为阐明肿瘤的发生发展、实现精准诊断、个体化治疗提供新的技术手段。将多组学整合分析是主流发展趋势。多家企业布局多组学，结合多维度生物数据分析，包括研究癌细胞在基因组、转录组、蛋白质组、表观遗传组、代谢组等多分子水平的变第 15 页 共 59 页化。多组学联合应用不受数量限制，其核心还是要围绕所研究的具体问题进行探讨，实际的应用包括跨组学的检测和同组学的联合检测。但是，对于中等规模的研究，两到三个组学更为合适，越多组学参与，所要分析的数据呈指数级增加，因此应充分考虑自身生信分析能力、交叉验证能力等情况。这里，我们同样通过专家访谈，对创新组学下的 miRNA、蛋白组学、代谢组学、微生物组学和多组学进行“精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性”五个维度的评价。其中，多组学的精准性和适用性最强，微生物组学的便捷性和可及性最高，miRNA 的技术成本最高，具体如下图：图表 10 创新组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图图片来源：蛋壳研究院接下来，我们对目前肿瘤早筛的主要用到生物标志物从发展时间、成熟度和市场规模的角度分析，成熟度是指该生物标志物在目前的应用阶段，此处大致分为了两个阶段：临床期和商业化，以是否有获批产品作为区别。其中，目前在国内发展时长最长、市场规模较大的两个生物标志物为成熟蛋白标志物和病原微生物，其次，ctDNA 近 20 年里应用成熟度最高、市场规模最大的生物标志物，蛋白组学、片段组学、代谢组学和多组学目前处于临床期，市场规模暂不做统计。具体如下：第 16 页 共 59 页图表 11 肿瘤早筛的生物标志物在国内的发展分析图片来源：蛋壳研究院2.2.3 3 检测检测技术技术：创新创新检测检测技术技术涌现涌现，AIAI 赋能赋能辅助诊断辅助诊断就检测技术方面，关于基因组学下的 PCR、NGS、单细胞测序和核酸质谱等技术，我们已在2022 伴随诊断行业研究报告中做过分析，此处不再赘述。这里重点对创新组学下的蛋白组学的检测技术质谱和单分子进行介绍，并对 AI 的赋能作用进行阐述。质谱质谱质谱助力临床蛋白质组学上的标志物开发。与传统免疫分析方法相比，质谱可以在蛋白质组层面对某种疾病进行整体、全面地分析，包括蛋白翻译后修饰和源自基因组畸变的变体。一次质谱分析可以同时准确测定数十种蛋白，实现多项指标联合检测的目的。质谱通过测定目标蛋白的特异性肽段的水平来准确地表征目标蛋白的水平，其特异度更好，这些优势不仅巩固了基于质谱的临床蛋白质组学在标志物开发方面的优势，而且加速了其向常规分析和临床实践的转变。质谱和色谱联合使用可为肿瘤筛查和诊断提供重要指导。在代谢组学研究中，质谱和色谱联合使用可提高分离能力和灵敏度。代谢变化发生在肿瘤细胞和正常细胞之间表现为增殖、侵袭、转移等特点，所以，使用生物质谱、代谢组学方法分析患者的代谢水平，不仅能进行肿瘤生物标志物的分析，也能为肿瘤诊断、治疗提供重要指导。第 17 页 共 59 页单分子单分子单分子检测技术可在蛋白检测上实现超高灵敏度。蛋白质检测技术的发展促进了精准医学的发展，因为这些微量分子很可能是未来药物作用的靶点以及一些疾病早期诊断的标志物。单分子检测技术是超灵敏的生物分子检测技术，通过对单个分子进行操纵、分辨并且进行实时检测，可达到飞克/毫升的检测灵敏度，预计可以开发出一千种以上的微量标志物的检测产品。同时，单分子技术的适配性也比较强，可根据不同的应用场景开发高通量或低通量的检测设备。单分子检测技术可用于肿瘤等重大疾病的筛查和诊断。单分子检测技术的应用价值主要体现在两个方面。一是生命科学领域的科学仪器，如 marker 筛选等，比如根据不同的检测目的开发出定制的诊断产品、在肿瘤领域的临床研究和诊疗发现新型标志物，以及帮助临床医生更精准地判断患者的肿瘤预后情况等；二是应用于 AD、心肌、心血管疾病的这些超低浓度的蛋白检测。光与生物主要依托稀土新型的荧光材料做免疫荧光定量检测，针对蛋白质组学定量开发各种各样的检测型平台，如利用荧光材料的高亮度特性做超高灵敏度及微量蛋白检测的单分子检测平台，同时利用荧光材料的高稳定性和高亮度做了 POCT 的产品。AIAI 的赋能的赋能AI 在肿瘤早筛中的应用主要是赋能闭环。从肿瘤早筛产品的开发到使用，AI 都可以发挥作用，在产品开发上 AI 可以帮助发现创新标志物、进行生信分析，在产品使用上主要是用于辅助诊断。目前，AI 主要用在解读分析影像上，即辅助诊断，以解决临床上的需求。美国癌症研究协会（AACR）发布的 2022 年AACR 癌症进展报告中提到，人工智能在癌症筛查、诊断以及提高治疗精度等方面得到了深度应用，未来的癌症研究、筛查、诊断和治疗都将受益于人工智能的应用。2022 年 7 月，国家卫健委正式提出将引用人工智能技术，提升“两癌”筛查覆盖率。AI 辅助诊断在早期筛查和诊断过程中发挥着重要作用。AI 技术在图像识别、模式识别和数据分析方面表现出色，可以帮助医生快速准确地发现病变迹象，提高早期诊断的准确性和效率。通过提供快速而可靠的筛查结果，AI 辅助诊断软件可以帮助医生更早地采取干预措施，提高治疗效果，特别是医疗资源匮乏的基层。同时，我们也要认识到，AI辅助诊断仍然需要经过严格的验证和实际应用才能更好地发挥作用，数据隐私、法规合规和伦理问题是需要重视和解决的重要问题。AI 辅助诊断和分子诊断可相互补充。分子检测可以提供定量的生物学和化学信息，对于第 18 页 共 59 页某些疾病的诊断和监测非常重要。因此，在医疗诊断中，影像 AI 辅助诊断和分子检测应该是相互补充的，共同为患者提供更准确和全面的诊断结果。如基准医疗用于肺结节良恶性鉴别产品费益检，采用 ctDNA 甲基化联合 CT 影像学 AI 的方法，仅需 10ml 外周血即可实现肺结节良恶性的鉴别，产品适用 530mm 肺结节的患者，特别对 510mm结节的敏感性超过 97%。基于 AI 的生信分析助力肿瘤早筛产品开发是未来方向。随着技术的发展，生物标志物的发掘可能需要多维分析，病理医生基本无法完成综合分析与量化，AI 则可以实现多重分析、预测模型等，解决复杂问题，助力肿瘤早筛产品开发。比如，莱盟健康 LAMH 的 CHALM 以及 MESA 算法基于生信分析实现了更精准的早筛marker 筛选，基于和多所顶尖医院合作的大量临床样本，公司挖掘到 3000 多个有效标志物，覆盖 22 种癌症，由此陆续布局了肝癌、泛癌种、乳腺癌、肺癌等多款早筛产品。2.42.4 原研：原研：原研原研崛起崛起，前瞻性、前瞻性、大规模大规模研究研究是壁垒是壁垒从复制到本土化创新再到原研创新，目前，国内技术正逐渐突破。据不完全统计，截至2023 年 6 月 10 日，在肿瘤筛查/诊断方面，共计 34 款产品获得了 FDA 突破性医疗器械认定，其中，国内共 7 款。可以看出，从 2019 年实现首个国内企业获批到 2023 年国内已有 4 家获得，整体实现了突破性进展。图表 12 国内获 FDA 突破性医疗器械认定的企业盘点图片来源：蛋壳研究院2019 年，莱盟健康 LAMH 产品甘倍康获得 FDA 突破性医疗器械认定，相关研究成果在Nature、Science 子刊、PNAS 和 Cell 等全球生命科学顶级期刊发表。2023 年 6 月，甘倍康获 NMPA 批准，肝癌早筛早检第一证诞生，实现灵敏度 95.42%、特异性 96.02%的突破。第 19 页 共 59 页下表为国外企业在肿瘤筛查/诊断方面获批 FDA 突破性认定的相关盘点，从 2018 年开始共计获批 27 个，具体如下：图表 13 国外获 FDA 突破性医疗器械的企业盘点图片来源：蛋壳研究院总体来看，在肿瘤早筛方面，国内外的差距并不大。近年来，中国在癌症早筛方面，对基因组学、蛋白质组学、生物信息学、材料领域等领域加大资金投入，这为早筛新技术的研发奠定了基础。同时，在癌症早筛领域的跨学科交叉应用比如分子生物学、细胞学、化学和信息技术等多学科的新技术的联合使用、集成的检测在不断