解热镇痛抗炎药与抗痛风药-(3).ppt

药 理 学2011级针本一班第一组2第十七章第十七章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药与抗痛风药与抗痛风药3第一节第一节 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药4 解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇解热、镇痛痛作用，除苯胺类外，绝大多数还兼有作用，除苯胺类外，绝大多数还兼有抗炎抗炎、抗风湿抗风湿作用，有的还兼有作用，有的还兼有抗痛风抗痛风作用的药物。因结构与甾体抗炎不同，作用的药物。因结构与甾体抗炎不同，又称为非甾体抗炎药又称为非甾体抗炎药（non-steroidal and non-steroidal and anti-inflammatory drugs,NSAIDsanti-inflammatory drugs,NSAIDs）定义5NSAIDsNSAIDs发展简史发展简史l18981898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。l19521952年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。血；限制使用。l19631963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。毒副作用；淘汰。l19691969年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）、昔康类年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）、昔康类（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。l2020世纪世纪8080年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有NSAIDsNSAIDs疗效的基础上，副作用又有所下降。疗效的基础上，副作用又有所下降。l2020世纪世纪9090年代初，研制出昔布类（年代初，研制出昔布类（COX2COX2特异性抑制剂），特异性抑制剂），如罗非昔步、塞来昔布。如罗非昔步、塞来昔布。6应用现状应用现状l目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统计，全世界每天约药物。据统计，全世界每天约有有30003000万人万人服用服用NSAIDs NSAIDs，每年开出，每年开出5 5亿个亿个NSAIDsNSAIDs处方。处方。l在中国约占门诊总人数的在中国约占门诊总人数的1/51/51/41/4的病人应用的病人应用NSAIDsNSAIDs，其销量仅次于抗感染药，位居第二，其销量仅次于抗感染药，位居第二，NSAIDsNSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。药物之一。7抗炎药非甾体抗炎药甾体抗炎药l l 甾体类抗炎药甾体类抗炎药:糖皮质激素糖皮质激素l l 非甾体抗炎药非甾体抗炎药:解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药l l 抗痛风药抗痛风药8l lNSAIDsNSAIDs共同作用机制共同作用机制l llNSAIDsNSAIDs解解热热、镇镇痛、抗炎作用的共痛、抗炎作用的共同同机制机制：抑制花生四抑制花生四烯烯酸代酸代谢过谢过程中的程中的环环氧氧酶酶（COXCOX），使前列腺素（），使前列腺素（PGsPGs）的合成）的合成减少。减少。l ll前列腺素前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中（如各种重要组织和体液中（如血管、胃、血管、胃、肾肾等）等），参与多种体内功能的调节。，参与多种体内功能的调节。9膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（组织保护作用）COX-2(诱导型)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A210环氧合酶的生理学和病理学意环氧合酶的生理学和病理学意义义COX-1COX-1COX-2COX-2环氧合酶亚型环氧合酶亚型固有型固有型诱导型诱导型来源来源绝大多数组织绝大多数组织炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主生成条件生成条件自然存在自然存在刺激后诱导生成刺激后诱导生成主要生理功能主要生理功能保护胃粘膜保护胃粘膜调节血小板功能调节血小板功能调节肾功能等调节肾功能等细胞间信号转导细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等骨骼肌细胞生长等病理学病理学损伤早期的疼痛、损伤早期的疼痛、风湿病风湿病炎症反应、促进癌炎症反应、促进癌变和转移变和转移11环氧合酶环氧合酶(COX)(COX)类型与作用类型与作用l lCOXCOXCOXCOX有有有有COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2至少至少至少至少两种同工酶。两种同工酶。两种同工酶。两种同工酶。l l抑制抑制抑制抑制COX-2COX-2COX-2COX-2使使使使PGsPGsPGsPGs生成减生成减生成减生成减少，产生解热镇痛抗炎少，产生解热镇痛抗炎少，产生解热镇痛抗炎少，产生解热镇痛抗炎作用。作用。作用。作用。l l抑制抑制抑制抑制COX-1COX-1COX-1COX-1导致生理性导致生理性导致生理性导致生理性PGsPGsPGsPGs生成减少而引起胃肠生成减少而引起胃肠生成减少而引起胃肠生成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等道反应、肾功能异常等道反应、肾功能异常等道反应、肾功能异常等毒副作用。毒副作用。毒副作用。毒副作用。12l人们对人们对COX-2COX-2选择性抑制剂的认识还远远不选择性抑制剂的认识还远远不够，在够，在COX-1COX-1与与COX-2COX-2的关系上也有争议。的关系上也有争议。l研究表明，研究表明，COX-1COX-1也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而COX-COX-2 2对维持肾脏功能有重要意义。对维持肾脏功能有重要意义。lCOX-2COX-2还发挥着别的重要的生理作用，阻断还发挥着别的重要的生理作用，阻断COX-2COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用不能简单地用“好好”和和“坏坏”来判断来判断COX-1COX-1和和COX-2COX-213l2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为最近有证据表明这类药物可诱发心血管事件。2004年9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布）实施全球召回。14解热镇痛药共同药理作用与作解热镇痛药共同药理作用与作用机制用机制1 1解热作用解热作用l内生致热原在下丘脑引起内生致热原在下丘脑引起PGEPGE合成释放增合成释放增加，加，PGEPGE作为发热介质使体温调定点升高，作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。引起发热。l作用机制：作用机制：非甾体抗炎药抑制下丘脑非甾体抗炎药抑制下丘脑COXCOX，阻断，阻断PGEPGE的合成，使体温调定点恢复正的合成，使体温调定点恢复正常。常。l只能使发热者体温下降，但不能降至正常只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下体温以下,另外对正常体温没有影响。另外对正常体温没有影响。15细菌毒素 内热源（白介素-1）AH/POA COX PG合成 体温中枢 产热中枢 散热中枢AH：anterior hypothalamus POA：preoptic areaCOX：cyclo-oxygenase解热镇痛药的解热机制解热镇痛药的解热机制1617膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（组织保护作用）COX-2(诱导型)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热（体温调定点上移）白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素-1肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A2182 2 2 2镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用l l组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、组胺、组胺、组胺、5-HT5-HT5-HT5-HT、PGsPGsPGsPGs等）释放增加，直接刺等）释放增加，直接刺等）释放增加，直接刺等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。激痛觉感受器引起疼痛。PGIPGIPGIPGI2 2 2 2 PGEPGEPGEPGE2 2 2 2增敏增敏增敏增敏痛觉，加重疼痛。痛觉，加重疼痛。痛觉，加重疼痛。痛觉，加重疼痛。l l作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：非甾体抗炎药主要作用外周病非甾体抗炎药主要作用外周病非甾体抗炎药主要作用外周病非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时变部位，抑制炎症时变部位，抑制炎症时变部位，抑制炎症时PGsPGsPGsPGs的合成，减轻的合成，减轻的合成，减轻的合成，减轻PGsPGsPGsPGs的致痛作用及痛觉增敏作用。的致痛作用及痛觉增敏作用。的致痛作用及痛觉增敏作用。的致痛作用及痛觉增敏作用。19镇痛机制局部炎症局部致炎致痛物质痛觉感受器PGs直接作用或放大20l仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经如头痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经,癌性疼痛等则有良好镇痛效果；不产生呼癌性疼痛等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。吸抑制、耐受性与成瘾性。疼痛123吗啡可待因非甾体抗炎药213 3 3 3抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用l lPGsPGsPGsPGs既是致痛物质，又是致炎物质，既是致痛物质，又是致炎物质，既是致痛物质，又是致炎物质，既是致痛物质，又是致炎物质，NSAIDSNSAIDSNSAIDSNSAIDS通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制PGsPGsPGsPGs合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。l l作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：通过抑制炎症反应时局部前列通过抑制炎症反应时局部前列通过抑制炎症反应时局部前列通过抑制炎症反应时局部前列腺素的合成和释放，缓解炎症症状。腺素的合成和释放，缓解炎症症状。腺素的合成和释放，缓解炎症症状。腺素的合成和释放，缓解炎症症状。l l临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。因。因。因。22不良反应不良反应 COX有两种有两种同工酶同工酶 COX-1 COX-1 保护稳定细胞保护稳定细胞,保护粘膜等，抑制保护粘膜等，抑制PGsPGs产生胃肠道毒性。产生胃肠道毒性。COX-2 COX-2 存在于炎症组织存在于炎症组织,致炎致痛，抑制致炎致痛，抑制PGsPGs产生抗炎作用。产生抗炎作用。NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管。23非选择性COX抑制药l水杨酸类：阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸）l苯胺类：对乙酰氨基酚（paracetamol，扑热息痛）l吡唑酮类：保泰松（phenybutazone，布他酮）l吲哚乙酸类：吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）l芳基苯酸类：布洛芬（ibuprofen，异丁苯丙酸）l烯醇酸类：吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康）24解热镇痛药解热镇痛药协同作用（）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT5-HT等释放等释放PGPG合成增加合成增加炎症病灶炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症炎症 （红、肿、热、痛）（红、肿、热、痛）25常用的常用的NSAIDsNSAIDs分类分类:1 1 1 1、水杨酸类：阿司匹林、水杨酸类：阿司匹林、水杨酸类：阿司匹林、水杨酸类：阿司匹林2 2 2 2、苯胺类：对乙酰氨基酚、苯胺类：对乙酰氨基酚、苯胺类：对乙酰氨基酚、苯胺类：对乙酰氨基酚3 3 3 3、吡唑酮类：保泰松、吡唑酮类：保泰松、吡唑酮类：保泰松、吡唑酮类：保泰松4 4 4 4、吲哚乙酸类：吲哚美辛、吲哚乙酸类：吲哚美辛、吲哚乙酸类：吲哚美辛、吲哚乙酸类：吲哚美辛5 5 5 5、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸6 6 6 6、芳基烷酸类：布洛芬、芳基烷酸类：布洛芬、芳基烷酸类：布洛芬、芳基烷酸类：布洛芬7 7 7 7、其他类：吡罗昔康和美洛昔康、其他类：吡罗昔康和美洛昔康、其他类：吡罗昔康和美洛昔康、其他类：吡罗昔康和美洛昔康 26 第二节第二节 抗痛风药抗痛风药27l l 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为血液中嘌呤代谢最终产物尿酸浓病，表现为血液中嘌呤代谢最终产物尿酸浓病，表现为血液中嘌呤代谢最终产物尿酸浓病，表现为血液中嘌呤代谢最终产物尿酸浓度过高，沉积于关节、结缔组织及肾脏，引度过高，沉积于关节、结缔组织及肾脏，引度过高，沉积于关节、结缔组织及肾脏，引度过高，沉积于关节、结缔组织及肾脏，引起粒细胞浸润而产生炎症反应。起粒细胞浸润而产生炎症反应。起粒细胞浸润而产生炎症反应。起粒细胞浸润而产生炎症反应。次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶l 痛风与遗传因素有关，也与日常饮食环境有关，如植物蛋白摄入不足，海产品，动物蛋白摄入过多，啤酒过量等。28l l抑制尿酸合成抑制尿酸合成抑制尿酸合成抑制尿酸合成 ：别嘌醇别嘌醇别嘌醇别嘌醇 慢性痛风慢性痛风慢性痛风慢性痛风l l促进尿酸排泄促进尿酸排泄促进尿酸排泄促进尿酸排泄 ：丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒l l抑制炎症反应抑制炎症反应抑制炎症反应抑制炎症反应 ：秋水仙碱、秋水仙碱、秋水仙碱、秋水仙碱、NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs 痛风急性发作痛风急性发作痛风急性发作痛风急性发作主要药物29镇痛药 解热、镇痛抗炎药中枢性 外周性激动阿片受体 抑制PG的合成镇痛作用强 镇痛作用一般用于剧痛 用于各种饨痛有镇痛、镇静、有解热、镇咳止泻等作用 镇痛抗炎等作用易成瘾 不易成瘾镇痛药和解热镇痛抗炎药的区别