抗恶性肿瘤药课件.ppt

1 1抗恶性肿瘤药概述抗恶性肿瘤药概述(antineoplastic drugs)2 2肿瘤化疗主要存在两大障碍：肿瘤化疗主要存在两大障碍：n n抗恶性肿瘤药物的毒性反应抗恶性肿瘤药物的毒性反应化疗时化疗时药物用量受限的关键因素。药物用量受限的关键因素。n n肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性肿瘤化疗失败肿瘤化疗失败的重要原因。的重要原因。3 3肿瘤细胞生物学与药物治疗的关系肿瘤细胞生物学与药物治疗的关系4 4细胞增殖周期动力学细胞增殖周期动力学n n增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。与肿瘤增大有关，对药物敏感。每一增殖周期分每一增殖周期分4期：期：n nG1期（期（DNA合成前期）合成前期）n nS期（期（DNA合成期）合成期）n nG2期（期（DNA合成后期）合成后期）n nM期（有丝分裂期）期（有丝分裂期）n n非增殖细胞群：非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。胞、死亡细胞，对药物不敏感。5 5n n细胞调亡细胞调亡n n细胞增殖失控与端粒酶细胞增殖失控与端粒酶n n细胞分化细胞分化n n侵袭和转移侵袭和转移n n肿瘤抑制基因的失活肿瘤抑制基因的失活p53,Rbn n原癌基因的激活原癌基因的激活 ras家族，家族，myc家族家族6 6抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类根据化学结构和来源根据化学结构和来源n n1.1.烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂氮芥氮芥氮芥氮芥n n2.2.抗代谢药抗代谢药抗代谢药抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物n n3.3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、博来霉素、丝裂霉素、博来霉素、丝裂霉素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素放线菌素放线菌素放线菌素D Dn n4.4.铂类配合物铂类配合物铂类配合物铂类配合物顺铂、卡铂顺铂、卡铂顺铂、卡铂顺铂、卡铂n n5.5.抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类长春碱类、紫杉醇类长春碱类、紫杉醇类长春碱类、紫杉醇类n n6.6.激素激素激素激素雌雌雌雌/雄激素、肾上腺皮质激素雄激素、肾上腺皮质激素雄激素、肾上腺皮质激素雄激素、肾上腺皮质激素n n7.7.其他类其他类其他类其他类门冬酰胺酶、维门冬酰胺酶、维门冬酰胺酶、维门冬酰胺酶、维A A酸酸酸酸7 7抗恶性肿瘤药的作用机制及分类抗恶性肿瘤药的作用机制及分类 1.影影响响核核酸酸（DNA、RNA）生生物物合合成成的的药药物物（抗代谢药）（抗代谢药）a.阻止嘧啶核苷酸形成阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）b.阻止嘌呤核苷酸形成阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP）c.阻止二氢叶酸还原酶阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）d.阻阻止止DNA多多聚聚酶酶 阿阿糖糖胞胞苷苷（Ara-C）e.阻止核苷酸还原酶阻止核苷酸还原酶 羟基脲（羟基脲（HU）8 8抗肿瘤药的作用机制及分类抗肿瘤药的作用机制及分类2.直接破坏直接破坏DNA结构和功能结构和功能 烷化剂、博来霉烷化剂、博来霉素、丝裂霉素素、丝裂霉素3.干扰转录过程，阻止干扰转录过程，阻止RNA合成的药物合成的药物 放放线菌素线菌素D、柔红霉素、柔红霉素4.影响蛋白质合成与功能影响蛋白质合成与功能n n抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇n n干扰核蛋白体功能：干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱三尖杉酯碱n n影响氨基酸供应：影响氨基酸供应：L门冬酰胺酶门冬酰胺酶5.影响激素平衡影响激素平衡 雌雌/雄激素，肾上腺皮质激素雄激素，肾上腺皮质激素9 9根据药物对细胞周期的作用分两类：根据药物对细胞周期的作用分两类：细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents,CCNSA）周期特异性药物周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）1010根据药物对细胞周期的作用分两类根据药物对细胞周期的作用分两类n n（1）细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物：能能杀杀灭灭增增殖殖周周期期各各时时相相的的细细胞胞，甚甚至至包包括括G0期期细细胞胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。n n（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于期；长春碱类主要作用于M期。期。11111212细胞增殖动力学细胞增殖动力学 n n肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、期、G1期、期、S期、期、G2期和静止细胞群（期和静止细胞群（G0期）。期）。G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。n n无增殖力的少量细胞无增殖力的少量细胞 无治疗意义无治疗意义1313n n增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（生长比率（growth fraction，GF）。1414耐药性耐药性n n天然耐药性天然耐药性n n获得耐药性获得耐药性 肿瘤细胞内活性药物减少肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少摄取减少,灭活降低灭活降低,外排增加等外排增加等)受体或靶酶改变受体或靶酶改变 代谢途径改变代谢途径改变 DNA修复增加等修复增加等1515一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于为细胞周期特异性药物，主要作用于S期期1616二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）n n化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻合成受阻 n n主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用可作为免疫抑制剂应用n n常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等n n甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用 1717脱氧胸苷酸合成酶抑制药脱氧胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）n n细胞内转变为细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻合成受阻;也能掺入也能掺入RNA中干扰蛋白质合成中干扰蛋白质合成 n n对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好乳腺癌疗效较好 1818嘌呤核苷酸生成抑制药嘌呤核苷酸生成抑制药 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）n n阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成合成 n n主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效，大剂量治疗绒毛上皮癌有效 n n与别嘌呤醇协同与别嘌呤醇协同1919核苷酸还原酶抑制药核苷酸还原酶抑制药羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide，HU）n n抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成合成n n用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用可作为免疫抑制剂应用n n主要不良反应为骨髓抑制主要不良反应为骨髓抑制 2020DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）n n转化成二或三磷酸胞苷转化成二或三磷酸胞苷,可抑制可抑制DNA多多聚酶，阻止聚酶，阻止DNA合成，也可掺入合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡中干扰其复制，使细胞死亡n n对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好血病效果好2121二、破坏二、破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 n n为细胞周期非特异性药物为细胞周期非特异性药物 n烷化剂烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；链断裂；还可使核碱配对错码，造成还可使核碱配对错码，造成DNA结构和结构和功能的损害功能的损害 2222环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamidecyclophosphamide，CTXCTX）n n体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用发生烷化而发挥抗肿瘤作用n n对恶性淋巴瘤疗效好对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药还可作为免疫抑制药 n n常见常见出血性膀胱炎出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应消化道等不良反应 2323白消安（白消安（busulsan）n n作用机制同烷化剂作用机制同烷化剂,用于慢性粒细胞白用于慢性粒细胞白血病效果好血病效果好亚硝脲类亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 2424氮芥氮芥（chlormethinechlormethine，nitrogen nitrogen mustardmustard，HNHN2 2）n n最早最早n n为为烷烷化化剂剂类类抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药物物，主主要要用用于于霍霍奇奇金金病病、非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，尤尤其其适适用用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人2525金属化合物金属化合物 n n顺铂（顺铂（cisplatin）n n为破坏为破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物n n具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点点n n对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对对睾丸肿睾丸肿瘤瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效效 n n主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。道反应等。2626抗生素类抗生素类 丝裂霉素（丝裂霉素（mitomycin C）n n自力霉素自力霉素n n为破坏为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用的抗生素，具有烷化作用n n主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等 2727博莱霉素（博莱霉素（bleomycin，BLM）n n争光霉素争光霉素 平阳霉素平阳霉素n n与铜或铁离子络合，使与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，单链断裂，阻止阻止DNA复制，干扰细胞繁殖复制，干扰细胞繁殖n n主要用于鳞状上皮癌主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的可用于淋巴瘤的联合治疗联合治疗n n可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显骨髓抑制不明显 2828拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药喜树碱类喜树碱类n n包括喜树碱（包括喜树碱（camptothecine，CPT）、羟基喜树碱）、羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通过作用）等，通过作用DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，破坏，破坏DNA而发挥抗癌作用而发挥抗癌作用n n主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效胎等有一定的疗效2929鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物n n依依托托泊泊苷苷（etoposide）和和替替尼尼泊泊苷苷（teniposide）n n通通过过抑抑制制DNA拓拓扑扑异异构构酶酶活活性性，干干扰扰DNA结构和功能。结构和功能。n n对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果 3030三、嵌入三、嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA的的药物药物 为细胞周期非特异性药为细胞周期非特异性药 3131放线菌素放线菌素D（dactinomycin）n n更生霉素更生霉素n n为为干干扰扰转转录录过过程程和和阻阻止止RNA合合成成的的药药物物，通通过过嵌嵌入入DNA双双链链，阻阻碍碍RNA多多聚聚酶酶，抑制抑制mRNA的合成，妨碍蛋白质合成的合成，妨碍蛋白质合成n n抗抗瘤瘤谱谱窄窄，用用于于恶恶性性葡葡萄萄胎胎、肾肾母母细细胞胞瘤、神经母细胞瘤等瘤、神经母细胞瘤等 3232多柔比星多柔比星（adriamycinadriamycin，ADMADM）n n阻止阻止RNA转录和转录和DNA合成及复制合成及复制n nS期对其更明显期对其更明显n n抗抗瘤瘤谱谱广广，疗疗效效高高。主主要要用用于于对对常常用用抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药耐耐药药的的急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病，以以及及恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、乳乳腺腺癌、消化道癌症等癌、消化道癌症等n n最严重的不良反应为最严重的不良反应为心脏毒性心脏毒性和骨髓抑制。和骨髓抑制。3333四、干扰蛋白质合成和功能四、干扰蛋白质合成和功能 的药物的药物 3434微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药长春碱类长春碱类n n长春碱（长春碱（vinblastine，VLB）和长春新碱）和长春新碱（vincristine，VCR）n n通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期期，属细胞周期特异性药物。特异性药物。n n前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。病疗效好。n n毒性反应有神经毒性和骨髓抑制等毒性反应有神经毒性和骨髓抑制等3535紫杉醇类紫杉醇类n n紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔）和紫杉特尔（taxotere）n n它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止n n对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效食管癌、大肠癌等也有效 3636干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类n n三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖）和高三尖杉酯碱（杉酯碱（homoharringtonine）n n通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用挥作用n n对对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好 3737影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase）n n通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长生长n n主要用于急性淋巴细胞白血病主要用于急性淋巴细胞白血病n n常见不良反应为胃肠道反应常见不良反应为胃肠道反应,骨髓抑制骨髓抑制不明显不明显3838五、激素类五、激素类 n n对激素依赖性肿瘤有效对激素依赖性肿瘤有效n n无骨髓抑制无骨髓抑制3939糖皮质激素类糖皮质激素类n n泼泼尼尼松松（prednisone）和和泼泼尼尼松松龙龙（prednisolone）n n对对淋淋巴巴细细胞胞有有溶溶解解作作用用，主主要要用用于于治治疗疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤 n n合用其他抗肿瘤药和抗生素合用其他抗肿瘤药和抗生素4040雌激素类雌激素类n n常用药物为己烯雌酚常用药物为己烯雌酚n n通通过过减减少少雄雄激激素素分分泌泌和和直直接接对对抗抗雄雄激激素素产生抗恶性肿瘤作用产生抗恶性肿瘤作用n n临临床床用用于于前前列列腺腺癌癌、绝绝经经期期乳乳腺腺癌癌的的治治疗疗 4141雄激素类雄激素类n n二二甲甲基基睾睾丸丸酮酮（methyltestosterone）、丙丙酸酸睾睾丸丸酮酮（testosterone propionate）和和氟氟羟甲酮（羟甲酮（fluoxymesterone）n n减减少少雌雌激激素素的的分分泌泌和和对对抗抗雌雌激激素素发发挥挥抗抗癌作用癌作用n n主主要要用用于于晚晚期期乳乳腺腺癌癌,尤尤其其是是骨骨转转移移者者疗效较佳疗效较佳 4242他莫昔芬（他莫昔芬（tamoxifen）n n 抗抗雌雌激激素素药药物物，主主要要用用于于乳乳腺腺癌癌，对对雌雌激素受体阳性患者效果较好激素受体阳性患者效果较好 4343三氧化二砷三氧化二砷n n 慢性骨髓性白血病慢性骨髓性白血病 蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂v 伊马替尼伊马替尼v沙利度胺沙利度胺 4444抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应 n n骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制n n胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应n n脱发脱发脱发脱发n n心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性n n肝肾损害肝肾损害肝肾损害肝肾损害n n呼吸系统毒性呼吸系统毒性呼吸系统毒性呼吸系统毒性n n神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性n n其他其他其他其他n n 远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性:第二原发肿瘤第二原发肿瘤第二原发肿瘤第二原发肿瘤,不育不育不育不育,畸胎畸胎畸胎畸胎4545抗肿瘤药的应用原则抗肿瘤药的应用原则1 1、从从从从细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖动动动动力力力力学学学学考考考考虑虑虑虑 ：采采采采用用用用细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期非非非非特特特特异异异异性性性性药药药药物物物物和和和和细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期特特特特异异异异性性性性药药药药物物物物序序序序贯贯贯贯法法法法，通通通通过过过过药药药药物物物物产产产产生生生生的的的的招招招招募募募募作作作作用用用用和和和和同同同同步步步步化化化化作作作作用用用用，促促促促使使使使更更更更多多多多G G0 0期期期期细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入增增增增殖殖殖殖周周周周期期期期或或或或使使使使肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞同同同同步步步步进进进进入入入入下下下下一一一一期期期期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。使更多的肿瘤细胞被杀灭。使更多的肿瘤细胞被杀灭。使更多的肿瘤细胞被杀灭。2 2、从从从从药药药药物物物物作作作作用用用用机机机机制制制制考考考考虑虑虑虑：将将将将作作作作用用用用机机机机制制制制不不不不同同同同抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物物物物合合合合用用用用，以以以以期期期期从从从从多多多多个个个个环环环环节节节节杀杀杀杀灭灭灭灭肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞，提提提提高疗效。高疗效。高疗效。高疗效。3 3、从从从从药药药药物物物物毒毒毒毒性性性性考考考考虑虑虑虑：采采采采用用用用联联联联合合合合用用用用药药药药以以以以减减减减少少少少毒毒毒毒性性性性的重叠和降低毒性程度。的重叠和降低毒性程度。的重叠和降低毒性程度。的重叠和降低毒性程度。4 4、从药物的抗癌谱考虑、从药物的抗癌谱考虑、从药物的抗癌谱考虑、从药物的抗癌谱考虑