CAR-T细胞治疗概览.pdf

行业报告 此为2022年11月21日“China Pharmaceutical&Healthcare CMS R&D insight 003:CAR-T therapies overview”的中文摘要 1 中国医药、医疗行业中国医药、医疗行业 研发研发洞察洞察003期期：CAR-T细胞治疗细胞治疗概览概览 CAR-T细胞治疗在肿瘤免疫治疗领域获得广泛关注，但仍然面临商细胞治疗在肿瘤免疫治疗领域获得广泛关注，但仍然面临商业化挑战业化挑战我们认为我们认为生产生产产能的产能的提高提高，以及供应链生态的优化，以及供应链生态的优化将支持将支持CAR-T细细胞胞治疗手段治疗手段未来向未来向积极积极方向方向发展发展近期值得关注的催化剂近期值得关注的催化剂：传奇生物在传奇生物在2022年年12月月11日日于于ASH会议上会议上CARTIFAN-1 Ph2试验的数据读出试验的数据读出CAR-T治疗的转化潜力治疗的转化潜力过去十年，CAR-T治疗在肿瘤免疫治疗研发领域获得了广泛关注（其中根据ClinicalTrial.Gov，已经注册多于340项临床试验），目前有7项CAR-T产品用于血液肿瘤的CAR-T治疗产品获得批准。通过基于逆转录病毒/慢病毒的转基因编辑将嵌合抗原受体(CAR)转染进入T细胞进行表达，CAR-T细胞疗法充分利用人体先天免疫力以发挥对抗恶性癌细胞的作用。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤作用。为了发掘 CAR-T的治疗潜力，产业界主要集中在三个领域投入努力：1)优化自体CAR-T以减轻严重的AE，例如细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICAN）；2）探索利用异体CAR-T系统生产“现成”产品的可能性；3)推广用于实体瘤治疗的新型T细胞工程技术。CAR-T治疗的商业化挑战治疗的商业化挑战尽管疗效显著，但我们认为CAR-T治疗的高度创新性在当前也同时限制了其商业化程度：1）安全问题安全问题：考虑到危及生命的AE和严格的监管要求，CAR-T 产品仅适用于特定的复发或难治性患者血液肿瘤患者；2）有待优）有待优化的生产供应生态系统：化的生产供应生态系统：目前的CAR-T生产是以一批次/一个患者为基础的模式提供，交付周期长。此外，生产制造过程非常复杂，需要大型洁净室、经过训练的操作人员和专用于处理生物材料的冷链系统。3）产能扩增产能扩增瓶颈：瓶颈：据一些跨国公司报道，全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。然而，我们注意到CAR-T生产产业链上游的一些主要的病毒载体制造CDMOs采用了新型细胞培养系统（例如，采用基于悬浮细胞或稳定生产细胞系的转染体系）来提高产能，但我们认为这些新的生产体系应用到大规模的CAR-T生产链上仍需要来自两面方面因素的推动：一是来自监管机构的进一步生产指导，二是来自产业界提高生产流程的标准化。CAR-T治疗在治疗在22年底年底/23年的关键催化剂年的关键催化剂 强生强生/传奇生物传奇生物的的Carvykti在2022年12月11日于ASH会议上CARTIFAN-1 Ph2试 验 的 数 据 读 出；信 达 生 物信 达 生 物/IASO的的IBI-326(equecabtagene autoleucel,BCMA靶向CAR-T)用于治疗MM，23年NDA申请结果；科济药科济药业的业的CT053(zevorcabtagene autoleucel,BCMA靶向 CAR-T)用于治疗MM，23年NDA申请结果。投资风险投资风险：临床资产的临床失效；数据差于预期；监管风险。最新变动最新变动 研发事件更新 推荐 前次评级 推荐 恒生指数（2022年11月21日）17,656 国企指数（2022年11月21日）6,002 行业表现 资料来源：彭博%1m 6m 12m 绝对回报 14.5 4.3(35.6)相对回报 5.6 18.1(7.2)相关报告相关报告1.中国医药、医疗行业 研发洞察002：减重药物概览（推荐）（2022/10/28）2.中国医药、医疗行业 研发洞察001：A蛋白靶点是阿尔兹海默症的希望？（推荐）（2022/10/6）3.中国医药、医疗行业 子板块间业绩持续分化；继续看好创新药子板块（推荐）（2022/9/19）4.中国医药、医疗行业 2022年 ESMO会议预览 聚焦 KRAS（推荐）（2022/9/7）5.中国医药、医疗行业 全球健康产业8月份投融资持续疲弱（推荐）（2022/9/2）-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%医药医疗恒生指数2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 2 CAR-T细胞治疗概览细胞治疗概览 CAR-T 细胞治疗的发展细胞治疗的发展 1）CAR-T的结构：的结构：嵌合抗原受体 T(CAR-T)细胞疗法对血液系统恶性肿瘤的治疗模式进行了革新，在晚期难治性患者中实现了高效和持久的疗效。通过从患者血液中获取的T细胞，并通过基因工程编辑T细胞以表达对肿瘤抗原具有特异性的嵌合抗原受体（CARs）。CAR识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发识别抗原并能够转导为信号级联反应，激发T细胞效应功能以实现抗肿瘤活性。细胞效应功能以实现抗肿瘤活性。CAR的关键结构包括：1）能够识别肿瘤的细胞外抗原结合区（例如 scFV）；2）将受体锚定在细胞表面的跨膜和铰链结构域；3）触发抗原结合的胞内信号域。2）CAR-T治疗的发展：治疗的发展：CAR-T疗法的发展：第一代CAR-T只含有一个CD3一信号域；但在患者体内持久性有限，对肿瘤疗效有限。目前FDA批准的CAR-T疗法以第二代为基础，包含CD28或4-1BB共刺激区，与CD3区结合，使细胞因子持续增殖和释放，发挥抗肿瘤作用。图1:CAR-T 细胞工程和治疗相关毒性 CAR-T细胞治疗的开发 CAR-T细胞治疗的相关副作用 资料来源：招商证券（香港），Rebecca at al 2021,自然杂志综述 CAR-T 细胞治疗的安全问题细胞治疗的安全问题 尽管 CAR-T 细胞疗法已成为一种具有革新意义的抗癌疗法，但潜在的安全问题阻碍使其发展成为一线疗法。当前FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法只能通过风险评估和缓解策略(REMS)指导下获得治疗许可。当前 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法只能通过风险评估和缓解策略风险评估和缓解策略(REMS)指导下获得治疗许可。有两种可危及生命的主要副作用与 CAR-T 细胞治疗相关：细胞因子释放综合征细胞因子释放综合征(CRS)的特征是炎性细胞因子（即 GM-CSF、IL-1、IL-6）的毒性水平释放、严重的免疫细胞异常激活活性。免疫效应细胞相关神经毒性综合征免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的特征是暂时性工作记忆丧失、精神错乱、癫痫发作和罕见的急性脑水肿。靶向 GM-CSF（lenzilumab）、IL-6 受体（tocillzumab）和 IL-1 受体（anakina）的抗体疗法已在临床上用于缓解 CRS 和 ICANS。由于CAR-T治疗的相关毒性来自逆转录/慢病毒的转基因转染系统，科研人员一直在研究CAR-T细胞工程和新型基因组编辑技术，以减少治疗相关毒性：1）改变）改变 CAR 结构结构：修改抗原结合亲和力并减轻T细胞激活；2）CAR免疫原性免疫原性：利用人源化mAb片段降低CAR相关免疫原性；3）CAR“开关”调控“开关”调控：整合“关闭开关”或自杀基因来调控T细胞。gYhUsVrUiWfWlXbYMBvWrQ7NcMaQmOmMnPsQfQpOpOeRnPoM8OpPzRNZqMwPuOsRoP2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 3 CAR-T细胞治疗的相关监管政策细胞治疗的相关监管政策 近年来，FDA出台多项政策监管基因和细胞疗法的发展，积极推进研究和临床开发（目前共批准25种细胞和基因疗法产品，其中7个为CAR-T细胞治疗产品）。在FDA 的监管框架下，预提交IND 的 CAR-T 细胞产品细胞产品受到现有的基因治疗基因治疗(GT)产品指南产品指南的指导，与此同时也受到FDA在2022年3月最新颁布的针对CAR-T细胞治疗产品指南的指导，即：开发嵌合抗原受体开发嵌合抗原受体 CAR-T 细胞产品的注意事项细胞产品的注意事项，该指南对于CAR-T的化学、生产和控制(CMC)、药理学/毒理学和临床设计（图3）提供指导。在中国，一系列近期出台的监管政策，也在进一步促进细胞治疗行业的创新和进步。图2:FDA针对基因和细胞治疗的相关指南 FDA 针对细胞治疗的指南 发布日期 FDA 机构 主题 指南状态 具体指导 编号 Q5A(R2)Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin 11/10/2022 CDER ICH-质量控制 草案 生物技术产品病毒安全性检测与评价 FDA-2022-D-2512 Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial:Guidance for Industry 11/04/2022 CBER 临床试验，基因治疗 最终 临床试验设计指导 FDA-2021-D-0776 Regulation of Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products(HCT/Ps)-Small Entity Compliance Guide:Guidance for Industry 11/01/2022 CBER 组织 最终 HCT/Ps 生产指导 FDA-2022-D-0563 Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products 03/15/2022 CBER 基因治疗 草案 CMC,药理和毒理学指导 FDA-2021-D-0404 Manufacturing Considerations for Licensed and Investigational Cellular and Gene Therapy Products During COVID-19 Public Health Emergency:Guidance for Industry 01/19/2021 CBER 基因治疗 最终 生产和风险控制 FDA-2020-D-1137 Regulatory Considerations for Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products:Minimal Manipulation and Homologous Use:Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff 07/20/2020 CBER 细胞及基因治疗 最终 HCT/P 生产指导 FDA-2017-D-6146 Long Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products:Guidance for Industry 01/28/2020 CBER 细胞及基因治疗 最终 长期随访研究设计和数据处理 FDA-2018-D-2173 Testing of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up:Guidance for Industry 01/28/2020 CBER 细胞及基因治疗 最终 有复制能力病毒的测试 FDA-1999-D-0081 资料来源：招商证券（香港），FDA,CDER,药品评审及研究中心；CBER,生物制品评价及研究中心；HCT/Ps,人源细胞，组织相关制品 2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 4 图 3:基因及细胞治疗的相关监管指导-中国 相关指导和政策 发布日期 机构 主题 具体指导 上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（20222024 年）11/12/2022 上海政府 产业发展 上海市创新产业发展 免疫细胞治疗产品药学研究与临床前研究指导原则（试行）（2020）09/10/2020 CDE 细胞治疗 细胞治疗技术指导 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（2015）06/07/2020 CDE 细胞治疗 临床试验技术指导 GMP 附录细胞治疗产品（征求意见稿）11/28/2019 CDE 细胞治疗 GMP 指导 细胞治疗临床研究与转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）03/29/2019 CDE 细胞治疗 管理指导 生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）26/02/2019 CDE 细胞治疗 临床应用指导 细胞治疗产品临床试验申请的药物研究中的关键考虑因素 01/28/2018 CDE 细胞治疗 临床试验设计 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）12/22/2017 CDE 细胞治疗 细胞治疗产品技术指导 资料来源：招商证券（香港），FDA,NextBiopharm,GMP,良好生产规范 2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 5 关键关键CAR-T细胞治疗资产细胞治疗资产 目前，FDA共批准了7个CAR-T治疗产品，用于治疗多种血液肿瘤（附录A），其中强生公司从传奇生物in-license的Carvyki预计在2028年达到最高销售预期（即，23.59亿美元）。根据强生和传奇生物的交易协议，传根据强生和传奇生物的交易协议，传奇生物在中国以外地区占奇生物在中国以外地区占50%权益，在中国占权益，在中国占70%权益。权益。处于临床阶段的CAR-T产品主要靶向BCMA/CD-19这两个靶点。图 4:CAR-T 产品销售预测 公司公司 商品名商品名 通用名通用名 靶点靶点 研发阶段研发阶段 专利专利到期到期日期日期 2028 年预期销售年预期销售额额(百万美元百万美元)强生 Carvykti ciltacabtagene autoleucel BCMA 已上市 n.a 2,359 吉利德 Yescarta axicabtagene ciloleucel CD19 已上市 2029 年 10 月 1,948 Bristol Myers Squibb Breyanzi lisocabtagene maraleucel CD19 已上市 2032 年 7 月 1,625 Bristol Myers Squibb Abecma idecabtagene vicleucel BCMA 已上市 2032 年 1 月 1,615 吉利德 Tecartus brexucabtagene autoleucel CD19 已上市 2027 年 12 月 685 诺华 Kymriah tisagenlecleucel-T CD19 已上市 2031 年 12 月 631 Allogene Therapeutics ALLO-715 n.a BCMA Ph 1 2034 年 4 月 622 CRISPR Therapeutics CTX110 n.a CD19 Ph 2 n.a 617 Autolus Therapeutics Obe-cel obecabtagene autoleucel CD19 Ph 2 2029 年 6 月 575 Alaunos Therapeutics TCR-T 细 胞 治 疗(ZIOP)n.a TCR Ph 2 n.a 543 年度销售年度销售 WW(百万美元百万美元)资料来源：招商证券（香港）、FDA、NextBiopharm 05001,0001,5002,0002,5003,000年销售预测年销售预测-WW(百万美元百万美元)202120222023202420252026202720282022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 6 获批获批CAR-T产品的有效性和安全性产品的有效性和安全性 在目前已经获批的CAR-T产品中，我们注意到Carvyki在CARTITUDE-1（ORR=100%，NCT04133636,n=19）和CARTITUDE-2（ORR=97%,CR=67%,NCT04133636,n=113)）试验中读出的数据有效性最佳，用于治疗第二线和晚期多发性骨髓瘤(MM)。尽管存在CAR-T常见副作用（CRS：21%，ICANS：95%），但考虑到突出的生存改善数据（12 个月，PFS=77%，OS=89%），我们认为 Carvykti 为晚期 MM 提供了良好的的收益风险治疗回报。图 5:已获批 CAR-T 产品的比较 研究相关信息研究相关信息 产品产品 Kymriah Kymriah Yescarta Tecartus Breyanzi Abecma Carvykti Carteyva 公司公司 诺华诺华 诺华诺华 吉利德吉利德 吉利德吉利德 Bristol Myers Squibb Bristol Myers Squibb,Juno theraputics 传奇生物传奇生物,强生强生 药明巨诺药明巨诺 药品 tisagenlecleucel tisagenlecleucel axicabtagene ciloleucel brexucabtagene autoleucel lisocabtagene maraleucel idecabtagene vicleucel ciltacabtagene autoleucel relmacabtagene autoleucel 研究 JULIET ELARA ZUMA-1 ZUMA-2 TRANSCEND NHL 001 KarMMa CARTITUDE-1 RELIANCE 适应症 R/R DLBCL R/R FL R/R LBCL R/R MCL R/R LBCL R/R MM R/R MM R/R DLBCL 上市时间 2018 2021 2017 2020 2021 2021 2022 2022 给药方式(CAR+T cells/kg)IV:0.6-6 x 106 IV:0.6-6 x 106 IV:2 x 106 IV:2 x 106 IV:50-100 x 106 IV:300-460 106 IV:0.5-1.0106 IV:100-150106 试验编号 NCT02445248 NCT03568461 NCT02348216 NCT02601313 NCT02631044 NCT03361748 NCT03548207 NCT04089215 入组人数（可评价)111 98 101 60 255 140 113 59 靶点 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 BCMA BCMA CD19 有效性和安全性有效性和安全性 有效性有效性 随访时间 12 mos 16 mos 18 mos 12 mos n.a 13.3 mos 12 mos 17.9 mos ORR,CR 数据 ORR 52%,CR 40%ORR 86%,CR 69%ORR 82%,CR 54%ORR 93%,CR 67%ORR 73%,CR 53%ORR 73%,CR 33%ORR 97%,CR 67%ORR 77.6%,CR 51.7%生存数据 PFS:65%pts n.a mOS:52%PFS:61%pts,OS:83%n,a PFS:8.8 mos PFS:77%pts,OS:89%mPFS:7.0 mos,mOS not reached 安全性安全性 AE G3 CRS:22%,ICANS:12%CRS 0%,ICANS:3%CRS:13%,ICANS:28%CRS:15%,ICANS:31%CRS:2%,ICANS:10%CRS:5%,ICANS:3%CRS:9%CRS:5.1%,ICANS:5.1%所有 AE n.a CRS 48.5%,NT 37.1%,ICANs 4.1%n.a CRS 15%,NT 31%,cytopenias 94%,infection 32%CRS:42%,NT:30%CRS:84%,NT:18%CRS:21%,NT:95%CRS:47.5%,NT:20.3%治疗相关死亡 没有 没有 n.a 两项 G5 事件 一例死亡 n.a 六例死亡 n.a 资料来源：招商证券（香港），FDA,公司新闻,Zhang et al 2022,Frontiers in Immunology 2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 7 CAR-T 细胞治疗生产的挑战细胞治疗生产的挑战 有待优化的制造和供应生态系统有待优化的制造和供应生态系统 自体型CAR-T细胞疗法已获得临床批准，但面临生产和大规模扩产方面的挑战。CAR-T生产制备的流程非常复杂，包括起始材料的提供、细胞激活、基因改造、扩增和冷冻保存等。目前的制造过程非常复杂，并且由于需要专门的目前的制造过程非常复杂，并且由于需要专门的生物材料、大型洁净室和生物材料、大型洁净室和经过专门培训的人员经过专门培训的人员因因而产生高昂而产生高昂成本成本。更重要的是，个人定制化的商业模式和不成熟的费用报销体系仍有优化空间，以使得可以在更广泛的治疗用途中发挥作用。采用数字化系统将有助于规避不必要的流程，从而提高生产效率。产能扩增的挑战产能扩增的挑战 1)来自监管机构的合规监督来自监管机构的合规监督 尽管病毒载体的生产在 CAR-T 疗法的发展推进中发挥着不可或缺的作用，由于需要遵守严格的FDA监管指南（即 GT CMC 指导），限制了有资质进行生产的工厂数量。由于用于转基因递送的载体可直接影响CAR-T细胞的质量和一致性，因此载体的生产必须遵循 cGMP 标准和经过验证的检测分析。风险管理的考量包括：1）病毒载体固有的危害（即具有复制能力的载体）；2）生产流程中的暴露风险；3）交叉污染风险；4）确定生物安全水平（BSL）；4）有害物质管理。2)病毒载体供应的短缺病毒载体供应的短缺 从病毒生产（例如病毒转染系统、生产细胞系）到下游加工（例如纯化、富集和质量验证），有几个病毒载体生产不同阶段的核心挑战限制了大规模扩产。目前所有批准的病毒载体治疗产品都是基于“贴壁细胞瞬时转染系统”产生的，生产效率有限。我们注意到我们注意到产业链上游产业链上游在病毒载体生产制备领域的主要生产商已经在瞬时转染步骤采用“悬浮细胞在病毒载体生产制备领域的主要生产商已经在瞬时转染步骤采用“悬浮细胞培养系统”或“生产细胞系系统”以扩大生产培养系统”或“生产细胞系系统”以扩大生产规模规模。我们认为采用“悬浮细胞培养系统”或“生产细胞系”等生产体系可能是CAR-T制备下一步实现大规模生产的方向。图 6:CAR-T 治疗的生产流程 CAR-T生产和供应流程 资料来源：招商证券（香港），Bio Process international 病毒载体的短缺限制 大规模量产 2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 8 图 7:病毒载体大规模生产挑战及解决方案 病毒载体扩产侧重于改善上游加工方式 主要的病毒载体 CDMOs 采用悬浮培养系统以用于大规模生产 -HEK293T 悬浮细胞体系-化学成份明确的培养液-大规模生产生物反应器 -封闭生产系统-低成本 -同时具有贴壁和悬浮细胞平台 -50-2,000L 生产规模-可减少交叉污染的一次性生产线-同时具有贴壁和悬浮细胞平台-在 2020 年将 CDMO 服务业务扩增在欧洲 -同时具有贴壁和悬浮细胞平台-提供专有的 HEK293 和 293T 生产细胞系-大规模层析纯化服务-同时具有贴壁和悬浮细胞平台-提高稳定的生产细胞系-2019 年 5 月收购 Brammer Bio -高达 200L 生产规模-提供专有的 HEK293T 细胞系-产量比其他商业细胞系提高 4-5倍 资料来源：招商证券（香港），公司新闻 生产线上进一步优化以提升产能的步骤生产线上进一步优化以提升产能的步骤 目前目前CAR-T生产上游加工的方式生产上游加工的方式 可以大规模扩增生产可以大规模扩增生产 2022 年 11 月 21 日（星期一）To access our research reports on the Bloomberg terminal,type NH CMS 9 图 8:后线 CAR-T 资产的临床试验信息 NCT No.试验别名试验别名 适应症适应症 靶点靶点 公司公司 临床阶段临床阶段 入组人数入组人数 起始时间起始时间 最初完成时间最初完成时间 试验地点试验地点 NCT03758417 CARTIFAN-1 MM LCAR-B38M 强生，传奇生物 Ph 2 130 23-Jan-19 30-Nov-22 中国 NCT05315778 ITP BCMA Unicar-Therapy Bio-medicine Ph 2 5 1-Jan-22 31-Dec-22 中国 NCT04287660 MM BCMA Unicar-Therapy Bio-medicine Ph 3 20 19-Oct-17 31-Jan-23 中国 NCT05286164 B Cell Lymphoma n.a 诺华 Ph 2 30 Apr-22 Apr-23 以色列 NCT04205409 CLL,DLBCL,NHL,FL,MCL n.a Bristol-Myers Squibb Ph 2 20 5-Jun-20 1-Aug-23 美国 NCT05059912 T Cell Lymphoma CD7 PersonGen BioTherapeutics Ph 2 20 5-Aug-21 3-Aug-23 中国 NCT05172596 MM n.a 诺华 Ph 2 105 7-Mar-22 30-Aug-23 欧洲 NCT05334823 ALL n.a Chongqing Precision Biotech Ph 2 100 26-Jan-22 31-Dec-23 中国 NCT04889716 LBCL n.a Genentech Ph 2 42 5-Nov-21 31-Dec-23 美国 NCT04133636 CARTITUDE-2 MM BCMA 强生 Ph 2 157 7-Nov-19 1-Aug-24 美国 NCT05436223 B-cell NHL CD19 Hrain Biotechnology Ph 2 100 9-Aug-21 9-Aug-24 中国 NCT04268706 Hodgkin Lymphoma CD30 Tessa Therapeutics Ph 2 97 1-Feb-21 May-25 美国 NCT05594797 MM BCMA Hrain Biotechnology Ph 2 100 12-Jul-22 31-Jul-25 中国 NCT05260957 NHL n.a Genentech Ph 2 40 Nov-22 Nov-25 美国 NCT04181827 CARTITUDE-4 MM BCMA 强生 Ph 3 419 12-Jun-20 10-Apr-26 英国 NCT04923893 CARTITUDE-5 MM BCMA 强生 Ph 3 650 19-Aug-21 11-Jun-26 英国 NCT03628612 T Cell Lymphoma n.a Autolus Limited Ph 2 500 3-Aug-18 Jul-32 英国 NCT05281809 B-Cell Lymphoma,ALL,DLBCL,FL,CLL,MCL n.a Lentigen Technology Ph 2 30 19-Apr-22 5-Aug-37 美国 资料来源：招商证券（香港），Clinicaltrial.Gov 2022 年 11 月 21 日（星期一）彭博终端报告下载：NH CMS 10 附录 A:FDA 获批的 CAR-T 产品以及适应症 商品名商品名 Yescarta Tecartus cilta-cel,Carvykti ide-cel,Abecma Breyanzi Carteyva Kymriah 公司 Fosun Kite,Gilead Sciences,kite pharma 复星凯特,吉利德 强生/传奇生物 Celgene,Bristol-Myers Squibb Juno Therapeutics,Bristol-Myers Squibb 药明巨诺 诺华 药品名 axicabtagene ciloleucel brexucabtagene autoleucel ciltacaptagene autoleucel idecabtagene vicleucel lisocabtagene maraleucel relmacabtagene autoleucel tisagenlecleucel 靶点 CD19 CD19 BCMA BCMA CD19 CD19 CD19 全球最高阶段 获批 获批 获批 获批 获批 获批 获批 中国最高阶段 获批 Ph 2 Ph 2 没有申请 没有申请 获批 Ph 3 适应症 DLBCL,ALL,MZL,FL,PMBCL MCL,MM MM MM DLBCL,CLL,MZL,FL,MCL,PMBCL DLBCL,CLL,SLL,ALL,FL,MCL,PMBCL DLBCL,CLL,FL,MCL,MM,B-cell lymphoma 资料来源：招商证券（香港），FDA,NextBiopharm 附录 B:FDA 获批 CAR-T 产品的 CAR 信息 产品产品 公司公司 靶点靶点 抗体来源抗体来源 跨膜和铰链结构域跨膜和铰链结构域 胞内信号域胞内信号域 转基因递送转基因递送系统系统 Kymriah 诺华 Anti-CD19 scFv CD8 CD3,4-1BB Lentivirus Yescarta 吉利德 Anti-CD19 scFv CD28 CD28,CD3 Retrovirus Tecartus 吉利德 Anti-CD19 scFv n.a CD28,CD3 Retrovirus Breyanzi BMS Anti-CD19 scFv IgG4 CD3,4-1BB Lentivirus Abecma BMS(Juno)Anti-BCMA scFv CD8 CD3,4-1BB Lentivirus Carvykti 强生/传奇生物 Anti-BCMA n.a n.a CD3,4-1BB Lentivirus Carteyva 药明巨诺 Anti-CD19 n.a n.a CD3,4-1BB n.a 资料来源：招商证券（香港）、FDA、公司新闻 附录 C:主要参考文献和相关资料 1.Sadeqi Nezhad,M.,Yazdanifar,M.,AbdollahpourAlitappeh,M.,Sattari,A.,Seifalian,A.,&Bagheri,N.(2021).Strengthening the CART cell therapeutic application using CRISPR/Cas9 technology.Biotechnology and Bioengineering,118(10),3691-3705.2.Ortiz de Landazuri,I.,Egri,N.,Muoz-Snchez,G.,Ortiz-Maldonado,V.,Bolao,V.,Guijarro,C.,&Juan,M.(2020).Manufacturing and management of CAR T-cell therapy in“COVID-19s time”:central versus point of care proposals.Frontiers in Immunology,11,573179.3.Hort,S.,Herbst,L.,Bckel,N.,Erkens,F.,Niessing,B.,Frye,M.,&Schmitt,R.(2022).Towards rapid,widely available autologous CAR-T cell therapy-Artificial Intelligence and Automation enabling the Smart Manufacturing Hospital.Frontiers in Medicine,1605.4.Nam et al.Driving the next wave of innovation in CAR-T cell therapy,Mckinsey Life science insight(2019).5.Capra et al.Viral-vector therapies at scale:Todays challenges and future opportunities(2022).资料来源：招商证券（香港）、自然杂志综述、Pubmed,google scholar 2022 年 11 月 21 日（星期一）彭博终端报告下载：NH CMS 11 投资风险投资风险 临床资产的临床失效；数据差于预期；监管延误。