CAR-T细胞疗法行业图谱.pdf

研究报告 CAR-T 细胞疗法行业图谱细胞疗法行业图谱1 1 【摘要】【摘要】行业图谱研究是本团队科技成果转化研究的一项子课题，目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度，从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开，选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行，时效性较强。本报告为行业图谱的第一个系列生物医药领域：CAR-T 细胞疗法。CAR-T 细胞疗法主要利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，具有针对性强、治疗效果持久、副作用小等优势。CAR-T 细胞制备的核心技术涉及到质粒、病毒、细胞三部分工艺，对制备所需的场所、1 感谢资本市场与公司金融研究中心的实习生付君君同学对本报告的助研工作。付君君同学是北京协和医学院2021 级博士。耗材、设备、人员等都有非常严格的要求。其中，CAR基因的导入是制备 CAR-T 的关键技术壁垒，所用到的病毒载体的效率与价格是CAR-T 生产的关键限制步骤。最早进行 CAR-T 细胞治疗开发的三家公司：诺华、Kite Pharma 以及 Juno Therapeutics 已经成为全球细胞治疗领域的领跑企业。中国的传奇生物、药明巨诺、科济药业等紧随其后，也积极研发 CAR-T 产品。截至 2023 年 3 月全球已有八款治疗血液瘤的 CAR-T 产品上市，疗效显著。但关于 CAR-T 技术的革新以及适应症的拓展，仍是各国生物医学领域企业的竞争之地。进一步提高CAR-T 产品的疗效与安全性，弥补 CAR-T 治疗实体瘤的空白，成为了相关企业布局的主要方向。在学术领域，国内研究者的科研进展也主要集中在提高 CAR-T 产品的疗效与安全性及拓宽适应症上，很多研究成果进入了自创企业或企业合作的转化模式。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 目目 录录 一、概览.1 二、CAR-T 细胞疗法.3（一）CAR-T 的概念.3（二）CAR 的组成.4（三）CAR-T 的发展历程.6（四）CAR-T 的生产制备.8（五）CAR-T 的产业链分析.16 三、CAR-T 市场规模分析.17（一）CAR-T 的全球市场.18（二）CAR-T 的国内市场.21 四、CAR-T 治疗血液瘤.24（一）全球已上市的 CAR-T 产品.24（二）国内重点企业针对血液瘤 CAR-T 的研发.39 五、CAR-T 在实体瘤领域的挑战及进展.49（一）CAR-T 在实体瘤领域面临的挑战.49（二）CAR-T 攻克实体瘤的可行策略.51（三）国内企业实体瘤 CAR-T 的研发进展.56 六、国内 CAR-T 相关技术研发学者定位.64 七、专业术语解析.69 参考文献.73 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 图表目录图表目录 图 2-1 CAR-T 示意图.4 图 2-2 CAR-T 通过 CAR 结构识别肿瘤细胞.4 图 2-3 CAR 结构的组成.5 图 2-4 CAR 的发展历程.6 图 2-5 CAR-T 细胞治疗流程图.9 图 2-6 CAR-T 的产业链.16 图 3-1 Kymriah 和 Yescarta 全球逐年销售额.19 图 3-2 全球 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模.20 图 3-3 国内 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模.21 图 4-1 Kymriah 全球销售额.28 图 4-2 Yescarta 全球销售额.31 图 4-3 Tecartus 全球销售额.33 图 4-4 药明巨诺产品管线.40 图 4-5 传奇生物产品管线.41 图 4-6 科济药业产品管线.43 图 4-7 驯鹿医疗产品管线.44 图 4-8 亘喜生物产品管线.45 图 4-9 FasTCAR 平台的技术优势.46 图 4-10 TruUCAR 平台的技术优势.46 图 4-11 博生吉产品管线.47 图 4-12 优卡迪生物产品管线.48 图 5-1 靶向多种抗原提高 CAR-T 的特异性和安全性.52 图 5-2 synNotch-CAR T 提高了特异性.53 图 5-3 阻断免疫检查点信号通路提高 CAR-T 的疗效.54 图 5-4 共表达 IL-12 来提高 CAR-T 的疗效.55 图 5-5 共表达 CXCR5 提高了 CAR-T 的转运和浸润能力.56 图 5-6 CycloCAR 示意图.57 图 5-7 原启生物产品管线.58 图 5-8 斯丹赛产品管线.59 图 5-9 精准生物产品管线.60 图 5-10 凯地医疗产品管线.62 图 5-11 易慕峰产品管线.63 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 表 2-1 不同代数 CAR-T 的组成及特点.8 表 2-2 CAR-T 生产过程中对环境洁净度级别的要求.14 表 2-3 CAR-T 生产过程中对操作人员的要求.14 表 2-4 CAR-T 生产过程中对物料管理的要求.15 表 3-1 细胞治疗行业相关的文件政策.23 表 4-1 全球已上市 CAR-T 产品汇总.24 表 4-2 Kymriah 相关的临床试验数据.26 表 4-3 治疗弥漫性大 B 细胞淋的巴瘤 CAR-T 产品比较.28 表 4-4 Yescarta 相关的临床试验数据.29 表 4-5 Tecartus 相关的临床试验数据.32 表 4-6 Breyanzi 相关的临床试验数据.33 表 4-7 Abecma 相关的临床试验数据.34 表 4-8 瑞基奥仑赛注射液相关的临床试验数据.35 表 4-9 西达基奥仑赛注射液相关的临床试验数据.36 表 4-10 已上市 CAR-T 产品的技术特点及技术来源.37 表 4-11 国内进行血液瘤 CAR-T 研发的重点企业优势总结.48 表 5-1 CAR-T 治疗实体瘤的理想靶点.51 表 5-2 国内进行实体瘤 CAR-T 研发的重点企业优势总结.63 表 6-1 国内 CAR-T 研发的部分学者定位.65 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 1 一、一、概览概览 近年，随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展，细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段，在临床治疗中的作用日益突出。2022 年 5 月，中国国家发展改革委员会印发“十四五”生物经济发展规划，明确提出开展前沿生物技术创新，包括发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术，强化产学研用协同联动，加快相关技术产品转化和临床应用，推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。此外，各国政府全面助力细胞疗法的发展，积极发布相关政策。以美国为例，早在 2012 年，美国就确定了生物经济的战略目标，发布了国家生物经济蓝图。2020 年，美国确定了以生物制造为核心，从政策体系、技术创新、成果转化、基础设施、人才培养等方面推进生物经济战略，并发布了美国生物经济：为灵活和竞争性的未来规划路线。2022 年 9 月，美国确定加速生物技术创新，启动了国家生物技术和生物制造计划。2023 年 3 月，美国发布了美国生物技术和生物制造的明确目标，重点提到了通过生物制造方式生产细胞疗法，侧重于增加“下一代”治疗的可及性：一是提高治疗效果，在 5 年内，扩大用于开发基于细胞治疗的技术，使患者的细胞活性达到至少 75%；二是扩大规模，在 20 年内扩大细胞疗法的生产规模，并将细胞疗法的生产成本降低 10 倍。由此可见，细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势，已成为未来人类医学发展的热门方向。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 2 正在研发的诸多细胞疗法之中，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)是一种非常有前途的细胞治疗方式。2012 年，年仅 7 岁的艾米丽急性淋巴细胞白血病二次复发，传统的治疗手段毫无作用，艾米丽命悬一线，医生已束手无策。当时的艾米丽抱着试一试的想法，参加了诺华制药的一项 CAR-T 临床试验，没有想到这款药物使得艾米丽奇迹般地痊愈。CAR-T 细胞疗法是一种新型的癌症治疗方法，它使用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，成功解决了传统癌症治疗方法所面临的问题，如治疗效果不佳、副作用大、易复发等问题。2017 年来自诺华的 Kymriah、吉利德的 Yescarta 的 2 款 CAR-T产品获批上市，标志着这一年是全球免疫细胞疗法的元年，CAR-T的临床商业化道路就此开启。截至 2023 年 3 月全球已有八款 CAR-T产品获批上市，惠及数以万计肿瘤患者。目前上市的 CAR-T 产品均用于治疗血液瘤。从有效性来看，客观缓解率（Objective response rate，ORR）和完全缓解(Complete Response，CR)都达到了较高的水平，即使在后线治疗的患者中疗效依然十分显著。但目前，实体瘤领域的CAR-T产品尚处于空白。与血液瘤相比，实体瘤 CAR-T治疗因多种复杂因素，其实际临床疗效欠佳，整体进展缓慢，但最新研究及临床试验令人对实体瘤治疗领域充满期待。CAR-T 技术的革新以及适应症的拓展，是近年来各国生物医学领域科创企业的竞争之地。据 Clinical Trials 官网显示，截至 2023 年2 月 7 日，全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超 800 项，中国国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 3 以478项位于全球首位。其中临床居前的包括传奇生物、药明巨诺、科济药业等。在创新和临床应用方面，中美处于并跑状态，但中国在原始靶点创新与商业化方面上有待提升。本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式，以技术流为着重点制作行业图谱，并辅以文字报告进行概述解析。本图谱主要梳理了 CAR-T 的结构组成和发展历程，提炼了当前 CAR-T 制备的行业技术壁垒，概述了全球上市的CAR-T产品在血液肿瘤方面的前沿进展，探讨了 CAR-T细胞疗法在实体瘤领域面临的挑战以及最新的研发现状。最后，总结了国内学术领域研究者的主要科研进展和成果转化现状。二、二、CAR-T 细胞细胞疗法疗法 （一）（一）CAR-T 的概念的概念 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体 T细胞）是经过基因工程改造的能表达靶向特定抗原的嵌合受体的 T 细胞。T细胞是人体重要的免疫细胞，具备免疫功能，它的作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”，如感染、肿瘤、外来异物等。而 CAR-T 呢，就是将体内的 T 细胞进行分离提取，通过基因工程技术，将 T 细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，使其拥有“超能力”，能够通过定位导航装置 CAR 来识别肿瘤细胞上的“标签”（特定的肿瘤抗原）来识别并消灭肿瘤细胞。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 4 图图 2-1 CAR-T 示意图示意图 CAR-T，是 CAR 和 T 细胞的组合。CAR，即嵌合抗原受体，是能识别“肿瘤标签”的嵌合分子。正常情况下，免疫细胞识别肿瘤细胞是一个复杂的过程，而狡猾的肿瘤细胞往往利用多种方法来逃脱免疫细胞的监察识别，这个过程我们称之为“免疫逃逸”。而CAR-T 细胞主要是通过 CAR 受体识别肿瘤细胞的，因此可以在很大程度上避免肿瘤细胞的免疫逃逸。图图 2-2 CAR-T 通过通过 CAR 结构识别肿瘤细胞结构识别肿瘤细胞（二）（二）CAR 的组成的组成 从 CAR 结构相对 T 细胞的位置来看，CAR 主要由三部分组成，包括胞外结构域、跨膜结构域、以及胞内结构域。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 5 图图 2-3 CAR 结构的组成结构的组成 胞外结构域：胞外结构域：指 CAR 结构伸出 T 细胞外的部分，主要由抗原识别结构域（scFv）和铰链区构成。抗原识别结构域是 CAR 能特异性识别“肿瘤标签”的部位，通常由单克隆抗体演变而来，既保留了对肿瘤抗原的特异性，又增强了对肿瘤的穿透力。铰链区，就像铰链一样，一端连接着抗原识别结构域，另一端连接着CAR的跨膜结构域，增强了抗原识别结构域在空间位置上的灵活性。跨膜结构域：跨膜结构域：指CAR横跨细胞膜的部位，主要功能是把胞内部分和胞外部分连接起来，将 CAR 锚定在 T 细胞的膜上。大多数跨膜结构域来自天然蛋白，包括 CD3，CD4，CD8 或CD28。胞内结构域：胞内结构域：指CAR结构在细胞内的部分，主要功能是把抗原识别结构域受到的刺激信号传递到细胞内，促进 T 细胞的进一国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 6 步活化。由共刺激结构域和信号转导结构域组成。共刺激结构域主要功能是协同刺激 T 细胞活化，使 T 细胞能更久的维持“战斗状态”，使 T 细胞持续增殖并释放细胞因子，主要包括 CD28 受体家族（CD28）或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）等。信号传导结构域主要发挥信号转导功能，通常选用 CD3 分子来激活 CAR-T 细胞。（三）（三）CAR-T 的发展历程的发展历程 CAR-T 疗法自上世纪 80 年末由 Gross 等提出，至今已有 30 余年的发展历程。随着 CAR 胞内结构域改进，CAR-T 技术不断迭代，是目前过继性 T 细胞治疗中发展最为成熟的技术之一。图图 2-4 CAR 的发展历程的发展历程 第一代第一代 CAR 含有含有 scFv、铰链区、跨膜区及信号转导结构域、铰链区、跨膜区及信号转导结构域。由于缺乏共刺激域，仅依赖于 CD3 介导 T 细胞激活，并不能国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 7 提供长时间的 T 细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，因此临床疗效有限。第二代第二代 CAR 是在第一代的基础上引入了一个共刺激域是在第一代的基础上引入了一个共刺激域（CD28或 4-1BB），用作激活 T 细胞活化的“第二信号”，这明显的改善了第一代 CAR 对 T 细胞激活不充分的缺点，从而加强CAR-T 细胞对肿瘤细胞的杀伤毒性。研究发现 CD28 作为共刺激分子时，T 细胞杀伤作用强但持续时间短；而 4-1BB 作为共刺激分子时，持续时间长但杀伤能力有限。临床上应用最多的是第二代 CAR-T 细胞，在已上市的已上市的 CAR-T 产品中均采用第二产品中均采用第二代代 CAR-T 技术。技术。第三代第三代 CAR 是在第二代的基础上加上了第二个共刺激域是在第二代的基础上加上了第二个共刺激域（CD28 结合 4-1BB 或 CD28 结合 OX40 作为共刺激分子最为常见），增强了 T细胞抗肿瘤效应并延长了 CAR-T在体内的活性时间，但同时进一步提升了细胞毒性。因此，第三代 CAR-T 的临床表现并未优于第二代 CAR-T。第四代第四代 CAR 在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因子的功能，子的功能，又称通用细胞因子介导杀伤的 T 细胞（TRUCK T），可在激活T细胞的同时分泌相应的细胞因子，如可分泌IL-12，吸引 NK 细胞和巨噬细胞浸润在肿瘤部位，进一步增强了抗肿瘤效应。第五代第五代 CAR-T，又被称为通用型，又被称为通用型 CAR-T（UCAR-T），即在异体志愿者体内获取 T 细胞并敲除相关免疫原性基因后制成CAR-T 细胞，回输患者体内。主要的优势在于不需要从患者体国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 8 内获取 T 细胞进行定制，大大节约了治疗时间和治疗成本。目前，第五代 CAR-T 的安全性仍处于早期探索阶段。表表 2-1 不同代数不同代数 CAR-T 的组成及特点的组成及特点 代数代数 组成组成 特点特点 第一代第一代 仅依赖于 CD3介导 T 细胞激活 体外 T 细胞激活，无常规 T 细胞杀伤毒性 第二代第二代 在第一代的基础上引入了一个共刺激域（CD28 或 4-1BB）体内存活时间延长，增殖能力，杀伤毒性提升，目前已上市的CAR-T 产品中均采用第二代CAR-T 技术 第三代第三代 在第二代的基础上加上了第二个共刺激域（CD28 结合 4-1BB 或 CD28结合 OX40 作为共刺激分子最为常见）增殖能力，杀伤毒性进一步提升 第四代第四代 在第二代的基础上增加了可以表达特定的细胞因子的功能，如 IL-12 激活时可分泌相应的细胞因子 第五代第五代 异体志愿者体内获取 T 细胞并敲除相关免疫原性基因后制成的 CAR-T细胞，即通用型 CAR-T（UCAR-T）不需要从患者体内获取 T 细胞进行定制，大大节约了治疗时间和治疗成本（处于早期探索阶段）（四）（四）CAR-T 的生产制备的生产制备 1 1CAR-T 的治疗流程的治疗流程 自体 CAR-T 细胞的制备首先须从患者外周血中分离 T 细胞，然后把CAR结构导入T细胞中，体外进行扩增、纯化，最后检测CAR-T 细胞的质量并回输至患者体内。此外，在制备 CAR-T 细胞的同时，患者须接受预处理化疗（即清淋），通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的 CAR-T 细胞的排斥反应，以提高CAR-T 细胞输入后的疗效。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 9 图图 2-5 CAR-T 细胞治疗流程图细胞治疗流程图 2CAR-T 的生产流程以及相关硬件需求的生产流程以及相关硬件需求 整体说来，CAR-T 的生产总体可分为质粒、病毒和细胞产品三个部分，细分流程包括：收集外周血单核细胞（PBMC），分离和富集 T 细胞；活化 T 细胞；CAR 基因的转导；体外 CAR-T细胞的扩增、冷冻保存及运输；最终回输患者体内。在整个过程中，质量控制检测必不可少。从 CAR-T 的收集到回输，整个流程的耗时大多在 10-25 天左右。目前上市的产品中 Kymriah 制备耗时为22 天，Yescarta 的制备时间为 17 天。1)收集收集 PBMC，分离和富集，分离和富集 T 细胞细胞 在 CAR-T 治疗中，需要先从患者的外周血中提取白细胞。此过程常采用密度梯度离心法，利用白细胞重量不同于其他血液成分的国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 10 特性将其与血清、红细胞等其他血液成分分离，得到外周血单个核细胞（PBMC）。提取出的 PBMC 需要进一步纯化以分离 T 细胞。常用的 T 细胞富集方法有单抗磁珠富集法、逆流淘析法以及密度梯度离心法。单抗磁珠富集法，即利用带有抗 CD4/CD8 抗体的磁珠，将 T 细胞从大量白细胞中吸附出来，黏着在磁珠上。此过程需要的设备有：1.外周血采集器：包括针头、采血管、注射器、消毒棉球等，用于采集外周血。2.离心机：用于离心分离PBMC 和 T 细胞。3.细胞计数仪：用于测定分离后的细胞数目和纯度。5.T 细胞富集柱或设备：例如磁珠或流式细胞仪等，用于富集 T细胞。6.细胞培养箱：用于维持细胞生长和存活。7.生物安全柜：提供无菌的操作环境。所需要的关键试剂有：密度梯度离心试剂盒：用于通过密度差异将目标细胞与其他细胞分离开来。除此之外，在细胞处理过程中还需要消毒材料、移液器、吸头、试管、离心管等基本实验室设备，以及注意操作规范以确保细胞质量和安全性。2)活化活化 T 细胞细胞 目前，可以使用 CD3/CD28 抗体偶联的超顺磁微珠，例如Dynabeads(Gibco)，用于体外 T细胞的活化。此外，还可以通过在培养基中添加 OKT3（抗 CD3 抗体）和 IL-2，或者利用人工刺激的抗原提呈细胞（aAPC）来活化 T 细胞。此过程所需要的设备包括：1.细胞培养箱：用于细胞储存和处理。2.离心机：用于分离和洗涤细胞。3.细胞计数仪：用于测定细胞密度和确定活化细胞的数量。所需要的关键试剂有：1.活化试剂：如抗国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 11 CD3 和抗 CD28 抗体、IL-2 等，用于激活 T 细胞增殖和扩增。需要注意的是，在使用活化试剂时，还需要注意准确的剂量和时间控制，以避免影响 T 细胞的生存和功能。3)CAR 基因的转导基因的转导 将 CAR 基因导入 T 细胞是制备 CAR-T 的关键环节，这一步需要利用载体将 CAR 基因转移到 T 细胞中。理想的载体应该具有转染效率高、稳定性好，不引起机体免疫反应等特点。目前用到的载体分为病毒载体（如-逆转录病毒、慢病毒载体等）和非病毒载体（转座子转染、电穿孔等技术等）。其中，病毒载体具有较高的转染效率和 T 细胞转导质量，临床应用较多，占到了所有转染方式的95%。慢病毒转染是目前基因转导的主要方法。慢病毒载体的生产过程需要满足 GMP 级别要求、需要进行额外的放行检测、需要昂贵的转染试剂和质粒、需要瞬时转染大量的质粒 DNA、需要进行可复制病毒的检查等，其高昂的生产成本也是 CAR-T 定价居高不下的一个主要原因。转导 CAR 基因需要以下设备：1.电穿孔仪：用于向 T 细胞输送载体和导电介质，以促进细胞内的基因传递。2.细胞培养箱：用于维持 T细胞的生长和存活。3.离心机：用于洗涤和收集处理后的细胞。所需要的关键试剂是，载体：用于携带 CAR 基因的病毒载体以及质粒载体。需要注意的是，对于不同类型的 T 细胞，其转导效率和细国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 12 胞存活率可能存在差异，因此需要针对具体的细胞类型和实验条件进行优化和调整。4)体外体外 CAR-T 细胞扩增、冷冻保存及运输细胞扩增、冷冻保存及运输 体外扩增 T 细胞是 CAR-T 疗法面临的关键挑战之一。因为许多患者身上只能分离少量 T 细胞，在通过基因修饰获得稳定的 CAR-T细胞后，想要达到合适的治疗剂量，一般为十亿至百亿级别（根据患者体重和治疗周期决定），就需要充分扩增 T 细胞。目前，可以通过不同的容器包括 T 瓶、平板、培养袋、Wave 反应器、G-Rex 及CliniMACS Prodigy来扩增细胞。类似 CliniMACS Prodigy（美天旎，德国）这样的自动化细胞生产设备可以集细胞的制备、富集、刺激、转导、扩增、以及最终的收集和采样等功能于一体化，大大减少了人为操作，比较适合临床中 T 细胞的制备。当 CAR-T 细胞扩增完成，细胞培养体积达到 5L 时，需将细胞进行清洗后浓缩至一定体积冻存起来，接着经过产品放行，将冷冻保存的细胞运输至目的地再解冻回输给病人。该过程需要的设备有：1.CO2细胞培养箱：用于提供适宜的气体环境以维持 T细胞生长和存活。2.细胞计数仪：用于测定细胞密度、判断细胞状态以及确定扩增后的细胞数目。3.低温冰箱：用于储存细胞和样品等。4.液氮罐：用于液氮冷冻并长期保存细胞。5.运输盒：用于保护细胞在运输过程中不受损坏。除此之外，在 T 细胞扩增和冷冻保存过程中还需要消毒剂、干燥器、离心机等常规实验室设备国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 13 与试剂，并且需要注意正确的消毒、细胞处理和样品标识等操作规范。5)回输患者体内回输患者体内 临床常用静脉输液的方式将 CAR-T 细胞输回患者体内。为了减少肿瘤细胞的数量，避免过于严重的细胞因子风暴，在细胞回输前临床上往往会进行化疗。将处理好的 CAR-T 细胞回输给患者需要用到的设备有：1.输液泵：用于精确控制细胞注射速度和流量。2.静脉置管器材：包括静脉针、输液管等。3.消毒材料：用于消毒手部和接口等，保证操作无菌。4.监测设备：如心电图仪、血压计、氧气饱和度监测仪等，用于实时监测患者生命体征。5.急救药品和设备：如呼吸机、肾上腺素、红细胞输入装置等，用于应急情况。在回输 CAR-T 细胞到患者体内的整个过程中，需要严格遵循操作规范，确保细胞质量和安全性，并对患者进行充分的术前准备和手术后护理。3CAR-T 的生产中的过程控制的生产中的过程控制 FDA 规定 CAR-T 细胞临床试验样品必须经 IND（新药临床申请试验）批准在 GMP 条件下生产。根据 CAR-T 药物的研发与生产特点，CAR-T 细胞药物的研发与生产场所应至少包括质粒工艺区、病质粒工艺区、病毒工艺区、细胞工艺区、质控区和仓储区毒工艺区、细胞工艺区、质控区和仓储区，各个区域应相对独立。同时根据设备或工艺特点，配备足够的辅助性功能区。在这些区域使用的材料和设备必须尽量减少颗粒物（使用洁净室级钢、其他材国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 14 料等）和生物或化学污染的机会。应监测周期性好氧和厌氧微生物负荷。生产操作环境的洁净度级别，可参照表格中的示例进行选择。表表 2-2 CAR-T 生产过程中对环境洁净度级别的要求生产过程中对环境洁净度级别的要求 洁净度级别洁净度级别 细胞治疗产品生产操作示例细胞治疗产品生产操作示例 B 级背景下的局部A 级 处于未完全封闭状态下产品的生产操作和转移；无法除菌过滤的溶液、培养基的配制；病毒载体除菌过滤后的分装。C 级背景下的 A 级送风 生产过程中采用注射器对处于完全密封状态下的产品、生产用溶液进行取样；后续可除菌过滤的溶液配制；病毒载体的接种、除菌过滤；质粒的除菌过滤。C 级 产品在培养箱中的培养；质粒的提取、层析。D 级 采用密闭管路转移产品、溶液或培养基；采用密闭设备、管路进行的生产操作、取样；制备质粒的工程菌在密闭罐中的发酵。此外，CAR-T 的生产对于工作人员的要求也较为严格。表表 2-3 CAR-T 生产过程中对操作人员的要求生产过程中对操作人员的要求 人员人员 要求要求 生产负责人 当具有相应的专业知识，至少具有三年从事生物制品或细胞治疗产品生产或质量管理的实践经验。质量负责人 应当具有相应的专业知识，至少具有五年生物制品或细胞治疗产品生产、质量管理的实践经验，从事过生物制品或细胞治疗产品质量保证、质量控制等相关工作。从事细胞治疗产品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过接受良好的无菌程序、污染物测试、生产过程和维护所有过程相关文件方面的培训，尤其是预防经供体材料传播疾病方面的知识，以防止传染性疾病的病原体在物料、产品和人员之间传播以及对环境潜在的影响。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 15 负责制造、相关工艺、包装或搬运的人员 必须在制造设施内始终穿着干净、安全和适当的衣服，并保持无菌条件（应制定人员进出的标准操作规程）。必要时，应穿戴覆盖身体、头部、面部、手和手臂的防护服，以防止产品受到污染（必须制定标准操作规程）。从事质从事质粒和病毒载体制备和细胞治疗产品生产的人员不得穿越不粒和病毒载体制备和细胞治疗产品生产的人员不得穿越不同的生产区域。同的生产区域。此外，CAR-T 产品所用的物料一般包括所使用的试剂耗材、生物活性因子以及与细胞制剂直接接触的包装材料及外包装材料等，CAR-T 的生产要求必须有可靠的物料管理体系。表表 2-4 CAR-T 生产过程中对物料管理的要求生产过程中对物料管理的要求 样本及物料的供应商应有相应的资质，并提供证明文件并符合相应的 GMP 级或临床级物料质量标准，其管控制措施应参照中华人民共和国药典中的生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程实施；进口物料应符合国家相关的进口管理规定。培养过程中对培养基、活性因子等外源蛋白应满足：所有使用的培养基、活性因子等外源蛋白应有明确的来源及批号，应有质量检定合格报告。CAR-T 细胞体外扩增培养应尽量避免动物或人源物质，如血清等制品的使用，若必须使用，需要开展相关研究，证明使用的必要性和合理性；严禁使用疫病流行区来源和未经过安全性验证的动物血清等制品。为确保最终产品的质量，CAR-T 的生产过程还应建立质量控制（QC）流程和程序。QC 应通过适当的检测以确保每批产品生产的所有关键工艺步骤符合标准并保持无菌，并确保使用的所有物料符合规定的标准。应当建立安全、有效处理不合格供体材料、中间产品、成品、过期留样样品的操作规程，处理应当有记录。细胞治疗国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 16 产品放行前的质量评价应当确认每批产品的信息完整、正确且可追溯，否则不得放行。（五）（五）CAR-T 的产业链分析的产业链分析 在 CAR-T 疗法的产业链中，上游为流式细胞仪等设备生产商，负责 T 细胞分选、转染等步骤的试剂，及细胞因子等原、辅料的供应。中、下游分别为 CAR-T 疗法的研发和产品生产。（资料来源：各公司官网，用企业 logo 代替各家企业）图图 2-6 CAR-T 的产业链的产业链 CAR-T 上游主要涉及到关键设备、试剂、原料，我国产业相上游主要涉及到关键设备、试剂、原料，我国产业相对比较薄弱对比较薄弱。多来自跨国企业，价格较高。CAR-T 细胞制备涉国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 17 及 T 细胞分离、激活等步骤，需用到血细胞分离淘洗机等多种设备、试剂及耗材。关键设备及试剂供应商多来自跨国公司，如 GE、德国美天旎 Clinic MACS Prodigy、Lonza Co-coon、赛默飞世尔等。国内的设备试剂生产商，其价格明显低于进口产品，但产品质量方面存在差距。因此国内研发企业大多选择采购进口产品，这构成了 CAR-T 细胞生产过程中近一半成本。CAR-T 中游主要涉及到药企、中游主要涉及到药企、CDMO，国内第三方外包服务，国内第三方外包服务使用率较低使用率较低。主要原因为CAR-T为新生事物，国内缺乏有经验的外包机构；另外很多研发企业担心核心技术或制备工艺泄露。目前，国内具备相应服务能力的 CMO/CDMO，包括质粒、病毒载体、CAR-T 细胞制备，有药明康德、金斯瑞、宜明细胞等。下游方面来看下游方面来看 CAR-T 治疗对于医院和医生有更高的要求。治疗对于医院和医生有更高的要求。CAR-T 治疗过程涉及细胞提取、细胞回输、监控不良反应等步骤。如果患者在医院接受治疗，由企业将CAR-T细胞运输至医院，应对医院环境、医生能力具有相应要求，以确保治疗过程顺利进行，及时处理患者可能出现的不良反应。国内开展CAR-T 临床研究的有解放军 301 医院、第三军医大西南医院、和深圳免疫基因治疗研究院等。三、三、CAR-T 市场规模分析市场规模分析 CAR-T 细胞疗法作为近年来全球发展最为迅速的医药细分赛道之一，2022 年市场规模接近 30 亿美元，同比增长 56%，是业界和投资者关注的焦点。CAR-T 疗法的商业赛道主要分为血液瘤和实体瘤疗法的商业赛道主要分为血液瘤和实体瘤国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 18 两部分。两部分。目前，CAR-T 细胞疗法针对血液瘤的治疗已取得了巨大的成功，全球已上市的 8 款 CAR-T 产品，其中国内上市 2 款，适应症也多集中于血液恶性肿瘤，包括急性 B 淋巴细胞白血病，B 细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。但由于血液瘤治疗本身市场规模相对较小，市场需求也相对有限。根据 WHO 数据，2021 年全球新发癌症 1975.8 万例，其中有 90%为新发实体瘤患者，血液瘤新发病例约 130.5 万例，占比不到 10%。因此，CAR-T 疗法正加速向实体瘤领域拓展。但实体瘤肿瘤微环境更为恶劣，CAR-T 更难侵入肿瘤组织，这也是目前 CAR-T 研发的主要攻关方向。（一）（一）CAR-T 的全球市场的全球市场 自 2017 年 CAR-T 产品首次获批上市以来，全球 CAR-T 治疗的市场规模一直在迅速扩大。重磅产品 Kymriah 及 Yescarta 销售的快速增长已证实 CAR-T 在治疗各种血液恶性肿瘤方面的疗效和可行性，有望推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发，开辟新的市场机会。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 19 图图 3-1 Kymriah 和和 Yescarta 全球逐年销售额全球逐年销售额 归功于 CAR-T 治疗血液瘤展现出的优异的疗效以及支付手段的多样化提高患者的可负担性，全球 CAR-T 市场已从 2017 年的 0.1 亿美元增长到 2019 年的 7 亿美元。根据 Frost&Sullivan 预测，2024年全球 CAR-T市场将达到约 66 亿美元（2019 年2024 年的复合年增长率为 55.0%）；2030 年将达至 218 亿美元（2024 年2030 年的复合年增长率为 22.1%）。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 20 （2017 年至 2030 年（预测）（资料来源：Frost&Sullivan 预测，光大证券）图图 3-2 全球全球 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模细胞疗法市场的历史及预测市场规模 全球 CAR-T 市场的主要增长动力如下：全球癌症患病率上升全球癌症患病率上升。据科济生物招股说明书披露，2019 年全球癌症患病人数约 18.5 百万人，预计 2030 年将增长至约 24.6百万人。全球癌症患病率呈不断上升趋势，癌症患者人数的增加将推动全球癌症治疗市场的扩大，其中包括全球CAR-T治疗市场。适应症向实体瘤不断扩展适应症向实体瘤不断扩展。血液瘤在所有肿瘤类型中的占比不足 10%，实体瘤是肿瘤治疗的主战场。据科济生物招股说明书披露，2019 年全球约 17.3 百万人患实体瘤，预计 2030 年患实体瘤的人数将增长至约 23.0 百万人。全球实体瘤患病人数庞大，现有治疗方案的疗效有限，难以满足患者需求，由此产生了巨大的需求缺口，企业在实体瘤领域的布局将会是该行业的关键增长动力。国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 21 CAR-T治疗的安全性逐步得以改善治疗的安全性逐步得以改善。随着治疗方案及制造工艺的不断优化，CAR-T 疗法带来的毒性问题将得以缓解，安全性得以改善，有望使越来越多的患者接受CAR-T细胞治疗，驱动其市场规模进一步扩大。CAR-T 的制造工艺及生产效率改善的制造工艺及生产效率改善。目前 CAR-T 细胞疗法的制造工艺复杂、成本高且效率较低。随着制造技术及工艺的愈发成熟，生产效率将进一步提高。同时，采用成本更低的自动化系统，能更好地确保细胞产品的批间一致性。（二）（二）CAR-T 的国内市场的国内市场 截至 2023 年 3 月，我国共批准了两款 CAR-T 产品上市（阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液）。根据 Frost&Sullivan 预测，2021年中国 CAR-T 的市场规模约为人民币 2 亿元，2030 年将增至人民币289 亿元，2022 年至 2030 年的复合年增长率为 45.0%。（2021 年至 2030 年（预测）（资料来源：Frost&Sullivan 预测，光大证券）图图 3-3 国内国内 CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模细胞疗法市场的历史及预测市场规模 国际资本市场研报资讯+V:q u a n q i u z i x u n 8 22 国内 CAR-T 市场的主要增长动力如下：不断扩大的癌症患者人群不断扩大的癌症患者人群。受人口老龄化加剧、生活方式改变及环境污染等因素影响，我国癌症患者人数在过去几年稳步上升。根据科济生物招股说明书披露，2019 年我国约 4.4 百万人患有癌症，预计 2030