丙肝治疗的研究进展.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,丙肝治疗的研究进展,主要内容,难治性患者的强化治疗,初治难治性患者,基因,1,型、肥胖、高病毒载量,既往治疗无效患者,复发、无应答,新型小分子药物的研究进展,难治性患者的强化治疗,1.Manns M,et al.Lancet 2001;358:958;,2.,Jacobson IM,et al.Hepatology,2007,;3.,Sulkowski,M et al.EASL 2008,abstract 991;,4,.Fried M,et al.N Engl J Med 2002;347:975;,5.,Hadziyannis,S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346;6.,Zeuzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,PEG-IFN+RBV,标准治疗后仍有,30%,60%,的患者无法获得,SVR,2002,2004,2005,Fried,4,Hadziyannis,5,Zeuzem,6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns,1,Peg-IFN,-2b(12KD)+,利巴韦林,派罗欣,+,利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR(%),所有基因型，,48,周治疗,2007,WIN-R,2,44%,2008,IDEAL,3,40%,治疗无效的患者今后将大幅增长,假定目前的标准治疗方案不变，按,40-50%,的初治患者无法获得,SVR,计算,年,患者人数,2009,2012,2015,2018,2021,2024,2027,未获得,SVR,累计人数,初治治愈患者,The,Milliman,Report.Consequences of Hepatitis C Virus(HCV):May 2009.Full report available at:*p40,岁,亚洲人,白人,黑人,否,是,非,1,型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,3,3,1,型,410,6,410,6,75 kg,女性,年龄,人种,ALT,肝硬化,40,岁,HCV RNA,基因型,基线因素对,SVR,率具有显著影响,Swain,M et al.EASL 2006;#611;,Berg T,et al.,Hepatololgy,2006;44(,Suppl,1):321A.,所有患者,0,1,2,3,4,5,6,合并阴性因素的均值*,3.8,4.8,75.5 kg,75.5 kg,肥胖患者往往合并多种阴性因素,阴性因素包括：性别、年龄、人种、,ALT,值、肝硬化、基因型、注射毒品、,HCV RNA,水平、生活地区,派罗欣,+RBV,Swain,M et al.,41st EASL 2006;Abstract 611,筛选患者,Fried,强化治疗,初治,难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣,180,g/,周,+,利巴韦林,1200 mg/,天,随访,派罗欣,180,g/,周,+,利巴韦林,1600 mg/,天,随访,派罗欣,270,g/,周,+,利巴韦林,1200 mg/,天,随访,派罗欣,270,g/,周,+,利巴韦林,1600 mg/,天,随访,A,B,C,D,Fried M,et al.HEPATOLOGY,2008,入组患者为基因,1,型、体重,85kg,、,HCV RNA,水平,800,000IU/ml,A,B,C,D,72,小时,1,周,2,周,4,周,12,周,24,周,HCV RNA,按,log,10,换算的,IU/,mL,观测均值制图时换算回原始数值,HCV RNA PCR,检测结果,(IU/mL),100,1000,10 000,100 000,1 000,000,10 000,000,时间（天）,1,15,29,43,57,71,85,99,113,127,141,155,169,B:,派罗欣,180,g+,利巴韦林,1600 mg,D:,派罗欣,270,g+,利巴韦林,1600 mg,A:,派罗欣,180,g+,利巴韦林,1200 mg,C:,派罗欣,270,g+,利巴韦林,1200 mg,Fried,强化治疗,高剂量派罗欣有利于加速疗程中的病毒学应答,Fried MW,et al.,Hepatology,.2008;48(4):1033-43.,Fried,强化治疗,高剂量派罗欣,/RBV,治疗组能够获得最高的,SVR,率,患者比例,(%),SVR,=HCV RNA 50 IU/,mL,ITT;,丢失,=,失败,1,0,1,5,20,25,3,0,35,4,0,45,50,派罗欣,180,g+,利巴韦林,1200 mg,n=46,派罗欣,180,g+,利巴韦林,1600 mg,n=47,派罗欣,270,g+,利巴韦林,1200 mg,n=47,派罗欣,270,g+,利巴韦林,1600 mg,n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,40%,46%,42%,19%,复发率,Fried MW,et al.,Hepatology,.2008;48(4):1033-43.,随访,随访,随访,随访,PROGRESS,强化治疗,研究设计,时间（周）,72,48,0,12,派罗欣,180,g/,周,+,利巴韦林,1200 mg,天,派罗欣,180,g/,周,+,利巴韦林,1400 mg,或,1600 mg/,天,患者筛查,(n=1140),n=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韦林,1200 mg/,天,利巴韦林,1400 mg,或,1600 mg/,天,派罗欣,360,g/,周,+,派罗欣,360,g/,周,+,派罗欣,180,g/,周,+,派罗欣,180,g/,周,+,PROGRESS,强化治疗亚组分析,非酒精性脂肪性肝病,(NAS),评分,HCV RNA,阴性,=,使用罗氏,COBAS,TaqMan,HCV,试剂检测,15 IU/,mL,SVR,率,(%),48,16,49,29,47,34,40,41,0,2,3,129,132,284,265,56,96,117,61,0,10,20,30,40,50,60,n=,派罗欣,180 g/wk+RBV,1200 mg/d,派罗欣,360/180 g/wk+RBV,1200 mg/d,派罗欣,180 g/wk+RBV,1400/1600 mg/d,派罗欣,360/180 g/wk+RBV,1400/1600 mg/d,Reddy K,et al.AASLD 2009,#61.,NAS,评分,3,的患者，,派罗欣,高剂量诱导和,/,或高剂量,RBV,，能达到更高的,SVR,率,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量,派罗欣,有,较大的安全用药剂量范围,PROGRESS,强化治疗关键亚组分析,体重,85,95 kg,95 kg,SVR-24(%),49,29,44,41,46,41,44,38,82,90,187,179,109,97,191,200,0,10,20,30,40,50,60,n=,派罗欣,180 g/wk+RBV,1200 mg/d,派罗欣,360/180 g/wk+RBV,1200 mg/d,派罗欣,180 g/wk+RBV,1400/1600 mg/d,派罗欣,360/180 g/wk+RBV,1400/1600 mg/d,Reddy K,et al.AASLD 2009,#61.,体重,95kg,，,派罗欣,高剂量诱导和,/,或高剂量,RBV,，能达到更高的,SVR,率,HCV RNA,阴性,=,使用罗氏,COBAS,TaqMan,HCV,试剂检测,15 IU/,mL,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量,派罗欣,有,较大的安全用药剂量范围,既往治疗无效患者,复发患者的临床治疗,病毒学应答的模式,持续病毒学,应答,(SVR),无应答,复发,HCV RNA,阴性,HCV RNA,水平,检测限,6,个月,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147,2.Farci,P,et al.PNAS 2002;99:3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,无应答和复发的定义,无应答：在起始治疗后，每次血清,HCV RNA,检测结果均为阳性,复发：治疗结束时,HCV RNA,为阴性,(50 IU/,mL,),，但在治疗后的随访期又转为阳性,突破：疗程中,HCV RNA,转为阴性,(50 IU/,mL,),，但在治疗结束前又转为阳性,1.Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,2.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:1147,3.Farci,P,et al.PNAS 2002;99:3081,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升,Singal,A,et al.AASLD 2009,#731.,0.25,1,4,丙肝相关死亡,0.24,肝癌,0.24,失代偿,0.22,OR,95%CI,肝癌,2.37,SVR/,未获得,SVR,无应答,/,复发,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升,无应答患者情况最为严重,Kaiser,研究设计,复发患者,随访,+,利巴韦林,1000/1200 mg/,天,派罗欣,180 g/,周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,107,例复发患者，,81%,患者为基因,1,型,98,例完成,72,周治疗,42%*,接受过派罗欣治疗,54%*,接受过,PEG-IFN alfa-2b(12KD),治疗,*,2,例患者的既往治疗方案未知；,2,例患者的既往治疗方案是,interferon alfacon-1+,利巴韦林,PEG-IFN,复发患者再次治疗,72,周亦获得良好的,SVR,率,Kaiser S,et al.,Hepatology,2008;48(4,Suppl,);1140A,.,Poynard et al.,Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,50%,72,周,0,50,25,SVR(%),33%,EPIC,研究,Kaiser,研究,既往,PEG-IFN+RBV,复发患者采用,派罗欣,+RBV,再次治疗,既往,PEG-IFN+RBV,复发患者采用,PEG-IFN alfa-2b+RBV,再次治疗,48,周,REPEAT,研究,PEG-IFN alfa-2b(12KD),无应答基因,1,型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360 g,+,利巴韦林,1000/1200 mg,派罗欣,180 g,随访,360 g,+,利巴韦林,1000/1200 mg,180 g,随访,+,利巴韦林,1000/1200 mg,随访,+,利巴韦林,1000/1200 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣,180 g,派罗欣,180 g,C,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,随机分组,筛查患者,(n=950,2:1:1:2),105,个研究中心，,n=950,，随机分组比例为,2:1:1:2,，,所有患者均为,PEG-INF,-2b,+,利巴韦林治疗无应答的病例,PEG-IFN,无应答患者再次治疗,72,周可获得较高的,SVR,率,8%,Jensen D,et al.Ann Intern Med 2009;150:528,540,.,Poynard et al.,Gastroenterology 2009;136:1618-1628.,48,周,16%,72,周,0,20,10,SVR(%),4%,EPIC,研究,REPEAT,研究,基因,1/4,型，既往,PEG-IFN alfa-2b+RBV,无应答患者采用,派罗欣,+RBV,再次治疗,基因,1,型，既往,PEG-IFN+RBV,无应答患者采用,PEG-IFN alfa-2b+RBV,再次治疗,48,周,n=,检测限,：,125 IU/mL,检测限：,50 IU/mL,再次治疗,足量用药，坚持完成,72,周疗程是既往治疗无效患者争取获得,SVR,的关键,难治性患者强化治疗方案的发展方向,难治性患者,加大剂量，强化治疗尽早达到,HCV RNA,阴性,进一步延伸,HCV RNA,的阴性时间，确保最终获得,SVR,治疗时间,HCV RNA,首次阴性,标准疗程,初治普通患者,加大剂量,三联方案,延长疗程,新型药物的研究进展,小分子化合物,时间,(,小时,),血药浓度,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,HCV RNA,检测限,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,新发耐药突变株,小分子化合物单药治疗难以逾越的障碍,原有或新发突变株在疗程中被药物筛选,派罗欣作为抗病毒治疗基础用药在病毒抑制过程中发挥重要作用,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,PEGASYS,180,g,qw,HCV RNA,检测限,血药浓度,HCV RNA,病毒载量,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,小分子化合物,时间,(,小时,),派罗欣是未来丙肝治疗方案的基础用药,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,以派罗欣为,平台的丙肝联合治疗方案,病毒抑制,更高效更广谱,更高的耐药屏障,随机、安慰剂对照、临床,II,期试验,Telaprevir,750 mg/8,小时,+,派罗欣,+RBV,(n=79),派罗欣,+,RBV,Telaprevir,+,派罗欣,+RBV,(n=79),Telaprevir,+,派罗欣,+RBV,(n=17),派罗欣,+,RBV,基因,1,型,初治患者,*,(N=250),12,周,*患者根据随机分组，接受,telaprevir,1250-mg,负荷剂量或安慰剂。,24,周,48,周,PROVE 1,Telaprevir,+,派罗欣,/,利巴韦林基因,1,型初治患者（美国）,48,周随访,安慰剂,+,派罗欣,180,g/,周,+RBV1000/1200 mg QD,(n=75),随访24周,McHutchison J,et al.EASL 2008.Abstract 4.,60,周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE 1,维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣,+RBV,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（,%,）,PR48,T12PR48,T12PR24,T12PR12,T:,Telaprevir,;,P:,派罗欣,;,R:RBV,McHutchison J,et al.N,Engl,J Med 2009;360:1827-38.,P=0.02,P=0.002,48,周随访,（,周）,48,0,安慰剂,+,派罗欣,180,g/,周,+RBV1000/1200 mg QD,(n=82),Telaprevir,750 mg/8,小时,+,派罗欣,+RBV,(n=81),Telaprevir,750 mg/8,小时,+,派罗欣,+RBV,(n=82),24,12,派罗欣,+RBV,Telaprevir,750 mg/8,小时,+,派罗欣,(n=78),4,A,B,C,D,PROVE 2,Telaprevir,+,派罗欣,/,利巴韦林治疗基因,1,型初治患者（欧洲）,*患者根据随机分组，接受,telaprevir,1250-mg,负荷剂量或安慰剂。,C,、D,组：若在第4周至第10周未获得,RVR,或,HCV RNA,仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+,RBV,治疗直至48周。,A,组：若12周下降2,log，,且24周,HCV RNA,仍未转阴，则停止治疗。,基因,1,型,初治患者,*,(N=323),随访24周,60,周随访,60,周随访,Zeuzem,S,et al.AASLD 2008.Abstract 243.,PROVE 2,维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣,+RBV,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR,率,复发率,患者比例（,%,）,PR48,T12PR24,T12PR12,T12P12,Hezode,C,et al.N,Engl,J Med 2009;360:1839-50.,T:,Telaprevir,;,P:,派罗欣,;,R:RBV,P=0.004,P=0.003,Everson et al,AASLD 2009,poster(1565),1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%,60%,80%,皮疹,贫血,患者比例（,%,）,T12/PR24,PR48,T:,Telaprevir,;P:,派罗欣,;R:RBV,严重的皮疹,T12/PR24,组与,PR48,组间存在显著性差异,PROVE,1,与,PROVE,2,研究,安全性汇总分析,PROVE 3,Telaprevir,+,派罗欣,/,利巴韦林治疗基因,1,型,Peg-IFN,无应答或复发患者,随机分组,(1:1:1:1),周,48,0,安慰剂,+,派罗欣,+RBV,TVR,750mg q8h+,派罗欣,+RBV,TVR,750mg q8h+,派罗欣,基因,1,型慢性丙肝,peg-IFN,+,RBV,无应答或复发患者,，,n=453,24,$,12,180 g/wk,1000-1200 mg/d,首剂的负荷剂量为,1125,mg,若未获得,EVR(,下降,2 log),则中止治疗,A,组患者符合,VX06-950-107,交叉研究的条件,$,若,HCV RNA,仍为阳性，则中止治疗,派罗欣,+RBV,TVR,750mg q8h+,派罗欣,+RBV,A,B,C,D,安慰剂,+,派罗欣,+RBV,派罗欣,+RBV,随访,随访,随访,随访,McHutchison,et al,AASLD 2009,PROVE,3,维持病毒学应答的关键对既往治疗失败患者足量使用派罗欣,+RBV,McHutchison,et al,AASLD 2009,14%,53%,24%,51%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR,率,患者比例（,%,）,PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T:,Telaprevir,;,P:,派罗欣,;,R:RBV,复发率,52%,4%,53%,28%,P0.05,P0.05,PROVE 3,安全性分析,McHutchison,et al,AASLD 2009,0%,1%,4%,4%,6%,25%,3%,1%,9%,5%,1%,10%,0%,10%,20%,30%,3,级皮疹,3,级贫血,不良事件停药,患者比例,(%),PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T:,Telaprevir,;,P:,派罗欣,;,R:RBV,PROVE,研究总体结论,Telaprevir,治疗具有显著更高的早期病毒学应答率,Telaprevir,必须联合足量派罗欣,+RBV,才能获得最佳疗效,未足量,使用派罗欣或,RBV,的治疗组中，复发率和突破率明显上升,皮疹,、贫血在,Telaprevir,治疗组中较为严重，且用药时间越长不良反应越明显,派罗欣是三联疗法的基础用药,McHutchison,et al,AASLD 2009;Everson et al,AASLD 2009,poster(1565);,Hezode,C,et al.N,Engl,J Med 2009;360:1839-50;,McHutchison,J,et al.N,Engl,J Med 2009;360:1827-38.,多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合治疗的研究,N,H,N,O,O,O,N,H,O,O,O,O,N,N,H,O,S,O,F,R7227(ITMN-191),NS3/4A,蛋白酶活性位点的非共价抑制剂,N,O,O,F,N,C,H,3,N,H,2,O,O,O,O,N,O,O,F,N,C,H,3,N,H,2,O,O,O,O,R7128,PSI-6130,的前体药物,NS5B,多聚酶抑制剂,更高的耐药屏障、无交叉耐药,清除途径不同、无累加毒性,Gane,et al,AASLD 2009,oral(193),R7227 900mg BID,R7128 1000mg BID,2,0,4,6,8,10,12,14,1,2,3,4,5,6,7,Log10 HCV RNA(IU/,mL,),中位值,天,检测限,R7227/R7128,R7227/,派罗欣,/RBV,Morcos,et al.AASLD 2009.poster#1594,R7227+R7128,与,R7227+,派罗欣,+RBV,在,G1,型初治患者中的病毒动力学比较,INFORM-,1,研究结论,该联合治疗方案耐受性良好，未出现治疗相关严重不良事件、剂量调整或停药的报告,对于初治和复治患者，,R7227+R7128,与,R7227+SOC,方案均有理想的病毒学应答,未发现治疗相关的耐药突变株,R7128/R7227,联合用药可以持续抑制病毒水平,(73/74,例,),Gane,et al,AASLD 2009,oral(193),派罗欣与小分子化合物的联合研究,www.clinicaltrials.gov,(Accessed on 28-08-09),包括：,Telaprevir,Boceprevir,Viramidine,SCH900518,BI201335,TMC435350,MK7009,R7128,GS9190,PF00868554,MK7009,GI-5005,PF-868554,BMS-790052,GS9190,正在入组,已完成,9,22,31,0,5,10,15,20,25,总数,临床试验数,15,19,4,派罗欣,佩乐能,30,35,派罗欣与最多种类的小分子化合物开展联合研究,派罗欣是联合方案最关键的基础用药,ACHIEVE,研究设计,*,因为,Alb-IFN alfa-2b 1200 g,治疗组严重肺部不良反应，根据,Data Monitoring Committee,的建议，将剂量调整至,900 g,随访,随访,派罗欣,180,g q1wkplus RBV,Alb-IFN,-2b,900,g q2wkplus RBV,慢性丙肝初治患者,G1(n=1323),或,G3/2(n=932),随访,ACHIEVE 1(G1),1,ACHIEVE 2/3(G2/3),2,研究周数,0,48,24,72,0,24,12,48,Alb-IFN,-2b,1200,g q2wk plus RBV,Alb-IFN,-2b,900,g q2wk plus RBV,*,随机化,1.,Zeuzem,S,et al.44th EASL 2009;Abstract 1041,2.Nelson D,et al.44th EASL 2009;Abstract 1042,p=0.0008,，非劣效性分析,225/441,213/442,ACHIEVE 1,最终疗效分析：,SVR(ITT),208/440,p=0.0029,，非劣效性分析,Zeuzem,et al,EASL 2009,oral,late-breaker,51.0%,48.2%,47.3%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,(HCV RNA 900 g,ACHIEVE,1,安全性分析,23.1%,4.1%,24.0%,10.4%,28.2%,10.0%,0%,10%,20%,30%,40%,严重不良事件,严重不良,事件停药,PEGASYS 180 g,Albinterferon,900 g,Albinterferon,1200 g-900 g,Zeuzem,S,et al,EASL 2009;Tietz A,et al.AASLD 2009,#794.,1.1%,0.5%,1.8%,2.5%,严重肺部感染,严重呼吸道、胸部或纵隔部感染,全球,93,万使用派罗欣治疗的患者中，报告发生间质性肺病的比例仅为,0.02%,ACHIEVE,2/3,SVR,率分析,Nelson et al,EASL 2009,oral,late-breaker,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,(HCV RNA 10 IU/,mL,)%,p=0.009,，非劣效性分析,p=0.0059,，非劣效性分析,84.8%,79.8%,80.0%,派罗欣,180 g,Alb-IFN,900 g,Alb-IFN,1200 g 900 g,派罗欣,180 g,Alb-IFN,900 g,Alb-IFN,1200 g 900 g,亚洲患者是派罗欣治疗获得,SVR,的阳性预测因子,(,p=0.01),总体患者分析,95.5,79.8,81.8,Albuferon,研究,结论,Albuferon,的总体疗效与派罗欣相似,III,期临床研究,Albuferon,1200 g,治疗组的肺部不良事件发生率非常高，促使专家委员会建议所有患者均减量至,900 g,治疗,全体,1200 g,治疗组剂量调整时：,基因,1,型仅有约,1/2,患者仍维持剂量治疗,基因,2/3,型仅有约,2/3,患者仍维持剂量治疗,较高的停药率和剂量调整，可能严重影响实际治疗效果，,临床价值如何还有待深入研究,Nelson D,et al.Oral.44th EASL.2009.,Zeuzem,S,et al.Oral.44th EASL.2009.,谢 谢,