小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,小肠克罗恩病的治疗,Treatment in Crohns disease,中国医科大学第一医院消化科 刘维新,.,美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院,1932 Burrill Crohn,.,历史回顾,肉芽肿性小肠炎,意大利 Morgagni,(1761,),(granulomatous enteritis),区域性或末端回肠炎,苏格兰 Dr.Dalziel,(regional or terminal ileitis),(Br Med J1861 2:1068),克罗恩病,(Crohns disease),美国 B.B.Crohn,(JAMA 1923,99:1323),Kornbluth A,et al.In:Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734,.,.,小肠克罗恩病的特点,项目,特点,遗传背景,CARD15突变与末端回肠病变相关,血清学标记物,ASCA(IgG)阳性率高,生物学行为,回肠病变出现肠狭窄较多,症状,吸收不良症状较明显,病理学,肠壁脂肪包裹,实验室,血沉、C-RP升高一般不明显,治疗,治疗结肠CD有效的药,不一定有效,布地奈德+,5-ASA-,泼尼松+,Sachar DB,et al.J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643,褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30,.,诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖;,不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或持续腹泻(便血),均应疑及本病;,如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断;,体重,很常见;,不可解释的症状:,关节痛 肛周疾病 发热,儿童发育停滞 贫血,Rosenberg IH.Cecil Textbook of Medicine 1988.P.745,克罗恩病的诊断,.,WHO标准,包括:,非连续性或区域性肠道病变;,肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡;,全层性炎症性肠道病变,伴有肿块或狭窄;,结节病样非干酪肉芽肿;,裂沟或瘘管;,肛门病变:难治性溃疡、肛瘘或肛裂。,疑诊：具备,确诊：A.,具备,+,中任一项,B.,具备,+,中任何二项,.,变数 天数 总 数 倍增因子 得分数,2),1 2 3 4 5 6 7,1.水样或稀便次数 2,2.腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重)5,3.全身情况(0=好,1=较差,2=很差,3=极差)7,4.其它情况(有一项加1),3）,20,5.腹泻要服苯乙哌啶/鸦片类(0=无,1=有)30,6.腹部肿块(0=无,2=可疑,5=有)10,7.血球压积 男:47-HCT,女:42-HCT 6,8.体重(低于或高于标准体重百分数)1,CDAI总记分,克罗恩病活动性指数,1),Crohns disease activity index,CDAI,1)Best WR,et al.Gastroenterol 1976;70:439-444,。,2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100,(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(37.8,C)。,.,鉴别诊断,(differential diagnosis),急性发作,阑尾炎 雅尔森肠炎,弯曲菌,回盲部TB、,回肠集合淋巴结增生,慢性化,小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎,放射性肠炎 消化性溃疡,倒灌性回肠炎,Rosenberg IH.Cecil Textbook of Medicine 1988.P.745,.,CD的危险性,极高的手术需求,手术后病情继续进展，容易多次复发,多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现,生活质量低下,失业率和致残率较高,.,治疗目的,诱导缓解,维持缓解,减少并发症,改善生活质量,心理鼓励,.,克罗恩病(CD)传统治疗,传统治疗手段包括：,氨基水杨酸,(,柳氮磺吡啶,;,美沙拉秦,;,奥沙拉秦,),糖皮质激素,(,泼尼松,;,甲泼尼松龙,;,氢化可的松,;,布地奈德,),免疫抑制剂,(,硫唑嘌呤,;6-,巯基嘌呤,;,甲氨蝶呤,),营养治疗,手术治疗,.,内科治疗原则,区分不同病情,轻的可用口服药,重的应静脉给药。,治疗应按顺序进行,确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓解,防止复发。,参照以往用药的疗效与耐受性,根据不同病变部位,区别对待,Lichtenstein GR,et al.,Gastroentrol,2006;130(3):935-39,.,内科治疗,Hanauer SB.N Engl J Med 1996;334(13):841-48,药物治疗,Drug therapy,营养治疗 Nutritional therapy,支持治疗 Supportive therapies,新疗法 Future therapy,.,皮质类固醇,轻者用氨基水杨酸盐 无效,泼尼松,prednisone,中度以上患者,开始时,4060mg/,天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化,每,710,天减,5,mg,减到,20,mg,/,天时,每周减,2.5mg,直至完全撤药,减药中,如症状复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。,Hanauer SB,Peppereorn MA.In:Kirsner JB(ed.),Inflammatory Bowel Disease 2000;P.557-577,Lang KA,Peppercom MA.In:Kirsuer JB(ed),Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,.,递减速度往往与症状改善快慢有关,对类固醇起反应快的患者,递减也可较快,需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无效,类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应视为“难治性”病例,Lang KA,Peppercom MA.In:Kirsuer JB(ed),Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,.,克罗恩病:激素治疗长期预后不佳,*30 d after initiating corticosteroid therapy,短期预后*,(n=74),1年后预后,(n=74),激素依赖,30%,(n=22),持续有效,32%,(n=24),手术,38%,(n=28),Faubion W,.Gastroenterology,.2001;121:255.,完全缓解,58%,(n=43),部分缓解,26%,(n=19),无反应,16%,(n=12),.,激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA(2.0-3.0 mg,kg,-1,d,-1,)或6-MP(1.0-1.5 mg,kg,-1,d,-1,)治疗,可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用(A级)。,Lichtenstein GR,et al.Gastroentrol 2006;130(3):935-39,.,如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。,Egan LJ,Sandborn WJ.Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521,.,AZA(1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP(0.75-1.5mg/kg/d,),维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用,保留为二线疗法(A级)。,Carter MJ,et al.Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16,.,治疗,6,个月,药效产生,(3-4,月,),后,持续,0.5-2,年,用药量减一半,-,白细胞总数,4.0,10,9,/L,及中性白细胞,1.5/10,9,/L,-,轻度转氨酶（,正常值上限,2,倍）,-,血小板计数,12010,9,/L,停药,-,重大副作用,-,白细胞总数,3.0,10,9,/L,-,血小板计数,正常值,5,倍,-,其它重大不良反应,硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza),.,监测,全血细胞计数,第,1,月 每周,1,次,第,2,月 每,2,周,1,次,第,3,月起，每,1-2,月,1,次,血沉、,C-RP,肝功,第,1,年 每,3-4,月,1,次,第,2,年起 每,4-6,月,1,次,淀粉酶,.,免疫抑制剂的应用逐年增加,Cosnes J,et al.,Gut.,2005;54:237-241.,.,免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率,p=NS,Cosnes J,et al.,Gut.,2005;54:237-241.,.,原因之一:内镜复发和症状复发的分离现象,McLeod RS et al.,Gastroenterology,.1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,复发率,术后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,影像学/内镜检查复发,症状复发,.,目前临床上,治疗炎症性肠病存在的问题,诱导缓解不完全,:,症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作,产生严重并发症,缺乏制订合适的维持治疗方案,维持治疗剂量不足,维持治疗时间不够,医患双方对临床依从性认识有待提高,夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3,.,炎症性肠病为何要进行维持治疗,药物治疗,迄今尚不能彻底治愈炎症,手术治疗,-,全直结肠切除术,后,可能使,溃结,不再复发,-,即使,切除病变,后,克罗恩病,也会复发,Hanauer SB.Cecil Textbook of Medicine 20,th,ed.1996;P.707,712,.,克罗恩病患者复发率,进行维持缓解的临床试验表明,1年,复发率介于,30-60,;,2年,复发率为,40-70,。,Travis SPL,et al.Gut 2006;55(Suppl 1):i16-i35,Malchow H et al.Gastroenterol 1984;86:249-66,Summers RW,et al.Gastroenterol 1979;77:847-69,.,克罗恩病第1次复发后就诊的患者,如果药物治疗已获缓解,第,1,次复发就诊时,美沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定,;,如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑,AZA,治疗复发,;,使用小剂量,5-ASA(2,克,/,天,巴柳氮或奥沙拉秦,),无效,;,英夫利昔维持治疗,Travis SPL,et al.Gut 2006;55(Suppl 1):i28,.,生物学制剂,Biological agents,英夫利西,(,infliximab,),人鼠嵌合性单克隆抗体,可与,TNF,的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制,TNF,与受体结合,从而使,TNF,失去生物活性,.,在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的,TNF,经治疗后,血清中白介素,6,和,C,-,反应蛋白的水平降低,Hanauer SB.Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592,.,31,TNF-,抗体中和的机制,van Deventer S.,Gut,.1997;40:443-48.,Scallon BJ.,Cytokine,.1995;7:251-59.,Feldman M.et al.,Advances in Immunology.,1997;64:283-350.,巨噬细胞,或活化的T细胞,TNF,受体,靶细胞,类克,（,英夫利昔单抗）,.,英夫利西单抗的其它作用机制,通过激活补体溶解产生,TNF-,a,的细胞,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,(,ADCC),Fc,受体,吞噬细胞,T Cell,1.,激活补体,C,吞噬作用,2.ADCC,.,炎症性肠病好发于青年,.,青少年应用类克有高达88%的反应率,(10周),临床反应的病例(%),Data on File.Centocor,Inc.,99/112,128/192,REACH,.,Data on File.Centocor,Inc.,11/24,4/12,11/24,2/12,REACH,临床反应的病例(%),青少年应用类克有良好的缓解率,(54周),.,病例,16岁，男患，学生,主诉：发热40余天,现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现,.,肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm,，病变之间肠段粘膜正常,.,小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.20.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生,.,予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3,，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕,.,入院时,入院时 治疗2周后,Hb(g/L)109 116,HCT(L/L)0.32 0.36,Alb(g/L)37.6 39,ESR(mmH2O)70 9,1(%)5.7 3.9,2(%)13.8 10.1,CRP(mg/dl)4.98 0.2,CDAI 评分,282 136,.,病例2,女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，,.,英夫利昔快速缓解症状,(单次给药，第4周),Targan SR,et al.,N Engl J Med.,1997;337:1029-1035.Data on File,Centocor,Inc.,P,0.001,P,220）,逐步升级,逐步降级,布地奈德,9mg/d,或,泼尼松,40mg/d,0,2,6,周时使用,IFX,AZA 2-2.5mg/kg,-1,d,-1,AZA(激素依赖性患者);,免疫调节剂失败,改用IFX,有复发时,重复使用IFX;,如IFX无效,改用激素,.,SD方案,优点,:,起效快,生活质量改善快,适合于重症患者,缺点,:,花费高,部分患者毋需,SD,方案,(,过度治疗？,),Katz JA.Guidelines for the management of CD and UC 2006;Guangzhou,.,迄今进入21世纪，克罗恩病仍是一种无法治愈，但可予治疗的疾病。,As we approach the twenty-first century,Crohns disease remains a treatment but incurable disease,Lang KA,Peppercom MA.In:Kirsuer JB(ed),Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,结论一.,.,Is the diagnosis correct,Not all symptoms are due to IBD,5-ASA works well for UC,but not,Crohns,Steroids are good and bad,Dont be afraid to use,immunomodulators,Use chronic maintenance medical therapy,Infliximab,helps a lot,Recognize the importance of surgery,Use post-operative medical therapy to maintain remission,Should we be using“Top Down”therapy?,结论二.,.,55,关注病人的生活质量,生命之花,更加,鲜艳,ThankYou,.,