甲状腺胰岛素.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲状腺激素及抗甲状腺药,Thyroid hormone and antithyroid drugs,概述,甲状腺激素,包括：甲状腺素（,T,4,）和三碘甲状腺原氨酸（,T,3,）,相关疾病,：呆小病、粘液性水肿、甲状腺功能亢进症,地方性甲状腺肿,正常人,呆小病,成人粘液性水肿,甲状腺功能亢进症,甲状腺激素的化学结构,T,4,T,3,rT,3,第一节 甲状腺激素,(thyroid hormone),甲状腺激素的合成与代谢,甲状腺腺泡聚碘,碘的活化,酪氨酸碘化,耦联,释放,甲状腺激素的生物合成,甲状腺激素的调节,体内过程,吸收：,口服易吸收,分布：,入血后绝大部分与甲状腺结合蛋,白结合,代谢：,肝代谢,排泄：,肾排泄,特点：,T,3,作用快而强，维持时间短,T,4,作用慢而弱，维持时间长,甲状激素的生理作用,甲状腺激素的主要作用是,促进物质与能量代谢，促进生长和发育过程,对代谢的影响,产热效应,：促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热和散热增多,对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响,甲状激素的生理作用,对生长发育的影响,具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用,对神经系统的影响,不但影响中枢神经系统的发育，对已分化成熟的神经系统活动也有作用，影响学习和记忆的过程,对心血管系统的影响,使心率增快，心缩力增强，心输出量增加,（,T,3,增加心肌细胞膜上,受体的数量，促进肌浆网释放,Ca,2+,）,药理作用,维持机体正常生长发育,促进代谢和产热,增强交感神经系统的活性及机体的敏感性（允许作用）,作用机制,临床应用,呆小病,粘液性水肿,单纯性甲状腺肿,T,3,抑制试验,甲亢患者服用抗甲状腺药时,，,加服,T4,有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能低下,甲状腺癌术后,不良反应,过量可引起甲状腺功能亢进的临床表,现,：心悸、手震颤、多汗、体重减轻等,禁忌症,糖尿病、高血压、心功能不全、快速型心律失常及心肌有病变者，冠心病人禁用,甲状腺功能亢进症,概述,甲亢是甲状腺功能亢进症的简称，系指由多种原因导致,甲状腺,功能增强，分泌甲状腺激素,(TH),过多，造成机体的神经、循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。,甲状腺功能亢进症,病因,原发性甲亢，多数认为是自身免疫性疾病，以中青年女性为多见。甲状腺大多呈弥漫对称性肿大，往往同时呈突眼征。,继发性甲亢指在单纯性结节性甲状腺肿基础上，已生结节分泌大量甲状腺素（），造成甲亢症状。,甲状腺功能亢进症,症状,1.,病人有消瘦、易出汗、食量过多、情绪易激动、失眠等症状。,2.,甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼，或甲状腺有多发结节或高功能腺瘤,甲状腺危象,是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系列表现。甲亢危象是,甲状腺机能亢进症,在某些应激因素作用下，导致病情突然恶化，出现高热、烦躁不安、大汗淋漓、恶心、呕吐、心房颤动等，以致出现虚脱、休克、谵妄、昏迷等全身代谢机能严重紊乱，并危及病人生命安全的严重表现的概称，如不及时抢救，死亡率极高，死亡率可达,50%,，即使及时正确地抢救治疗仍有,5%,15%,的死亡,第二节 抗甲状腺药,(antithyroid drugs),硫脲类,(,thioureas,),碘及碘化物,(,iodine and iodide,),放射性碘,(,radioiodine,),-,受体阻断药,(,-receptor blockers,),硫脲类,(thioureas),常用药物,：,（,1,）硫氧嘧啶类,(,thiouracils),：,甲硫氧嘧啶,(methylthiouracil),丙硫氧嘧啶,(propylthiouracil),（,2,）咪唑类,(,imidazole),：,甲巯咪唑,（他巴唑,thiamazole,tapazole,）,卡比马唑（甲亢平,carbimazole,）,药理作用和作用机制,1.,抑制甲状腺激素的合成：,硫脲类的基本作用是抑制,甲状腺过氧化物酶,所中介的酪氨酸的碘化及耦联。,药物本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响酪氨酸的碘化和耦联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。,特点：,对已合成的甲状腺激素无效,症状改善需,2-3,周，基础代谢率恢复正常需,1-2,个月,药理作用和作用机制,2.,抑制外周组织的,T,4,转化为,T,3,丙硫氧嘧啶,能迅速控制血清中生物活性较强的,T,3,水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为,首选,。,硫脲类作用机制,胃肠,I,-,血,I,-,甲状腺,I,-,I,+,过氧,化酶,TG,DIT,T,3,T,4,T,MIT,碘化,TG,MIT,DIT,MIT,T,DIT,TG,T,T,T,T,T,蛋白,水解酶,T3,T4,血,液,T3,T4,组,织,缩合,过氧,化酶,药理作用,4.,抑制免疫球蛋白的生成,降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（,TSI,）的水平,体内过程,吸收：,口服吸收良好，,硫氧嘧啶类药,物口服后吸收迅速,，,以,丙硫氧,嘧啶,吸收速度最快,分布,：体内分布广，易进入乳腺和胎盘,代谢：,甲亢平,在体内转化为,他巴唑,后才,能发挥作用,临床应用,甲亢的内科治疗,：,适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者：儿童、青少年、术后复发、中重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人,内科治疗可使,40%-70%,病人不再复发。,甲状腺手术前准备,：,为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象，在术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。,由于用硫脲类后，血清甲状腺激素水平降低，可反馈性增加垂体,TSH,的分泌，进而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，不利于手术进行,临床应用,甲状腺危象的治疗：,感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺激素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重可致死亡。,大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放，并用硫脲嘧啶阻止甲状腺激素合成,临床应用,不良反应,变态反应：,常见的有药疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应,消化道反应：,厌食、呕吐、腹泻、腹痛,严重的可出现,白细胞减少和粒细胞缺乏,长期使用可引起,甲状腺肿,及甲状腺功能减退,孕妇、哺乳期妇女慎用,碘及碘化物（,iodine and iodide,）,碘及碘化物,复方碘溶液（卢戈液）：,含碘,5%,、碘化钾,10%,碘化钾,碘化钠,药理作用和作用机制,小剂量的碘,是合成甲状腺激素的原料，可,预防单纯性甲状腺肿,大剂量碘有抗甲状腺作用,机制：,（,1,）抑制甲状腺激素的释放（减少还原型谷胱甘肽，从而使,TG,对蛋白水解酶不敏感）,（,2,）抑制垂体释放,TSH,，并对抗此激素的作用,特点：,作用快而强，不能单独用于甲亢内科治疗,碘及碘化物作用机制,胃肠,I,-,血,I,-,甲状腺,I,-,I,+,过氧,化酶,TG,DIT,T,3,T,4,T,MIT,碘化,TG,MIT,DIT,MIT,T,DIT,TG,T,T,T,T,T,蛋白,水解酶,T3,T4,血,液,T3,T4,组,织,缩合,过氧,化酶,碘及碘化物作用机制,下丘脑,TRH,垂体,前叶,TSH,甲状腺,T3 T4,腺体、血管增生,临床应用,单纯甲状腺肿,：,小剂量原料补充,甲亢手术前准备,使甲状腺组织退化，血管减少，腺体缩小变韧，有利于手术及减少出血,甲状腺危象,不良反应,少数发生急性过敏反应,长期应用可诱发甲亢或诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿,慢性碘中毒,肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔,是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物,适用于不宜手术、不宜用抗甲状腺药或,131,I,治疗的患者,放射性碘,(radioiodine),临床上常用的放射性碘是,131,I,药理作用和作用机制,利用甲状腺高度摄碘能力，,131,I,可被甲状腺摄取,主要产生,射线,，也有少量,射线。,射线在组织内射程仅约,2mm,，辐射损,伤只限于甲状腺内,射线在体外测得，可作甲状腺摄碘功能测定,临床应用,甲亢的治疗,：,适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者，作用缓慢，一般用药,1,个月见效，,3-4,个月后甲状腺功能可恢复正常,甲状腺摄碘功能检查,不良反应,剂量过大易致甲状腺功能低下,大纲,抗甲状腺药,（,1,）硫脲类的药理作用、临床应用及不良反应,（,2,）碘及碘化物的药理作用、临床应用及不良反应,Questions,抗甲状腺药分为那几类，作用机制有何不同,?,碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用，为什么,?,论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点,?,大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何？,大剂量碘制剂为什么不能长期治疗甲亢？,胰岛素及口服降血糖药,Insulin and oral hypoglycemic agents,南京医科大学药理学系 王芳,lwangfang,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关,血糖的激素调节,糖尿病,分类及治疗,1,型,(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM),自身免疫性疾病,细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,治疗：,胰岛素,糖尿病,2,型,(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗,(INR),2,型糖尿病,糖尿病的治疗方法,2,型：,控制饮食,运动治疗,药物治疗：,口服降糖药,和胰岛素,第一节 胰岛素,(insulin),是胰腺,细胞分泌的一种激素,药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取,我国于,1965,年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素,人胰岛素的结构,胰岛素的发展史,体内过程,口服,在胃肠道内易被消化酶,破坏,，故要,注射给药,，皮下注射吸收快,代谢迅速，但,作用可维持几小时,主要在肝、肾灭活,谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶,为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂,中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射,胰岛素吸收较快的部位,分类,速效胰岛素,：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注射；皮下注射起效快、作用时间短。,中效胰岛素,：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白胰岛素,长效胰岛素,：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，但不能静脉给药,单组分胰岛素,：纯度大于,99%,胰岛素吸入剂,胰岛素分泌与,24,小时血糖配合默契,2,型糖尿病患者胰岛素分泌曲线,最理想的治疗方法,完全模拟正常人的胰岛素分泌,餐时胰岛素,看家本领,控制餐后血糖，,需要更快、更强、作用时间短,基础胰岛素,看家本领,控制空腹及餐间血糖，,需要平稳、作用时间长,短效胰岛素,提供餐时胰岛素,中长效胰岛素,提供基础胰岛素,预混胰岛素,30%,短效,70%,中效,药理作用,脂肪代谢,：,促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成,对糖代谢的影响,：,增加葡萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生,对蛋白质,、核酸代谢的影响：,增加氨基酸的转运，促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解,药理作用,钾离子转运：,激活,Na,+,-K,+,-ATP,酶，,K,+,内流增加，胞内,K,+,浓度增加。,应用：,临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制成极化液（,GIK,）静脉滴注，用以纠正细胞内缺钾,加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流,作用机制,作用机制,注射用普通胰岛素的临床应用,IDDM,非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者,糖尿病发生各种急性或严重并发症,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病,细胞内缺钾者,IDDM(,胰岛素依赖性糖尿病,),2,型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者,糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷）,酮症酸中毒,缺乏胰岛素,肝脏生成的,葡萄糖不能,进入组织，只,存在于血管,组织分解,脂肪供能，,产生副产,品酮体,血糖和酮体进入尿液,渗透性利尿,低血容量性休克,糖尿病发生各种急性或严重并发症,酮症酸中毒：,立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解质、紊乱和去除诱因。,高渗性非酮症性糖尿病昏迷,纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病,细胞内缺钾者,常规极化波（,G-I-K,）,组成：用,普通胰岛素,10U,和,10%,氯化钾,10ml,加入,10%,葡萄糖,液,500ml,中静脉滴注。每日,1,次，,7,14,日为,1,个疗程。,镁极化液（,G-I-K-M,）,组成 用,普通胰岛素,10U,和,10%,氯化钾,10ml,及,10%,硫酸镁,10,20ml,加入,10%,葡萄糖,液,500ml,中静脉滴注,强化极化液,用,普通胰岛素,10U,和,10%,氯化钾,10ml,及,L-,门冬氨酸钾镁（,L-PMA,）,20ml,加入,5%,10%,葡萄糖,液,300,500ml,中静脉滴注,不良反应,低血糖反应,变态反应,胰岛素抵抗,（,1,）急性性,（,2,）慢性型,脂肪萎缩,低血糖反应,什么是低血糖,低血糖有哪些表现,低血糖反应,低血糖反应,如何避免低血糖反应,过敏反应,原因,来自动物与人的胰岛素结构差异所致,制剂纯度较低，杂质所致,胰岛素抵抗（,insulin resistance,）,胰岛素抵抗,（,1,）急性型：,常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用,（,2,）慢性型：,系指每日需用,200U,以上的胰岛素并且无并发症者。,胰岛素抵抗（,insulin resistance,）,受体前异常,受体水平变化,受体后失常,脂肪萎缩,第二节 口服降糖药,（,Oral hypoglycemic agents,）,胰岛素增敏药（,insulin sensitizer,）,磺酰脲类,(sulfonylureas),双胍类,(biguanides),阿卡波糖,(acarbose),瑞格列奈,(repaglinide),胰岛素增敏药,噻唑烷酮类化合物,罗格列酮（,rosiglitazone,）,吡格列酮（,pioglitazone,）,曲格列酮（,troglitazone,）,环格列酮（,ciglitazone,）,恩格列酮（,englitazone,）,噻唑烷酮类药物作用机制示意图,Thiazolidinediones,作用机制,竞争性激活,过氧化物酶增殖受体,（,PPAR,），调节胰岛素反应性基因的转录,增加脂肪细胞总量,增强胰岛素信号传递,降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子,的表达,改善胰岛,细胞功能,增加基础葡萄糖的摄取和转运,药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖,改善脂肪代谢紊乱,对,2,型糖尿病血管并发症的防治作用,改善胰岛,B,细胞功能,临床应用,用于治疗胰岛素抵抗和,2,型糖尿病,磺酰脲类,(sulfonylureas),磺酰脲类,(sulfonylureas),第一代,甲苯磺丁脲,(tolbutamide,D860),氯磺丙脲,(chlorpropamide),第二代,格列本脲,(glibenclamide),，优降糖,格列吡嗪,(glipizide),格列美脲,(glimepiride),第三代,格列齐特,(gliclazipe),，达美康,药理作用及作用机制,降血糖作用,：,降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对,I,型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效,对水排泄的影响,格列苯脲、氯磺丙脲有抗利尿作用,对凝血功能的影响（第三代）,能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成,胰岛素的分泌过程,磺酰脲类药物降糖机制,降糖作用机制,刺激胰岛,细胞释放胰岛素,降低血清糖原水平,增加胰岛素与靶组织的结合能力,磺酰脲类药物,磺酰脲受体,阻断,ATP,敏感钾通道,钾外流,膜去极化,电压依赖性,开放钙通道,钙内流增加,胰岛素释放,体内过程,吸收,：,在胃肠道吸收迅速而完全,分布,：,血浆蛋白结合率高,代谢,：,在肝内氧化成羟基化合物,排泄,：,从尿中排出,氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出,临床应用,用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。,尿崩症：只用,氯磺丙脲,不良反应,常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻,肝损害，,以,氯磺丙脲,多见,也可引起粒细胞减少及溶血性贫血,较严重的不良反应为,持久性的低血糖症,，常因药物过量所致,双胍类,甲福明（,metformin,，二甲双胍）,苯乙福明（,phenformine,，苯乙双胍，降糖灵）,甲福明作用机制示意图,药理作用及作用机制,促进,外周组织（肌肉等）,摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增强，促进组织对葡萄糖的利用,降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生,抑制胰高血糖素的释放,特点,：,不依赖于胰岛功能的完整性,对正常人无降血糖作用,临床应用,轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控,制无效者,不良反应,乳酸性酸血症、酮血症,食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（,acarbose,）,葡萄糖苷酶抑制剂,降糖机制：,在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的,糖苷水解酶,，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收,单独应用或与其他降糖药合用,餐时血糖调节剂,瑞格列奈（,repaglinide,，诺和龙）,那格列奈（,nateglinide,）,美格列奈（,meglitinide,）,正常胰岛素分泌曲线,2,型糖尿病患者的胰岛素分泌曲线,瑞格列奈（,repaglinide,）,餐时血糖调节药,模仿胰岛素的生理性分泌,降糖机制：,通过与,细胞上的特异性受体结合，促进与受体耦联的,ATP,敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从,细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素释放,适用于,2,型糖尿病患者,常用口服降糖药的作用部位,大纲,1.,胰岛素,胰岛素的药理作用、作用机制及临床应用,2.,口服降血糖药,（,1,）罗格列酮的药理作用、作用机制及临床应用,（,2,）磺酰脲类的药理作用、作用机制及临床应用,Questions,何为胰岛素抵抗？,简述磺酰脲类口服降血糖药的药理作用及作用机制？,胰岛素的临床应用,试述胰岛素的不良反应与注意事项,