大环内脂1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,Chapter 40,Macrolides,Lincomycins and vancomycin,大环内酯类，林可霉素及万古霉素,大环内酯类（,Macrolides,）,是,一组由,2,个脱氧糖分子与一个含,1416,个碳原子,大脂肪族内酯,环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物,。,1.14,元大环内酯类：,红霉素、,克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素,2.15,元大环内酯类：,阿奇霉素,3.16,元大环内酯类：,麦迪霉素,、吉他霉素、螺旋霉素、,乙酰螺旋霉素,分 类,抗菌作用与机制,作用机制,14,元大环内酯类：,竞争与,23S rRNA,（,P,位,）,结合，既阻断了,t-RNA,结合到,P,位上，也抑制了新合成的肽酰基,t-RNA,自,A,位移至,P,位，从而阻断肽链延长，抑制细菌蛋白质合成,。,16,元大环内酯类,抑制肽酰基的转移反应,肽酰基转移酶,14,元大环内酯类,16,元大环内酯类,抑制细菌蛋白质的合成,抑制,细菌蛋白质合成,大环内酯类,通常为抑菌药,大剂量为杀菌药,耐药机制,2.,靶位的结构改变,1.,产生灭活酶,红霉素,脂酶和大环内脂,2-,磷酸转移酶可水解内酯键，破坏内酯环。,产生,核糖体甲基化酶,，,使细菌核糖体,23S rRNA,与大环内酯类抗生素结合位点甲基化，导致结合位点发生立体构象改变，降低核糖体和大环内酯类的亲和力而引起高水平耐药。,大环内酯类、林可霉素类和链阳霉素,B,的作用部位相仿，故他们之间存在交叉耐药现象,。,耐药机制,3.,摄入减少,4.,外排增多,编码主动外排系统的基因有,mef,基因和,msr,基因,细菌细胞壁对药物的通透性减少,5.,核糖体突变,碱基点突变,：,23S rRNA,结构域区和区内能与抗生素直接结合的碱基点突变，可导致抗生素与核糖体亲和力下降,。,核糖体蛋白突变,：,使入口通道变窄，不能与药物结合，降低药物与靶位点的结合能力,。,体内过程,红霉素不耐酸，易破坏,肠衣片,阿奇霉素，克拉霉素耐酸,食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收,。,临床应用,1,链球菌感染,：,急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。,2,军团菌病,：,引起的肺炎及社区获得性肺炎。,3,衣原体、支原体感染,：,结膜炎,、,肺炎支原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作等呼吸系统感染,、,尿道炎、宫颈炎、盆腔炎等泌尿生殖系统感染。,红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素类禁忌证：婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎,。,临床应用,4,棒状杆菌属感染,：,如白喉、棒状杆菌败血症、红癣等。红霉素能根除白喉杆菌,.,5,其它,替代青霉素用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌或肺炎球菌感染患者。,可作为治疗隐孢子虫病以及弓形体病的备选药物。,也用于治疗敏感细菌所致的皮肤软组织感染。,不良反应,1,胃肠道反应,厌食、恶心、呕吐和腹泻。,2,肝损害,长期大量应用,可引起胆汁郁积性肝炎，常见发热、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复,。,酯化后药物如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减量使用。,3,耳毒性,大剂量给药或肝肾疾病患者、老年患者用药后可引起耳毒性，主要表现为耳鸣、听力下降，前庭功能亦可受损。,不良反应,4,过敏反应,偶可出现药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等，过敏性休克和血管神经性水肿极为少见。,5,其他：克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至消失。,红霉素（,erythromycin,）,由,链霉菌,培养液中提取获得，,1952,年,第一个用于临床治疗的大环内酯类抗生素,1.,对酸,不,稳定，肠溶片或酯化物制剂,2.,对青霉素过敏的链球菌感染及耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染,有效,，是治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药,3.,治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸及泌尿生殖系统感染,特点,目前已逐渐被第二、第三代产品替代,克拉,霉素,对酸的稳定，口服吸收迅速完全,1.,对酸的稳定，口服吸收迅速完全,，,降低了胃肠道刺激,2.,对需氧,G,+,球菌,、,抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性优于红霉素,3.,抗菌活性为大环内酯类抗生素中最强者,。,4.,对,革兰阴性菌具有更高的抗菌活性,，,5.,与其它药物联合,可用于幽门螺杆菌感染,和艾滋病病毒感染的治疗。,优点,商品名：克拉仙,日本,大正公司开发成功,阿奇霉素,用于临床的惟一的,15,元大环内酯类,1.,对酸稳定，降低了胃肠道刺激,2.,抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性优于红霉素,3.,口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高及,t,1/2,长（,68h,）等优点，每日给药一次即可。,4.,对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性,，,5.,对包柔螺旋体作用也较红霉素强，,6.,对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者,。,优点,商品名：维宏、派奇、泰利特、希舒美,大环内酯类共性,1.,抗菌谱较窄，疗效肯定，无严重不良反应,主,要用于治疗耐青霉素,G,以及耐甲氧西林,金黄色葡萄球菌引起的严重感染及对,-,内酰胺类抗生素过敏的患者,2.,耐药性：同类不完全交叉耐药，与,-,内酰胺类无,交叉耐药,3.,能透过细胞膜，,抑制,细菌核糖体,50S,亚基,23S rRNA,结合，阻止,肽链延长，抑制细菌蛋白质合成,。,4.,细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，故大环内酯类对哺乳动物核糖体几乎无影响,。,5.,小剂量抑菌，大剂量杀菌。,链丝菌,产生的林可胺类碱性抗生素,作用机制,林可霉素,克林霉素,氯霉素,与细菌核糖体,50S,亚基,L16,蛋白质结合结合，阻断肽酰基,tRNA,从“,A,”位移至“,P,”位，使新的氨酰基,t-RNA,不能进入被占据的“,A,”位而抑制细菌蛋白质合成；,也可作用于细菌核糖体,50S,亚基，阻止,70S,亚基始动复合体形成；,还能清除细菌表面的,A,蛋白和绒毛状外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。,由于,与红霉素和氯霉素,结合位点相似，,且红霉素与核糖体的亲和力较强，故应避免林可霉素类与红霉素合用，以免产生拮抗作用。,林可霉素类,：,林可霉素（,lincomycin,）,克林霉素（,clindamycin,）,林可霉素,(lincomycin),克林霉素,(clindamycin),临床用途：,需氧,G,+,球菌、,脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性需氧球菌敏感,；,厌氧菌感染，,无论革兰阳性或革兰阴性厌氧菌，均有强大杀菌作用,；,易渗入骨髓，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎,对肺炎支原体、真菌和病毒无效,林可霉素类,：,林可霉素（,lincomycin,）,克林霉素（,clindamycin,）,耐药性,：,核糖体结合点突变，或药物诱导甲基化酶表达而修饰核糖体结合点；,药物的酶解灭活。,由于与大环内酯类相同，故与大环内酯类存在交叉耐药性,。,林可霉素类,：,林可霉素（,lincomycin,）,克林霉素（,clindamycin,）,不良反应,：,1.,胃肠反应、过敏反应、肝毒性,2.,伪膜性肠炎,甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重不良反应,。（由难辨梭状芽孢杆菌毒素引起）,万古霉素,（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,万古霉素：,50,年代从,东方链球菌,培养液,提取获得,去甲万古霉素,：,50,年代从,诺卡菌属,培养液,提取获得,糖肽类抗生素,作用机制,可牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端的,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸,，,抑制肽聚糖合成中的糖基转移酶、转肽酶及,DD-,羧肽酶活性,，,阻止肽聚糖的进一步延长和交联,，阻断构成细菌细胞壁坚硬结构的高分子肽聚糖合成，造成细菌因细胞壁缺陷而破裂死亡,万古霉素,（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,抗菌作用：,仅对革兰阳性菌，特别是革兰阳性球菌，产生强大杀菌作用，包括敏感葡萄球菌及,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（,MRSA),去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素,肺炎链球菌、草绿色链球菌和化脓性链球菌对本类药物高度敏感，棒状杆菌和梭形杆菌也有一定敏感性，但放线菌则敏感性较差,对所有革兰阴性杆菌,（极性大，不能穿过革兰阴性菌外膜）,无效,厌氧菌无效。,万古霉素类一般对肠球菌无杀菌作用，但与氨基糖苷类合用可产生协同杀菌作用。,万古霉素,（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,耐药性,：（一般不易产生耐药性）,对万古霉素类耐药的菌株有两类：,万古霉素耐药肠球菌（,VRE,）,肠球菌获得了,Van,基因，,Van,基因可编码能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，可以,D-,乳酸或,D-,丝氨酸,替代肽聚糖末端的,D-,丙氨酸,，改变了细胞壁新生肽聚糖末端的,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸结合位点，使肠球菌对万古霉素类亲和力下降而产生耐药性。,万古霉素,（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,耐药性,：（一般不易产生耐药性）,2.,万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（,VRSA,）,（,1,）,细胞壁增厚,:,增加,肽聚糖,的合成，,减少肽聚糖的脱落,（,2,）,细胞壁成分改变,：,细胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多，,阻止,万古霉素进入活性的靶位点,（,3,）青霉素,结合蛋白（,PBPs,）变化,：,PBP2,超量产生，或,PBP4,产生减少。万古霉素因与过多,生成的,的游离,D-,丙,氨酰,-D-,丙氨酸结合，不能有效地作用于靶位而产生耐药。,（,4,）,耐药质粒传递,临床应用,：,1,适用于耐青霉素、耐头孢菌素的,革兰阳性菌所,致严重感染，在治疗,MRSA,感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特别有效，是治疗包括败血症、心内膜炎、肺炎、脓胸、骨髓炎和软组织脓肿等,MRSA,感染的首选药。,2,治疗对青霉素类和头孢菌素类过敏患者的严重葡萄球菌感染。,3,对青霉素联合氨基糖苷类抗生素耐药或治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎也能奏效，若与庆大霉素合用可增强疗效。,4,万古霉素口服给药对于治疗难辨梭杆菌性伪膜性结肠炎有极好疗效,。,万古霉素,（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,1.,口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，可用于难辨梭状芽孢杆菌的消化道感染。,2.,不能肌内注射,，只能静脉给药,体内过程：,1,不属于大环内酯类的药物是,:,A,红霉素,B,林可霉素,C,克拉霉素,D,阿奇霉素,E,罗红霉素,B,2,下列不属于影响细菌细胞壁合成的抗生素是,:,A,青霉素类,B,头孢菌素类,C,万古霉素,D,林可霉素,D,3,大环内酯类抗生素抗菌作用机制是,:,A,影响细菌细胞壁的合成,B,改变胞浆膜的通透性,C,抑制依赖于,DNA,的,RNA,多聚酶,D,与核蛋白体,50S,亚基结合，,抑制,t-RNA,移位，阻滞肽链延长,D,3,易渗入骨组织中治疗骨髓炎有效药物是,:,A,红霉素,B,白霉素,C,氯林可霉素（克林霉素）,D,阿奇霉素,E,罗红霉素,C,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,