大环内酯类抗生素应用及进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大环内酯类抗生素应用及进展,1,大环内酯类抗生素（,MLA,）是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。,2,大 环 内 酯 类 抗 生 素,共同药理作用特点：大环内酯类抗生素是具有,12-16,碳内酯环共同化学结构的抗菌药。,作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速,抑菌剂,3,大 环 内 酯 类 抗 生 素,14,元环：,红霉素,、克拉霉素、罗红,霉素、地红霉素,15,元环：,阿奇霉素,16,元环：,交沙霉素,、螺旋霉素、乙,酰螺旋霉素、麦迪霉素,4,大 环 内 酯 类 抗 生 素,抗菌谱窄，主要作用于需氧,G,+,球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌,不同品种间交叉耐药,碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液,口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物,5,大 环 内 酯 类 抗 生 素,5.,在,前列腺,浓度相对较高,6.,主要经,胆汁,排泄进入肠循环,7.,不易进入血脑屏障,8.,毒性低，主要为,胃肠道反应和肝功能损害,6,大 环 内 酯 类 抗 生 素,细胞内浓度,细胞外浓度,，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌,用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染,对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。,免疫调节作用，对,DPB,（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效,7,红霉素（,EM,）于,1958,年临床应用以来，,40,年来一直在口服抗生素中有一定位置。,1985,年以来相继开发罗红霉素（,RTM,）、阿奇霉素（,AZM,）、克拉霉素（,CTM,）、地红霉素（,DTM,）、氟红霉素（,FTM,）等,EM,的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。,8,新大环内酯类抗生素,药代动力学改善，半衰期延长,组织穿透力增强，口服吸收好,减少不良反应，提高病人顺应性,近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类,9,新大环内酯类药代动力学与红霉素比较,药 名 剂量（,mg),峰浓度（,mg/l),达峰时间（,h),清除半衰期（,h),红霉素,500 0.3-2 1.2 1.6,克拉霉素,400 2.1 1.7 4.7,罗红霉素,300 9.1-10.8 1.6 11.9,阿奇霉素,500 0.4-0.45 2.0 41.0,氟红霉素,500 1.2-0.45 1-2 8.0,地红霉素,500 0.29 4.0 20-50,10,新大环内酯类抗生素,罗红霉素,14,元环的半合成大环内酯类抗生素,半衰期较长,肝硬化患者慎用,11,新大环内酯类抗生素,阿奇霉素,15,元环的半合成大环内酯类抗生素,对,G,菌的抗菌活性明显增强,对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红,霉素的,4,倍以上,对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗,生素中,最强者,半衰期长达,35,48,小时,目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重,12,新大环内酯类抗生素,克拉霉素,14,元环的半合成大环内酯类抗生素,对,G,菌的抗菌活性,为大环内酯类抗生素中,作用,最强者,对,军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体,的作用,在大环内酯类中,最强,不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺,激作用强,13,CTM AZM,肺炎衣原体,+,军团菌,+,肺炎衣原体,+,脲原体,+,淋球菌,+,幽门螺杆菌,+,鸟分支杆菌,+,弓形体,+,沙眼衣原体,+,流感嗜血杆菌,+,沙门氏菌,+,志贺氏菌,+,14,治疗感染性疾病,AZM,具有很强抑菌体蛋白合成作用和细胞穿透性与粪便药物浓度。,治疗志贺氏菌感染急性患者与环丙沙星相当 疗效。,Tribble,公布试验，首次单剂应用,AZM,治疗,伤寒,1.0g,，以后减至,0.5g/d,，共,6,天，有效率,100,。,15,弓形体病,弓形体病在,AIDS,病人中发生率达,3,40,。,Cacassin,将,CTM,和乙胺,嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑,病，使,CSF,弓形体数量明显减少。,16,分支杆菌感染,分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝杆菌外，近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。,1991,年,Lee,等发现,CTM,与,RTM,能直接进入,并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。,CTM,与,RFP,有协同作用，,CTM,对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强。,17,抗结核病新进展,难治性结核存在变异的,L,型细菌，,CTM,、,AZM,与,EMB,呈现协同作用。,AZM,、,RTM,与,INH,或,RFP,均有协同作用，,成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。,18,军团菌感染,EM,成功地治疗军团菌病已多年，但疗程,3,周。,近年，,AZM,治疗军团菌病有良好后续效应。,1,）首日,0.5g/d,顿服，,0.25g/d,服,4,天，,10,14,天内维持有效浓度。,2,）,0.5g/d,用,3,天，间隔,10,天，可用第二个周期。,RTM,：,0.5-1.0g/d 5-7,天,CTM,：,1.0g/d,均有较好疗效。,19,支原体感染,支原体（,Mycoplasma,）目前证明对人有致病力的,有三种：,肺炎支原体（,M.pneumoniae,）,支原体肺炎,人型支原体（,M.hominis,）,盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热,解脲支原体（,M.ureaplasma,）,非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产,20,衣原体感染,衣原体（,chlamydia,）主要有三种对人有感染能力,肺炎衣原体（,1998,年正式命名,TWAR,）,急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎）,动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、,AIDS,、,白血病多并发此菌感染。,21,沙眼衣原体（,chlamydia trachomatic,）,尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、,性病淋巴内芽肿、沙眼 失明,我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达,55.8,22,红霉素的非抗菌作用进展,近年来发现，红霉素（,EM,）及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。,23,1.,对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用,1984,年日本学者发现对,DPB,具有良好疗效，与消炎无关,1,）,EM,抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌,物减少,2,）抑制中性粒细胞 呼吸道粘膜聚集 降低痰液中,中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性 组织破坏减轻,3,）抑制淋巴细胞增殖活化,4,）具拟类固醇作用 减轻平滑肌痉挛 平喘作用,24,支气管哮喘,大环内酯类药物具有类固醇样作用,可使气道高反应性明显减轻,25,2.,对胃肠道动力的影响,1986,年，,Tomo mosa,等证实,EM,能刺激人的,胃十二指肠运动 抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂。,26,胃轻瘫和新生儿胃雍滞,Janssens,用,EM,治疗,1,型糖尿病、严重胃,轻瘫,，,发现胃对固体和液体食物排空均明显,加速。,如餐后,30,分钟,0.25g tid Po 4,周,1,疗程,27,返流性食管炎,EM,促进食管下端蠕动，,改善返流性食道炎一系列症状。,28,胆囊结石,胆囊排空低下是产生结石的主要因素,Fiorucei,研究，半数病人餐后胆囊排空障碍,EM,促胆囊收缩 抑制胆汁淤积,防止胆汁沉淀形成泥沙样结石,29,老年人慢性便秘,1990,年发现,EM,对结肠粪便的转运具有,推进作用,是便秘患者促结肠动力剂。,0.25g q6h,连用,8,天，大便次数增加。,30,3.,红斑性天疱疮（,PE,）,红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一，,病因未明可能与感染相关，应用皮质激素疗程长，撤药困难，部分使用激素困难者可用红霉素软膏。,31,4.,痤疮,痤疮为青少年多发病，,目前缺乏理想的治疗药物。,1g/d,口服，配合外用,2,6,周,或,1g,加,5,乙酯,100ml,每日,2,3,次外涂。,32,5.,银屑病,某种类型的银屑病服用,EM 0.3 tid,，,每周服,4,天停,3,天，平均用药,2,周显效。,33,6.,逆转白血病细胞耐药性,癌细胞耐药是恶性肿瘤化疗失败主要因素，,1989,年,Hofsli,等已发现，认为,EM,可与抗癌药物,竞争性结合,P,糖蛋白 抑制后者主动排出,过程 阻止抗癌药物流出细胞 使其高浓,度聚集于细胞内。,34,