治疗2型糖尿病PPT医学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗,2,型糖尿病 如何选用胰岛素,胰岛素,第一个用于治疗糖尿病的药物,EASD,主席，瑞士,Philippe Halban,教授指出：在糖尿病领域最伟大的发明之一可能就是,1921,年胰岛素的发现了，因为它极大地改善了糖尿病人的生活质量。,1956,年,-,甲苯磺丁脲（,D,860,）问世,1957,年,-,二甲双胍,1980,年代,-,-,糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,2,型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制,FPG120mg/dL,HbA,1C,140mg/dL,HbA,1C,8%,开始,OHA,联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制,继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,非药物措施不能控制,开始口服单药治疗,2,型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和,OHA,治疗控制不佳（包括,OHA,原发失效和继发失效）,发生急性并发症（如,DKA,、高渗性昏迷等）,处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）,妊娠期糖尿病,存在严重慢性并发症,有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等,明显消瘦难以分型者,新的理念,2,型糖尿病早期胰岛素强化治疗恢复,细胞功能,胰岛素强化治疗保护,LADA,患者的胰岛功能,确诊,LADA,病人,70,例，随访,6,年,随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组,治疗开始两组,OGTT 0,、,0.5,、,1,、,2,、,3h,各时点,C,肽水平无差异,在第,2,、,4,、,6,年,OGTT,测,C,肽检查胰岛功能,在第,2,、,4,年，胰岛素强化组,OGTT,各时点,C,肽水平明显高于发病时，第,6,年也不低于处发病时。非胰岛素治疗组在,4,年后,OGTT,各时点,C,肽水平明显低于发病时,每次,OGTT,各时点,C,肽水平胰岛素强化组均明显高于非胰岛素治疗组,中国糖尿病杂志，,2003,，,11,（,3,）,初诊的,2,型糖尿病胰岛素强化治疗,初诊,2,型糖尿病,22,例，血糖,F12mmol/L,2h14mmol/L,，,HbA,1C,10.0%,CSII,治疗,2,周，血糖,F7.8mmol/L,，,2h11.1mmol/L,须口服非 促胰岛素分泌剂的抗糖尿病药。,中国糖尿病杂志，,2003,，,1,糖尿病治疗的飞跃,从动物胰岛素到胰岛素类似物,胰岛素的发展史,动物胰岛素,昔日的辉煌,人胰岛素,今日的栋梁,人胰岛素类似物,今后的希望,动物胰岛素的现状,1,级医院是主力,低廉的价格和传统观念使其占有广大的农村市场,2,级医院占比例,人胰岛素的疗效确切、使用方便以及观念的更新，大有取而代之之势,3,级医院已绝迹,由于动物胰岛素的免疫原性以及效能低，在三级医院很少使用动物胰岛素,人胰岛素,今日的栋梁,由于动物胰岛素的免疫原性，长期使用者血中存在胰岛素抗体，造成胰岛素抵抗和自发性低血糖。,80,年代基因重组技术的日臻成熟，为生产基因重组的人胰岛素创造了条件。,将人胰岛素的基因转染给酵母菌或大肠杆菌，经发酵与提取，生产高纯度的人胰岛素。,人胰岛素的优点,无免疫原性,纯度高，效价高,pH,呈中性，注射无痛,浓度高，可达,100U/ml,可用胰岛素笔注射,规格多，适用不同患者的需要,预混胰岛素，无须注射时混合,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢,90,分钟达峰，较难与血糖达峰同步,由于起峰慢，为控制餐后,2,小时血糖，往往需提前,30min,注射。,餐后,2,小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖,长期加餐体重,;,不加餐 进餐固定，生活局限性大,低血糖发生较多,药物吸收半衰期长 药物达到稳态浓度需时长（约,3-4,天）胰岛素调整周期长。,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素,作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆,胰岛素浓度（,pmol/L,）,1,0,2,3,4,时间（小时）,生理性胰岛素,短效胰岛素,胰岛素多聚体及单体,药用胰岛素处于六聚体状态,注射至皮下后扩散至组织间隙液中，逐渐稀释，离解为二聚体及单体，然后透过毛细血管被吸收入血,血循环中的胰岛素处于单体状态，可直接发挥生物学效应,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,10,3,10,4,10,5,10,8,Adapted from Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,超过,3/4,的患者无法在餐前,30,分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,Overmann H,Heinemann L.Injection-meal interval:recommendations of diabetologists and how patients handle it.Diabetes Res Clin Prac 1999;43:137-142.,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：,同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素,减少每天注射次数,对于有一定胰岛功能的,2,型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径,也具备两者的缺点：,作用时间与进餐的配合,低血糖,人胰岛素类似物,今后的希望,速,效胰岛素类似物的优点,较低的餐后1小时和2小时血糖,.,如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低,HbA1c,的效果,较少发生低血糖,更灵活的生活方式,在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,胰岛素剂量调整周期明显缩短,全球胰岛素应用概况,胰岛素类似物以超过胰岛素,2,倍的速率增长,38.5%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,胰岛素,市场占有率,%(MU),0%,20%,40%,60%,80%,100%,类似物市场占有份额,类似物在中国的应用情况,胰岛素类似物将成为趋势,全球类似物使用占胰岛素的,40,中国不到,0.5%,全球胰岛素占整个糖尿病市场的,50%,中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占,33.7%,胰岛素类似物的要求,胰岛素受体亲和力和作用效力不低于胰岛素,稳定性，理化特性,低免疫原性,对,IGF-1,受体激活能力低,注射部位的局部组织反应小,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B29,Kaarsholm&Ludvigsen.,Receptor,1995;5:1-8.,s,s,s,s,s,:,胰岛素活性的必需氨基酸,:,受体结合位点氨基酸,速效胰岛素类似物的制备策略,形成二聚体的主要部位为,B,链氨基酸,B8,、,B9,、,B12,、,B16,、,B21,、,B23-29,B16,、,B23-25,与胰岛素结合受体有关，不能改变，否则影响生物活性,阻碍二聚体形成的策略,在聚合的界面引起一个电荷上的排斥状态,如,B28,脯氨酸(,Pro),换为门冬氨酸(,Asp),B28 Asp,胰岛素(,Novo-Nordisk),Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-Asp,诺和锐,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物,Aspart,，,Lispro,峰值时间,=80120,分,峰值时间,=4050,分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,氨基酸,B28,B29,T,50%,人胰岛素,Pro,Lys,2 hour,诺和锐,Asp,Lys,1 hour,赖脯胰岛素,Lys,Pro,1 hour,1,20 28,1,28 20,胰岛素作用时间,起效时间,(min),达峰时间,(min),最大作用时间,(hr),持续时间,(hr),诺和锐,10,20,40,50,1,3,3,5,赖脯胰岛素,10 to 15,30,90,0.8,4.3,3,5,诺和灵,R,约,30,80,120,2.5,5,约,8,*Glucose-lowering action after,sc,injection.,诺和锐,与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH,胰岛素,时间（小时）,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,0600,0900,1200,1500,1800,2100,2400,0300,0600,胰岛素,(mU/l),正常人胰岛素,皮下注射门冬胰岛素,+NPH,进餐,Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,降低产生期更有效,快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成,对肝细胞的直接作用,通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接作用,因此，进餐开始时的小量胰岛素增加就能有效降低肝糖产生,这种外周胰岛素水平的微量增加不足以促使葡萄糖进入敏感性较低的肌肉组织,早期相胰岛素的再造更利于降血糖,血浆胰岛素,血糖变化,Bruce G et al.,Diabetes,1988;37:736744,门冬胰岛素较人胰岛素,R,餐后血糖升幅低,20,G.perriello et al,diabetic medicine 2005,22 606-611,门冬胰岛素,人胰岛素,门冬胰岛素,/,人胰岛素,R,P,血糖升幅,(mmol/l*h,）,13.5,8.4,16.9,8.3,0.8,0.034,血糖达峰时间（,min,）,105,150,0.048,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381,2,型糖尿病,正常人,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(,分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,pmol/l,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,mmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的重塑对于口服糖负荷的影响,分钟,普通人胰岛素,快速作用胰岛素类似物,血浆葡萄糖(,mmol/l),4,16,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05,血浆胰岛素(,pmol/l),100,600,2.5,*,*,*,*,*,*,*p0.05,2,型糖尿病患者中，早期相胰岛素的重塑对于口服糖负荷的影响,mg/kg/min,分钟,0,2,3,4,6,-30,80,300,5,120,葡萄糖代谢率,180,分钟,-1.0,-0.5,0.5,1.0,2.5,-30,300,2.0,内源性葡萄糖生成,1,mg/kg/min,0.0,1.5,0,240,80,120,180,0,240,普通胰岛素,快速作用胰岛素类似物,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al.1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖,并保持,24,小时良好血糖控制（,1,）,诺和锐,可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,一天的时刻,血浆血糖,(mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al.1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐：有效降低餐后高血糖,并保持,24,小时良好血糖控制（,2,）,诺和锐,可溶性人胰岛素,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件,0,1.0,0.5,次数患者年,72%,P=0.001,诺和锐,可溶性,人胰岛素,传统降糖方案不足,HbA,1c,不达标,低血糖发生频率高,Treatment failure in UKPDS,%,10,20,30,40,50,25,12,9,47,50,34,37,28,24,44,34,13,3,年,6,年,9,年,diet insulin SU Met,HbA1c 7%,者的比例,Turner RC,等,JAMA 28(21);2005-2012:1999,NHANES III(19881994)NHANES 19992000,Mean age(years)61.3(0.63)59.0(0.98),Mean BMI(kg/m2)30.4(0.24)32.3(0.82),Mean duration since diagnosis 9.3(0.43)11.9(1.02),of diabetes(years),Mean HbA1c(%)7.7(0.11)7.9(0.17),HbA1c levels 7%44.5%35.8%,Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S.Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes,20,6,7,8,9,10,11,12,13,14,0,0,40,30,60,50,5,HbA,1c,(%),Hypoglycaemia rate per 100 patient-years,O,Intensive group,Adapted from DCCT Research Group.1996,为什么,HbA,1,c,不达标,低血糖,INSULIN,低血糖的危害,轻度低血糖,交感神经兴奋，,Smogyi,现象,头晕乏力、恐惧感，惧怕胰岛素,严重低血糖,不同程度的中枢神经功能障碍，严重者死亡,夜间低血糖,加重黎明现象,老年人夜间卒死,安全又方便的降糖措施,双相胰岛素释放的概念,:BHI 30,生理胰岛素模式,:,基础胰岛素,餐时相关的胰岛素峰值,生理胰岛素作用模式,可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配,可溶人胰岛素,这些加起来不能重新构建出生理的胰岛素作用模式,BHI 30,中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是,NPH,诺和锐,30,药代动力学,Jacobsen L,et al.Eur J Clin Pharm,2000;56:399403,*,p,0.0001,n,=24,全天时间,(,小时,),血浆胰岛素,(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰岛素,30,R,诺和锐,30,诺和锐,30,的药代动力学与药效学特点,吸收快,-,较人胰岛素,30R,起效快,50%,峰值高,-,较人胰岛素,30R,高,50%,具有更快更强的降糖作用,与人胰岛素,30R,相比基础胰岛素作用时间相似,预混胰岛素类似物诺和锐,30,仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L,et al.Eur J Clin Pharm,2000;56:399403,Weyer C,et al.Diabetes Care,1997;10:16121614,诺和锐,30,的特性,更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,有效降低餐后血糖(,PPG),和改善,HbA,1c,降低夜间及严重低血糖的风险,简单方便,注射时间,胰岛素特充装置,诺和锐,30,显著降低餐后血糖的升幅,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,诺和锐,30,人胰岛素,30,R,平均餐后血糖升幅,(,mmol/l),Boehm B,et al,.,Diabet Med,2002;19(5):393399,p,0.02,(,n,=126),(,n,=142),诺和锐,30与,NPH,:,降低餐后血糖升幅,-0.69,*,-1.33,*,*,0.56,-1.26,*,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,不同组别餐后血糖升幅的差值,(,mmol/l),早餐 午餐,晚餐,*,p,0.005,*,p,0.0001,倾向,NPH,倾向,诺和锐,30,平均餐后血糖增幅,Christiansen JS,et al.,Diabetes,Obesity&Metabolism,2003;5(6):445-452,The Christiansen study,比较诺和锐,30,与,NPH,一天两次注射,对糖化血红蛋白的影响,诺和锐,30,较,NPH,更好的改善,HbA,1c,诺和锐,30,(,n,=66),NPH,(,n,=,66,),糖化血红蛋白改变,(%),-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,p,=0.03,Christiansen JS,et al.,Diabetes,Obesity&Metabolism,2003;5(6):445-452,严重低血糖发生率减少,Boehm et al.Accepted by Eur J Int Med,0,2,4,6,8,10,12,第一年,第二年,研究年,至少发生一次严重低血糖患者的比例（,%,）,p,=NS,p,=,0.04,诺和锐,30,人胰岛素30,灵活性与简便性,诺和锐,30,即使餐后,15,分钟注射仍可控制血糖,诺和锐,30,餐后,15,分钟注射,诺和锐,30,餐前立即注射,人胰岛素,30R,餐前立即注射,人胰岛素,30R,餐前,15,分钟,血糖变化幅度,(mmol/l),6,2,0,2,4,4,时间,(min),0,60,120,180,240,300,Kapitza C et al.Diabet Med 2004;21(5):500-1,特充装置能够提升胰岛素治疗的顺应性,来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果,偏爱特充装置,偏爱诺和笔,3,两者都不,合计（,100,）,护士（,50,）,医生（,50,）,96%,的专业医生和护士认为特充装置容易教会患者使用,来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果,特充装置 诺和笔,3,合计（,100,）,特充装置 诺和笔,3,护士（,50,）,特充装置 诺和笔,3,医生（,50,）,92%,的糖尿病患者认为特充装置容易学会和使用,来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果,特充装置 诺和笔,3,使用口服药治疗患者（,100,）,特充装置 诺和笔,3,合计（,200,）,特充装置 诺和笔,3,使用胰岛素治疗患者（,100,）,诺和锐,30,适用于哪些患者？,口服降糖药血糖控制不达标的患者,使用胰岛素血糖控制不达标的患者,容易出现夜间低血糖的患者,为什么诺和锐,30,比人胰岛素有更好的血糖控制？,在获得同样的,HbA1c,时，与诺和灵,30R,相比，诺和锐,30,能更好的模拟生理胰岛素分泌曲线（快速达峰，迅速回落），更好的改善餐后血糖的控制，血糖波动更小，能保质（血糖波动小）保量（,HbA1c,达标）地控制血糖，延缓并发症的发生，所以说诺和锐,30,比人胰岛素有更好的血糖控制。,诺和锐,30,是否能用于妊娠糖尿病？,诺和锐,30,特充用于妊娠妇女的临床经验有限，因此，目前我们不推荐诺和锐,30,特充用于妊娠的妇女，但动物试验没有发现门冬胰岛素与人胰岛素在胚胎毒性与致畸方面有任何差异，诺和锐,30,用于妊娠糖尿病的临床试验正在进行中，未发现任何不良反应。,但临床已有诺和锐应用于妊娠糖尿病的报道,诺和锐,30,药效学,Weyer C,et al.Diabetes Care,1997;10:16121614,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间,(,分,),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐,30,人胰岛素,30,R,n,=24,剂量,=0.3,U/kg,一点体会,诺和锐,30,的优势,兼有诺和锐和预混胰岛素的优点，且不用提前注射,适合大部分的,2,型糖尿病，原用诺和灵,30R,者，换用诺和锐,30,时剂量相当，个别中餐后血糖控制差者，可加用糖苷酶抑制剂、或诺和龙，甚至每日,3,次诺和锐,30,特充装置尤适合短期需胰岛素的患者,谢 谢,