抗结核病药课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗 结 核 病 药,1,2,3,每年的,3,月,24,日是,“,世界防治结核病日,”,(World Tuberculosis Day),。,历史上，结核病（俗称痨病）曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样，在全世界广泛流行。直到,1882,年,3,月,24,日，德国科学家罗伯特,科赫宣布发现结核杆菌，才给在世界范围内控制结核病带来希望。,1905,年获得诺贝尔奖,结 核 病,4,5,全球结核病现状,全国现有结核病人,600,万左右,年死亡人数,25,万左右,WHO,估计全球每年发病人数约,800,万人,（特别是,HIV,高发地区,TB,发病率高,）,结核病,6,结核病是由,结核杆菌,感染所致的慢性传染病,肺组织：,80%-,肺结核,肺外组织：,消化系统,肠结核,泌尿系统,肾结核,生殖系统,卵巢结核,骨骼系统,脊柱结核,脑组织,-,结核性脑脊髓膜炎,结核病,7,接种卡介苗 预防结核病,结核病的传染途径,8,肺结核的临床表现：,(,一,),全身症状,发热：见于病情进展期，表现午后低热,(,可能经过一天体力活动，破坏组织产物吸收入血增多所致,),重症病人有不规则高热甚至稽留,消耗热，发热常常代表结核病的活动性。,2.,盗汗 入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿。,3.,疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心跳加快（与体温一致）月经失调。,9,（二）局部症状,1.,咳嗽、咳痰 随着病情进展，咳嗽加重，痰量也增多。痰（粘液痰,粘液痰内混有黄白色脓性小块）,2.,咯血痰中带血,炎性病灶，毛细血管通透性增加；,中量咯血,小血管损伤；,大量咯血,空洞型,A,破裂。,3.,胸痛 部位不定，往往为隐痛，若为针刺样疼痛并随呼吸运动而增剧时则表示该部胸膜受累。肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部。,4.,呼吸困难 肺的代偿机能极大，轻度或中度病变不致引起呼吸困难。,10,抗结核治疗发展史,发现结核杆菌之前 营养支持 疗养,（对症）,发现结核杆菌之后 使用化疗药物,（对因）,1944,链霉素 第一个抗结核药,1946,对氨基水杨酸 联合用药,1952,异烟肼,“,标准,”,化疗方案,70,年代 利福平 短程化疗,11,二线药,对氨水杨酸,乙硫异烟胺,氨硫脲,环丝氨酸,卷曲霉素,卡那霉素,异烟肼,利福平,链霉素,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,一线药,抗结核病药包括：,12,本品,1952,年开始用于临床，目前仍是是抗结核病作用最强的首选药物，它具有下述优点：,1.,给药途径广：,po,、,im,、,iv,、腔内给药均可。,2.,穿透力强，体内分布均匀：,Vd=0.6L/kg,。（,1,）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内,TB,菌。（,2,）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。（,3,）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。,一、异烟肼,(isoniazid,INH,雷米封）,第一节 常用的抗结核病药,13,3.,耐药性可产生，但无交叉耐药。（,1,）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。（,2,）耐药不持久。（,3,）与其他药无交叉耐药。（,4,）合并用药，显著降低其耐药性。,4.,疗效好，毒性低。,14,【,抗菌机制,】,抑制分枝菌酸合成，使细菌细胞壁合成受阻。,抑制,DNA,合成。,与细菌菌株内的一种酶结合，代谢紊乱而死亡。,15,【,抗菌谱及作用,】,高度选择性 全杀菌药物,有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用,高浓度杀菌，低浓度抑菌,杀灭细菌内外结核菌,16,耐药机制：,1.,过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。,2.,菌膜通透性降低，药物摄取减少。,【,耐药性,】,易产生耐药性，无交叉耐药 强调联合用药,17,吸收：,快而完全，,F,为,90%,，,1,2,小时达峰值浓度,t1/2 2,3,小时（慢代谢型）。,分布,：,均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。,代谢：,肝乙酰化（快、慢型）,排泄：,原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。,【,体内过程,】,18,【,临床应用,】,各种类型的结核病,首选,单用,早期、轻症结核病或预防给药,联用,其他类型的结核病,1.,急性粟粒性结核、结核性脑膜炎：需大剂量（,10-20mg/kg/d,）,口服或静滴均可。,2.,普通结核：,1,次,/d,晨起空腹顿服（,0.2,0.3/d,）。,19,1.,神经系统,（,1,）,C.N.S,：,一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。,大剂量（,500mg/d,，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。,（,2,）周围神经炎：,四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等。,【,不良反应,】,少、轻,20,原因：,INH,致,VitB6,缺乏所致，宜补充,VitB6,异烟肼结构与,vitB6,相似,与,vitB6,竞争性拮抗，阻碍,vitB6,形成辅酶。,B6,排泄增加。,谷氨酸,氨基丁酸,脱羧酶,维生素,B6,21,2.,肝毒性：,可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,3.,过敏反应,4.,胃肠道反应；,5.,血液系统：粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血等,22,【,药物相互作用,】,1.,异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。,2.VitB6,、皮质激素可降低本药疗效。,3.,乙醇增加其肝毒性。,23,【,抗菌谱及作用,】,广谱,分枝杆菌、,G,+,、,G,-,、病毒、衣原体。,对静止期和繁殖期细菌均有作用,细胞内外抑菌和杀菌药,高浓度杀菌，低浓度抑菌,二、利福平,(rifampin),本品,1965,年上市,.,24,【,作用机制,】,【,耐药性,】,易产生；不宜单用。可能与,RNA,多聚酶,亚单位（靶位）,突变易产生耐药，以及膜通透性的改变有关。,无交叉耐药,抑制,DNA,依赖的,RNA,多聚酶，,阻碍,mRNA,合成，对动物细,胞,RNA,多聚酶无影响，抑菌、杀菌。,25,【,体内过程,】,口服吸收快、完全；,分布广泛，穿透力强；,经肝脏代谢，代谢物仍有抗菌活性；,主要从胆汁排泄，有肝肠循环；,分泌物,(,尿、粪、泪液、痰等,),呈,桔红色。,肝药酶诱导剂,26,【,临床应用,】,各种类型结核病 联用,初治：异烟肼利福平,复治：利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺,麻风病,耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染,预防流行性脑膜炎，及流感杆菌脑膜炎,沙眼治疗,27,【,不良反应,】,肝损害 （长期大量使用时）,慢性肝病、酒精中毒、老年人、,合用异烟肼,胃肠刺激反应 较常见,流感样综合征,过敏反应,致畸胎作用 孕期禁用,28,【,禁忌症,】,严重肝病；,胆道阻塞；,对本药过敏者；,妊娠,3,个月妇女；,老年人、嗜酒、营养不良者。,29,【,抗菌机制及作用,】,与二价金属离子络合，干扰菌体体,RNA,合成,对胞内胞外繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。,对其它细菌无效,【,体内过程,】,吸收好；分布广泛；排泄：肾脏,三、乙胺丁醇,(ethambutal),30,【,临床应用,】,用于各型肺结核和肺外结核,主要与异烟肼、利福平合用，用于初治的常规用药,与利福平及其它抗结核药联用，用于复治,异烟肼、链霉素治疗无效的患者，此药有效,【,耐药性,】,耐药性产生缓慢,31,【,不良反应,】,长期,球后视神经炎，定期作眼科检查。,胃肠道反应。,过敏性皮疹、关节痛、无力、头痛、头晕、智力减退、定向障碍。,32,1944,年上市，为治疗,TB,的第一个药物,特点：,1.,对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。,2.,穿透力差：难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差。,3.,易产生耐药性，必联合用药。,4.,毒性大，,1g/d,为宜，疗程,23,月。,四、链霉素,(streptomycin),33,胞内杀菌,机制：,酰胺酶作用下生成吡嗪酸，产生抗菌作用。,耐药性：,易产生，无交叉耐药,五、吡嗪酰胺,(pyrazinamide,PZA),34,【,体内过程,】,口服吸收迅速；,分布广泛；,代谢为吡嗪酸；,70,肾排泄；,酸性环境中作用增强；,35,【,临床应用,】,对异烟肼、利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的复治病人。,【,不良反应,】,毒性较大,（,1,）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（,2,）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。,36,六、对氨水杨酸钠,（,para-aminosalicylic acid,，,PAS,）,【,机制,】,竞争性抑制二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。,【,作用,】,胞外抑菌药,【,体内过程,】,吸收好 分布广 肝脏代谢，肾脏排泄,37,【,应用,】,与异烟肼和链霉素联合使用影响利福平吸收，不,宜与利福平合用,【,不良反应,】,胃肠道反应，过敏反应，,肝肾损害,。,水溶液不稳定，见光分解，用前新鲜配制,38,利福喷汀（,rifapentine,）,利福定（,rifandin,）,特点：,1.,抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。,2.,利福喷汀为,长效,，（,2,次,/,周）与利福平每日给药量相当。,我国于,1987,年进行临床实验。,七、新一代药物,39,第二节,抗结核药的用药原则,1.,早期用药,如早期浸润性结核,（,1,）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区,（,2,）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感,2.,联合用药,（,1,）,疗效,（,2,）延缓耐药性产生,（,3,）,毒性（适当降低单药剂量）,以异烟肼为基础，加,12,种均可；,重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,40,3.,坚持全疗程规律用药,（,1,）长疗程法（,18,个月）,初始：较强药物联合治疗,69,个月左右,症状消失、空洞关闭、痰菌阴性,巩固疗效：继续用药至少一年。可联合,用药或间歇疗法（,2,次,/w,）,41,（,2,）短程疗法（,6,个月）,为强效疗法,适于初治,1,、一线药：三联或四联，,2,个月,2,、异烟肼,+,利福平，,4,个月（可间歇疗法）,优点：,1,、疗效好，复发率低,2,、患者顺应性好，康复早,3,、毒性反应轻,42,4.,适量,用药剂量要适当。,用药不足，组织内药物难以达到有效剂量，亦诱发细菌产,生耐药；剂量过大则产生严重不良反应。,43,附：抗麻风病药（略）,麻风病,期可累及深部组织和内脏器官,病原为麻风分支杆菌,主要侵害皮肤和周围神经，中晚,氨苯砜,为首选药,机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）,皮肤病变部位浓度远高于正常部位,消除缓慢 蓄积抑菌,疗程长，一般长于,2,年,单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。,44,