从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物-1.ppt

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Design.2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,天然抗凝物,抗凝血酶,天然抗凝物,蛋白,C/,蛋白,S,天然抗凝物,组织因子,途径抑制物,多靶点抗凝药,肝素类,单靶点抗凝药,凝血因子直接抑制剂,多靶点抗凝药,香豆素类,II,、,IX,、,X,、,VII,抗凝药物的治疗靶点,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,静脉间接,Xa,抑制剂,口服,IIa,抑制剂,口服,Xa,抑制剂,1930s,1940s,1980s,2002,2004,2008,抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化,项目,注射用抗凝药物,口服抗凝药物,代表药物,低分子肝素,磺达肝癸钠,华法林钠,达比加群,依度沙班,阿哌沙班,利伐沙班,作用靶点,II,、,X,X,II,、,VII,、,IX,、,X,、蛋白,C,、蛋白,S,II,X,X,X,目前临床常用抗凝药物,第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，,为临床房颤患者卒中预防提供新选择,NOAC,适应症获批历程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中国,SPAF,适应症,达比加群酯,阿哌沙班,中国,房颤卒中预防,适应症,中国,髋膝关节置换术后,VTE,预防,中国,髋膝关节置换术后,VTE,预防,2009,NOAC,：新型口服抗凝药,中国,DVTx,适应症,2016,2017,中国,PE,适应症,中国,DVTx/PE,适应症,药物吸收,代谢,/,排泄途径,给药方式,作用靶点,注意事项,目录,a,因子抑制剂,和,IIa,因子抑制剂,*,药物类别,代表药物,a,因子抑制剂,利伐沙班,/,阿哌沙班,/,依度沙班,IIa,因子抑制剂,达比加群,*,：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物,NOAC,的作用靶点不同,a,和,a,因子作用靶点不同,a,因子抑制剂,a,因子抑制剂,强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂,通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用,抑制各种状态的,Xa,因子，减少凝血酶的生成,保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能,对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小,抑制,Xa,和,IIa,有何不同？,干预,Xa,因子较干预,IIa,因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,门控因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa,是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子,扩增的主要位点,抑制,1,分子的,Xa,因子相当于抑制,1000,分子的,IIa,因子,无,活性因子,活性因子,转化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,门控因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,无,活性因子,活性因子,转化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,干预,Xa,因子不影响生理性止血,已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用,Xa,因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则,不会造成撤药后凝血酶生成的反跳,IIa,因子抑制剂,Xa,因子抑制剂,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,a,因子抑制剂同时干预,PC,系统的活化,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,PC,：蛋白,C,TM,：血栓调节蛋白,Xa,因子抑制剂的功能具有特异性,不会干预,PC,系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用,FIIa,介导活化的,APC,具有多种保护作用,Thromb Haemost 2014;111:625633,内皮完整,内皮保护,FIIa,介导的,PAR-1,活化，保持屏障的通透性,稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性,抗炎,减少促炎细胞因子（,IL-6,、,IL-8,、,IL-1,和,TNF-,）表达,减少白细胞粘附和渗透,减少血管粘附分子表达,减少白细胞组织因子表达,上调抗炎性细胞因子,IL-10,抗细胞凋亡,下调促细胞凋亡基因表达,上调抗细胞凋亡基因表达,PAR1,裂解活化,PC,被,FIIa-TM-EPCR,复合物活化为,APC,APC,促使,FVIIIa,和,FVa,失活,EPCR,：内皮细胞蛋白,C,受体,APC,：活化蛋白,C,PAR1,：蛋白酶活化受体,1,Xa,因子抑制剂具有较宽的治疗窗,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝血时间,(s),凝血酶,Xa,因子,酶稀释度,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制,a,因子比抑制,IIa,因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，,a,因子具有更宽的血药浓度范围,药物吸收,代谢,/,排泄途径,给药方式,作用靶点,注意事项,NOACs,的药理学特性,药物吸收,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中华心血管病杂志血栓循证工作组,.,中华心血管病杂志,.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班,(,依度沙班）在中国尚未上市,6-22%,无影响,39%,无影响,进食对吸收的影响,达比加群,Dabigatran,利伐沙班,Rivaroxaban,阿哌沙班,Apixaban,艾多沙班,Edoxaban,因素指标,IIa,Xa,Xa,Xa,前体药物,是,否,否,否,给药途径,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,66%,（,100%,食物）,50%,62%,达到,Cmax(h),1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（,h,）,12-17,5-13,9-14,10-14,肾清除率,80%,35%,27%,50%,肝代谢：包括,CYP3A4,否,是（清除）,是（清除；,minor CYP3A4,contribution,）,极少,H2B/PPI,吸收,-12%-30%,无影响,无影响,无影响,胃肠道不良反应,消化不良,否,否,否,临床剂量,150mg,110mg(,欧洲）；,75mg(,美国）,20mg/15mg/10mg,5mg/2.5mg,60mg/30mg,利伐沙班生物利用度高，高效抑制,Xa,因子,利伐沙班生物利用度高，,10mg,口服后生物利用度,100%,，,15mg/20mg,生物利用度,66%,（与食物同服可增加生物利用度，,100%,）,筛选,200000,种化合物，将,5,种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对,Xa,因子高效抑制的化合物,BAY 59-7939,（利伐沙班），其对,Xa,因子具有高度选择性且吸收极佳,Roehrig,et al,.2005;Perzborn,et al,.2011,正己烷氨基甲酸酯,亲脂性,苯甲脒基,强碱性,水溶性,由于达比加群生物利用度低,一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大,达比加群为前体药物，生物利用度低,达比加群的研发过程中的,IIa,因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的,H,，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低,Drug Metab Dispos.2008 Feb;36(2)_386-99.,制剂差异导致胃肠道不良反应不同,成分：甲磺酸达比加群酯,制剂：胶囊（,酒石酸颗粒,）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,成分：利伐沙班,制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响,BLOOD,2012,119(13):3016-3023.,J Thromb Thrombolysis(2014)37:217233.,Clin Pharmacokinet(2014)53:116.,R110,胃内,pH,值对,NOAC,的影响,当达比加群酯,与,泮托拉唑,联合使用时，达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约,30%,的下降。,利伐沙班,与,奥美拉唑,联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。,1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;,药物吸收,给药方式,作用靶点,注意事项,代谢,/,排泄途径,NOACs,的药理学特性,代谢及清除,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中华心血管病杂志血栓循证工作组,.,中华心血管病杂志,.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班,(,依度沙班）在中国尚未上市,6-22%,无影响,39%,无影响,进食对吸收的影响,达比加群,Dabigatran,利伐沙班,Rivaroxaban,阿哌沙班,Apixaban,艾多沙班,Edoxaban,因素指标,IIa,Xa,Xa,Xa,前体药物,是,否,否,否,给药途径,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,66%,（,100%,食物）,50%,62%,达到,Cmax(h),1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（,h,）,12-17,5-13,9-14,10-14,肾清除率,80%,35%,27%,50%,肝代谢：包括,CYP3A4,否,是（清除）,是（清除,),极少,H2B/PPI,吸收,-12%-30%,无影响,无影响,无影响,胃肠道不良反应,消化不良,否,否,否,临床剂量,150mg,110mg(,欧洲）；,75mg(,美国）,20mg/15mg/10mg,5mg/2.5mg,60mg/30mg,不同,NOAC,肾脏代谢比例不同,Heidbuchel H,et al.Europace.2013 May;15(5):625-51.,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,临床,I,期：肾功能损害对利伐沙班的,PK/PD,的影响,肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降,对,PD,的影响反映了对,PK,的影响,轻度、中度肾损害患者可参加临床,II,期和临床,III,期试验,Data from Halabi A et al.Blood 2006,;108(11):Abstract 913;,Kubitza et al.Br J Clin Pharmacol.2010;70(5):703-712.,0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,时间,(,小时,),利伐沙班血浆浓度,(g/L),健康对照,(CrCL 80 mL/min),轻度肾损害,(CrCL 5079 mL/min),中度肾损害,(CrCL 3049 mL/min),严重肾损害,(CrCL 50 ml/min),；,95,%,置信区间,15 mg OD,利伐沙班,(CrCl 50 ml/min),；,95,%,置信区间,中度肾功能不全患者：选择利伐沙班,15mg OD,血药浓度,(g/L),中度肾功能不全,AF,患者,(CrCl3049 mL/min),15 mg OD,和,20 mg OD(,正常或轻度肾功能不全,AF,患者,),暴露量相似,Mueck W et al.Clin Pharmacokinet.2011;50(10):675686.,IIa,因子抑制剂较,Xa,因子抑制剂,用于肾功能不全患者,AUC,的增加更明显,备注：,图表数据均基于各自,SmPCs.,非头对头比较,.,依度沙班数据目前不可用,.,Stangier J et al.Clin Pharmacokinet.2010;49(4):259268;,1.Rivaroxaban SmPC;2.Apixaban SmPC;3.Dabigatran SmPC,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,轻度,中度,重度,NOAC,在肾功能不全时半衰期的变化不同,EHRA 2015 update,达比加群,阿哌沙班,艾多沙班,利伐沙班,CrCl,80mL/min,1217h,12h,1014h,59h(,青少年,),1113h(,老人,),CrCl,：,5080 mL/min,CKD I,期和,II,期,17h,(+50%),14.6h,(+16%),8.6h,(+32%),SmPC,8.7h,(+44%),CrCl,：,3050 mL/min,CKD III,期,19h,(+320%),17.6h,(+29%),9.4h(+74%),SmPC,9.0h,(+52%),CrCl,：,530 mL/min,CKD IV,期,28h,(+530%),17.3h,(+44%),16.9h,(72%),SmPC,9.5h,(+64%),CrCl 15 mL/min,CKD V,期且未透析,NA,(+36%),(+93%),SmPC,(+70%),肾功能损害患者利伐沙班用药指导,肾功能损害程度,VTEx,SPAF,VTEp,轻度肾功能损害,(,肌酐清除,50-80ml/min),前三周,15mg,，每日,2,次,20mg,，每日,1,次,10mg,，每日,1,次,三周后,20mg,，每日,1,次,中度肾功能损害,(,肌酐清除率,30-49ml/min),前三周,15mg,，每日,2,次,15mg,，每日,1,次,10mg,，每日,1,次,三周后,20mg,，每日,1,次,若出血风险超过,DVT,及,PE,复发风险，降为,15mg,，每日,1,次,重度肾功能损害,(,肌酐清除率,15-29ml/min),避免使用,15mg,，每日,1,次,避免使用,肾衰竭,(,肌酐清除率,15ml/min),避免应用,不推荐使用,避免使用,轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,利伐沙班说明书,(VTEx,：,VTE,治疗；,SPAF,：,房颤卒中预防；,VTEp,：,VTE,预防）,NOAC,在合并,CKD,患者的使用,监测：,长期服用,NOAC,，严密监测肾功能，至少一年一次；,CKDIII,期（,30-60ml/min,）每,6,个月一次，如遇到可能影响肾功能的急性疾病，如感染、心衰等需随时监测,此外，老年和服用达比加群的患者需重点关注,CKD IV,期（,120 kg (n=12),0,80,100,140,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血浆浓度,(g/l),血浆浓度,(g/l)(,几何平均值,),基线后的时间,(,小时,),0,5,10,15,20,25,0,50,100,150,200,250,300,年轻女性,n=6,老年女性,n=6,年轻男性,n=6,老年男性,n=6,Cmax,在体重,50 kg,的个体中的变化无临床相关性,年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对,PD,的影响无临床相关性,1.2,年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响,160,120,60,40,高龄,儿童,低体重,性别,老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量,；对于房颤卒中预防的高龄,(75,岁,),的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用,15mg,每日一次,尚无任何证据明确利伐沙班用于,0-18,岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于,18,岁以下的儿童,无需调整剂量,极端体重,(120kg),对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响,(,小于,25,),；对于房颤卒中预防的低体重患者，医师可根据患者的情况，酌情使用,15mg,每日一次,利伐沙班,说明书,高龄,/,儿童,/,低体重,/,不同性别患者,利伐沙班的用药指导,仅供内部培训使用,用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（,75,岁）患者，医生可根据患者情况，酌情使用,15mg,每日一次,孕育及哺乳期妇女,推荐,育龄妇女,需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师,在接受利伐沙班治疗期间应避孕,妊娠期妇女,利伐沙班禁用于妊娠期妇女,分娩,尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性,哺乳期妇女,利伐沙班禁用于哺乳期妇女,必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗,孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导,利伐沙班说明书,尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究,仅供内部培训使用,药物吸收,给药方式,作用靶点,注意事项,代谢,/,排泄途径,1,2,3,4,药代动力学,药效学,安全性,依从性,NOACs,给药方式不同的原因是基于,II,期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：,新型口服抗凝药物给药方式的选择,5,有效性,利伐沙班,一日一次,依度沙班,一日一次,阿哌沙班,一日两次,达比加群,一日两次,NOAC,长期抗凝治疗给药频率的选择,利伐沙班,一日一次给药,剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到24小时,ETP,内源性凝血酶能力,.,Adapted from Harder S et al.,Blood 2003;102:A3003.,健康志愿者,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,ETP-,峰值,(,胶原,),0,20,40,60,80,100,时间,(,小时,),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,ETP-,峰值,(,组织因子,),0,20,40,60,80,100,时间,(,小时,),30 mg 利伐沙班(n=8),5 mg 利伐沙班(n=8),安慰剂,(n=8),内源性凝血途径,外源性凝血途径,22,24,81%,房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物,欧洲调研,:1507,名有房颤的患者,Zamorano JL,et al,.,presented at ESC 2012;Bakhai A,et al,.,BMC Cardiovasc Disord.2013;13:108117,7.6%,80.7%,11.7%,10.8%,80.5%,8.7%,11.9%,74.3%,13.8%,7%,85.7%,7.4%,80.4%,15.9%,3.7%,82%,12.6%,5.4%,231,210,245,230,222,患者优先选择的抗凝剂量方案,(%),od,bid,不确定,/,拒绝回答,TOTAL,持续治疗的患者比例,(%),3,个月,1,年,6,个月,2,年,N=32634,Vs,达比加群,(HR 0.64,95%CI 0.620.67),Vs,华法林,(HR 0.62,95%CI 0.590.64),持续治疗：相邻两次的药物处方时间间隔未,60,天,患者接受利,伐沙班、达比加群和,华法林治疗随访,平均时间,分别,为,329,、,482,和,454,天,口服抗凝药持续治疗情况,PLoS One.2016 Jun 21;11(6):e0157769.,利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林,药物吸收,给药方式,作用靶点,注意事项,代谢,/,排泄途径,H.Heidbuchel,et al.Europace 2015,禁止与,NOACs,联合使用的药物,禁止合用,可维持原剂量，但若有,2,种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,影响机制,达比加群酯,阿哌沙班,艾多沙班,利伐沙班,伊曲康唑；,IL,酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑,强效,P,糖蛋白竞争,CYP3A4,抑制,+140-150%,100,%,+87-95%,最多,+160%,艾滋病毒蛋白酶抑制剂,(,如利托那韦,),P,糖蛋白,/BCRP,竞争或诱导剂；,CYP3A4,抑制,NA,大幅度增长,NA,最多增加,153%,H.Heidbuchel,et al.Europace 2015,NOACs,与常见药物的联合使用,禁止合用,可维持原剂量，但若有,2,种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,影响机制,达比加群酯,阿哌沙班,艾多沙班,利伐沙班,他汀类,阿托伐他汀,P,糖蛋白竞争,和,CYP3A4,抑制,18%,NA,无影响,无影响,抗酸剂,H2B,；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物,胃肠吸收,减,12-30%,无影响,无影响,无影响,抗生素,克拉霉素,红霉素,中度,P,糖蛋白竞争,和,CYP3A4,抑制,+15-20%,NA,+90%,30-54%,利伐沙班与维生素,K,拮抗剂,(VKA),的转换,转换,DVT,SPAF,VKA,换利伐沙班,停用,VKA,，,INR,2.5,时，开始利伐沙班治疗,停用,VKA,，,INR,3.0,时,*,，开始利伐沙班治疗,出血风险高的患者，建议当,INR 2.0-2.5,时开始利伐沙班治疗,利伐沙班换,VKA,联用,VKA,和利伐沙班，直至,INR 2.0,可停用利伐沙班,VKA,从标准剂量起始，随后根据,INR,检查结果调整,VKA,给药剂量,患者联用利伐沙班与,VKA,时，检测,INR,应在利伐沙班给药,24,小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行,http,:/,www.X AG et al.Thromb Haemost,，,2012,，,108(5),：,876-86,*,：,2013 EHRA,（欧洲心律协会）临床实践指南推荐：,INR2.0,时，开始利伐沙班治疗,说明书及专家共识对利伐沙班与,VKA,相互转换的推荐,利伐沙班与非口服抗凝药的转换,转换,DVT+SPAF,非口服抗凝药（肝素,/,低分子肝素）换利伐沙班,低分子肝素和磺达肝癸钠：下次注射抗凝药物时开始利伐沙班治疗,静脉普通肝素：停药后即可给予利伐沙班,利伐沙班换非口服抗凝药,首剂注射抗凝药物应于下次利伐沙班给药时,http,:/,www.X AG et al.Thromb Haemost,，,2012,，,108(5),：,876-86,说明书及专家共识对利伐沙班与非口服抗凝药物相互转换的推荐,利伐沙班使用禁忌,对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的,患者,有临床明显活动性出血的,患者,具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤,等,除从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（,UFH,）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如,UFH,、低分子肝素、肝素衍生物、口服抗凝剂,等,伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到,Child Pugh B,和,C,级的肝硬化,患者,孕妇及哺乳期,妇女,利伐沙班说明书,谢 谢！,L.CN.MA.03.2018.5468,