骨关节炎发病机制研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨关节炎发病机制研究进展,国家中医药管理局中西医结合临床重点学科,国家中医药管理局“十一五”、“十二五”老年病重点专科,全国综合医院中医药工作示范单位,重庆市教委“十二五”中西医结结合重点学科,重庆市中西医结合一级学科硕士学位授权点,重庆市卫生局风湿免疫重点专科,重庆市卫生局综合医院示范中医科,1、概述,骨关节炎（，）曾被称,为骨关节病，退行性关节病，肥大性关节炎、,老年性关节炎、软骨软化性关节病。是一种临,床最为常见的风湿性疾病。骨关节炎是影响女,性健康的第4位疾病，是影响男性健康的第8位,疾病。,1.1 定义,是在机械性和生物性因素作用下，使关,节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨的正常合,成与降解失衡，导致关节软骨退变、纤维化、,软骨下骨硬化、炎性变及骨赘形成，出现关节,疼痛、活动受限，畸形为临床表现的一种疾病。,1.2 发病率,45岁以下 5%-10%,55-65岁 40%-60%,75岁以上 80%,全球总人数高达3.5亿以上。在亚洲平,均每6个人中就有1人患本病。我国岁老龄化,的来临，患者逐年增多，估计达2亿左右。,男女患病比例为1:2。,1.3 临床表现,（1）起病隐匿，进展缓慢。,（2）受累关节疼痛、压痛、肿胀、晨僵、,关节摩擦音、关节积液、关节畸形、关节活动,受限。,（3）重者致残、严重影响生活质量。,本病最常侵犯膝关节、髋关节、手关节,及脊柱关节。如图示。,1.4 分类,1.4.1 按病因分 原发性,继发性,1.4.2 按发病范围分 局部性,全身性,遗传性,1.4.3 按发病机理分 退行性,侵蚀性,2、的病因,2.1 原发性骨关节炎：原因不明,2.2 继发性骨关节炎,（1）关节损伤：负荷过重致软骨损伤。,（2）全身性疾病：代谢性疾病或内分泌性,疾病。,（3）负荷减少，长期废用性活动减少。,2.3 遗传性骨关节炎：与遗传基因相关。,3、发病的危险因素,3.1 年龄：,老化的关节软骨改变了软骨细胞功能，,而且对细胞因子和生长因子的应答发生变化。,3.2 体重（肥胖）：,肥胖超重造成关节过度负重。,这与髋、膝有关联。,3.3 性别：,女性发生膝关节更为常见。,女性发生手为男性2.6倍。,3.4 职业：,举重运动员发生髋。,重体力劳动使膝发病率。,棉纺织工人的手发病率。,3.5 骨密度：,患膝的人的骨密度（）比没有,患膝人的高；,患髋的人，其脊柱和四肢部位的,骨密度较高；,患有双侧髋的女性和伴有髋关节,骨赘的女性，其股骨颈最高。,3.6 雌激素,绝经后雌激素水平的下降和骨关节炎的,发生密切相关。,激素替代治疗，可保护关节免于发生。,3.7 损伤：,研究表明：,膝关节损伤者，膝发生率显著增高；,髋关节损伤者，髋发生率显著增高。,3.8 遗传因素：,人们通过对s结节遗传性的研,究，已经认识到遗传因素在发病中的重要,作用。,父母患有，其子女患的危险大大增高。,3.9 畸形与手术：,先天畸形致使关节受力分布异常，使关,节面受力不均，致关节面有效负重面积减少，,使单位面积的软骨压力增加，损害软骨而致,的发生。,长期石膏固定，缺乏锻炼，可使关节软骨,出现先天性萎缩，蛋白多糖合成停滞，而使软,骨变性。,3.10 营养：,食物中的许多营养成份含有抗氧化剂，可,以抵抗氧自由基对抗体的损伤，防止或延缓某,些疾病的发生（）。,食物中维生素C和维生素E是最有效的抗氧,化剂。缺乏维生素C可使关节软骨代谢异常，,影响胶原和蛋白多糖的合成。,4的病理学,主要累及负重关节的关节软骨，,其次是滑膜。,4.1 关节软骨的构成及功能,软骨主要由软骨细胞、细胞外基质构成。,另有少量糖蛋白、纤维粘连蛋白及层粘,连蛋白。,4.1.1 软骨细胞,软骨细胞在关节软骨中大约占10%（湿重）。,在成人仅占体积的2%左右。,其功能是：分泌胶原蛋白、弹性蛋白、蛋,白多糖以构成细胞外基质。,4.1.2 细胞外基质,是一多水分的组织，水占总湿重的60-,80%。剩余的2030%由胶原与蛋白多糖（聚,集蛋白多糖）两种大分子物质构成。,细胞外基质的功能,（1）保持软骨的完整性和伸展性；,（2）维持软骨张力，使软骨具有抗压特性。,4.2 的病理变化,骨关节的所有组织均可受累，包括软骨，,软骨下骨、滑膜、半月板、韧带及支持的神,经肌肉组织。（如图）,正常,正常,异常,4.2.1 软骨,早期：软骨弹性改变,软骨表面变薄、变软、不光滑,中期：顶部出现裂隙、糜烂、溃疡,软骨片状剥脱 软骨下骨裸露,晚期：软骨下骨重塑（软骨内骨形成、边缘,骨赘、软骨下骨硬化及假囊肿形成）,4.2.2 滑膜,早期：滑膜充血、血管周围局限性淋巴,细胞及浆细胞浸润。,晚期：滑膜呈绒毛样增生；并失去弹性、,关节囊增厚（关节活动受限）。,5.的发病机理,目前研究认为：,发病的中心环节是关节软骨的退变，而,原因则是力学和生物学因素共同导致软骨细胞、,细胞外基质及软骨下骨的降解与合成失衡。,5.1 的力学机制,适当运动的力学刺激会限制软骨退变，而,创伤及过度负荷会导致软骨破坏，发生。,研究证明：力学刺激的种类、频率、持续,的时间及强度对软骨细胞均有影响。,5.1.1 异常力学刺激对软骨基质的影响,超生理限度的异常应力作用于软骨时，使,胶原纤维网架松弛，超微结构破坏，胶原纤维,断裂而发生软骨退变。,5.1.2 异常力学刺激对软骨细胞的影响,低压应力导致软骨细胞的功能下降；,高压应力导致软骨细胞功能代偿性增强；,过度应力使软骨细胞表型改变，导致蛋,白多糖代谢异常。,5.1.3 异常力学对软骨下骨的影响,研究表明：压力性静水压能降低成骨指,数，而具有维护软骨的作用；,张力性静水压则增加成骨指数，而具有诱,发软骨变性，破坏和促进骨化的作用。,5.2 的生物学机制,当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞,将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活,动。,力学信号转化成生物学信号，一般有四种,途径：,（1）核转录因子信号传导,（2）整合素途径,（3）途径,（4）途径,5.2.1 基质金属蛋白酶（）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（）失衡,（1）基质金属蛋白酶（）,在软骨基质大分子降解中起有重要作用；,1（胶原酶-1）可降解、型胶原，,型最有效；,8（胶原酶-2）降解型胶原较强，但认,识有分歧；,13（胶原酶-3）是已知型胶原最强的降,解酶。对蛋白多糖也具较强降解作用。,生理条件下，胶原酶生物活性受激动剂,和抑制剂（）调控。时，关节软骨和,滑液中和失衡，缺乏，引起,活性升高，从而有利于发挥基质降,解作用。,5.2.2 分解性细胞因子和合成性细胞因子失衡,维持软骨完整性有赖于分解代谢和合成代,谢的动态平衡。,分解性细胞因子诱导蛋白酶合成，增加软,骨基质降解，导致蛋白多糖丢失；,合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基,质金属蛋白酶组织抑制剂，拮抗分解性因子的,效应。,软骨基质的正常结构与功能依赖于合,成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过,细胞因子来调控的。,（1）促进基质合成，抑制分解的细胞因子,1）胰岛素样生长因子（）,1可促进软骨细胞合成，细胞分,化增殖和提高细胞成熟度。研究表明增高,程度与软骨损害程度密切相关，认为在促,进软骨修复方面起有重要作用。,2）转化生长因子（）,促进软骨细胞有丝分裂，拮抗,1和,刺激软骨细胞合成胶原。研,究认为在骨赘形成和滑膜增生中,起有重要作用。,（2）抑制基质合成、促进分解的细胞因子 1）白介素-1（11）,11对骨关节炎的影响是多靶点的。干扰,软骨细胞正常代谢，诱导软骨细胞凋亡，抑制,软骨细胞增殖；降解软骨基质；参与滑膜炎、,刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E2（2）,时，11受体拮抗剂（11）相对减,少，不能充分抑制11的过度反应，成为软骨,降解的重要原因之一。,2）肿瘤坏死因子-（）,的作用机制类似1，通过增,加活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合,成，加速软骨基质的降解。,实验表明：,1的效力是的100-1000倍。,二者联用有协同作用，同时向关节腔,内注射时，对软骨的破坏作用强于其中任何一,种单独应用。,二者除了对分解代谢有效应外，也对,软骨细胞合成代谢有作用。单独或联合应用，,能抑制蛋白聚糖和型胶原的合成。,5.2.3 一氧化氮（）与自由基损伤,（1）一氧化氮,一氧化氮（）作为生物体内一种结构简,单的多功能生物信息分子，在人体正常功能和,许多疾病的发生发展（主要通过两种途径引,起组织损伤）中起有重要作用。,研究证明：,过量的可抑制软骨细胞合成软骨基质，,增加型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑制软骨,细胞增殖。,在骨关节炎中，软骨细胞诱发型一氧化氮,合酶（）表达上调，导致生成增加。进,一步研究表明，抑制，可以减慢实验性,的进程，提示介导了骨关节炎的发生与发展。,（2）氧自由基,氧自由基是在参与各种生物代谢过程中未,被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离,子、原子团和分子。主要包括超氧阴离子O2-、,单线态氧、氢自由基等。,在生理情况下，由于机体具有强大的自由,基防御系统，可将机体代谢所产生的自由基及,时清除。,在病理情况下，自由基生成增加，清除率,下降，导致自由基堆积，继而自由基作用于多,不饱和脂肪酸诱发脂质过氧化反应，使脂肪过,氧化物生成增加，对局部组织产生破坏。,患者关节、滑膜、滑液中，常有白细胞、,巨噬细胞聚集，其表面受到免疫复合物、补体,等成份作用时，可释放大量自由基，如超氧阴,离子O2-，易于形成活跃的羟自由基（）。,研究发现：这些自由基可抑制关节软骨细,胞、基质蛋白多糖和胶原的合成；引起软,骨细胞凋亡，造成软骨细胞大量减少。,研究还发现，这些自由基还可通过对细胞,膜、蛋白质、核酸等的损伤，形成自身抗原，,导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应，引起,软骨细胞形态，生长状态和功能发生改变，使,胶原的分泌由型转为型，导致软骨的损伤,与退变。,5.2.4 尿激酶型纤溶酶原激活物分泌增多,尿激酶型纤溶酶原激活物（）主要作,用于生理病理条件下的细胞迁移和组织修复，,介导细胞周围基质蛋白的降解，它不仅可以激,活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解细胞,外基质基底膜。,在软骨基质降解酶中，系统起有重要,作用。该系统主要包括：、和（纤,溶酶原激活因子抑制物）。,与结合后，可直接引起细胞,外基质降解。,使纤溶酶原活化 纤溶酶,活化 基质降解。,在中，软骨及滑膜中的纤溶酶原/纤溶,酶原激活物活性明显升高，当肌肉注射,后，关节软骨退变明显减缓。进一步研究发,现，水平与关节软骨破坏严重程度密切相,关，说明系统在基质降解中发挥了重要,作用。,在关节发生炎症时，滑膜及软骨等细胞分,泌过多，致使系统（尿激酶型纤溶酶原,激活物/纤溶酶原激活因子抑制物，）,失调，导致关节软骨和骨破坏。,5.2.5 时滑液中透明质酸水平下降,滑液是滑膜关节内的一种清晰的具有高粘,性的液体，为关节提供了液态环境。它在滑膜,内由滑膜衬里细胞分泌到关节腔内。它具有润,滑软骨面的作用，对维持其低摩擦特性至关重,要。它作为运输媒介向软骨细胞输送必需的营,养物质。,滑液内有透明质酸和润滑素等物质，这,两种物质是滑液粘滞性的主要决定因素。,透明质酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚,糖，它大量的存在于滑液中，其含量约为,3.5。,透明质酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，,在透明质酸合酶作用下聚合而成，是关节液,及软骨基质的主要组成成份。,通常在骨关节炎的关节里，普遍存在非,侵蚀性的、局限性滑膜炎。研究发现与关节,软骨直接相邻的滑膜，滑膜炎症状较为严重。,同时，时关节软骨的磨损颗粒和其它物,质的降解产物，可刺激滑膜细胞分泌前炎性细,胞因子，从而增强了周边滑膜组织炎症，促进,了滑膜纤维化，导致滑液中透明质酸被分解而,缺乏或丧失，使其浓度降低。,5.2.6 软骨细胞病理性凋亡,软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞，它,负责细胞外基质的合成与更新，维持基质的,完整。,细胞凋亡是一个正常的生理过程，是一种,由基因调控，主动地去除非需要细胞的程序性,死亡过程，然而过度凋亡则是病理性的和有害,的。,正常人关节软骨细胞可出现凋亡，但检出,率低，在骨关节炎病人则凋亡数量显著增加。,有人()检测了正常人和患者，髋关,节软骨的软骨细胞凋亡率分别是2-5%和18-,21%；报道为11%和50%；,报道是6.7%和28.7%，说明骨关节患者存在着,病理性凋亡。,其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅,表层及中层，这些区域是一氧化氮合酶（）,和 表达最高的区域，也是蛋白多糖丢失最,多的区域。,5.2.7 滑膜免疫反应损害,关节软骨是一种无血管，无神经、无淋巴,管的与免疫系统隔绝的组织。免疫细胞通常不,进入软骨组织与软骨细胞和基质接触，实际上,处于免疫隔离状态。,在侵蚀性的滑膜免疫病理研究中发现，,在滑膜组织中有单核细胞和淋巴细胞积聚，,主要为3细胞；在滑膜衬里层多为4,和8细胞。在动物实验中发现，滑,膜存在针对软骨多糖和胶原的T细胞反应。,一旦软骨细胞遭到机械应力或炎症因子侵,袭时，软骨细胞与基质则暴露于免疫系统，并,可释出“自身抗原”，被免疫细胞识别，引起,自身免疫反应。在侵蚀性患者中已发现针对,软骨细胞成份的自身抗体。,5.2.8 遗传基因突变,涉及遗传因素比较复杂，随着软骨病,变相关基因的研究进展及转基因技术和基因,敲出技术的应用，已知与多种胶原基因突变,有关。,至今已有多项研究证实，型胶原基因,突变可引起。,研究发现型胶原基因突变有40多种，至,今尚未能将众多的突变与临床表型逐一对应起,来。比较明确的有：型胶原基因突变可引起,原发性、全身性骨关节炎，家族性骨关节炎及,弥漫性特发性骨肥厚等。,6.结语,是具有危险因素人群在力学和生物学因,素共同作用下，导致关节软骨退变，纤维化、,软骨下骨硬化、炎性变及骨赘形成所致。,其发病的中心环节是关节软骨退变。发病,的机理是异常力学刺激或异常生物学因素导致,软骨合成代谢与分解代谢失衡。现简要归纳整,理如图表所示。,骨关节炎的发病机理,资料整理,仅供参考,用药方面谨遵医嘱,