基于酶促反应原理的药物设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,药物设计学,(Drug Design),.,第四章 基于酶促反应原理的药物设计,.,酶的定义,酶,是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。,酶抑制剂,通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。,.,酶促反应动力学特征,底物浓度对反应速度的影响,米氏方程：,1）在底物浓度很低的条件下v与S呈线性关系；,2）当底物浓度接近饱和时，v与S无关并且趋于最大反应速度。,底物浓度对酶促反应速度的影响,.,酶促反应动力学特征,形成酶-抑制剂复合物的作用力,底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）,抑制常数Ki=E I/E.I,Ki值越小，抑制作用越强,.,酶的激活与抑制,酶的激活作用,酶原的激活,即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。,酶的变构激活,其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。,酶的共价修饰激活,与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。,.,酶的抑制作用,不可逆性抑制剂：,通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。,可逆性抑制剂：,通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。,.,可逆性抑制剂,快速可逆抑制剂：,与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合,缓慢结合抑制剂：,指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合,紧密结合抑制剂：,以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗,缓慢-紧密结合抑制剂：,指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合,.,可逆性抑制剂类型,.,快速可逆抑制剂,竞争性抑制剂：,多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。,非竞争性抑制剂：,可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。,反竞争性抑制剂：,仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。,.,酶抑制剂的分类,控制感染性疾病的酶抑制剂类药物,-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等,抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药,调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物,.,酶抑制剂的设计原理,合理酶抑制剂设计：,将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现,酶抑制剂的特点：,对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。,根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为：,1）非共价结合的酶抑制剂,2）共价结合的酶抑制剂,.,基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计,基态类似物抑制剂,多底物类似物抑制剂,过渡态类似物抑制剂,.,基态类似物抑制剂,酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。,.,多底物类似物抑制剂,模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。,.,过渡态类似物抑制剂,酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高10,10,10,15,倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。,.,基于共价结合的酶抑制剂的合理设计,基于机理抑制剂,亲和标记抑制剂,伪不可逆抑制剂,.,基于机理抑制剂,也称为自杀性底物,特点：,同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素,具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体,与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低,.,氨己烯酸抑制GABA转氨酶,.,亲和标记抑制剂,也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。,具有两个结构特征：,1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分；,2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。,.,伪不可逆抑制剂,介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂,.,几种酶抑制剂的设计与应用,.,前列腺素环氧化酶抑制剂,前列腺素：,一类多不饱和脂肪酸的衍生物。,环氧化酶,（,COX）：,花生四烯酸前列腺素,非甾体抗炎药：,通过抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。,COX同工酶,COX-1：,含599个氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促进生理性PGs的合成。,COX-2：,含604个氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的PGs参与炎症、肿瘤等疾病过程。,.,COX-2选择性抑制剂的设计,COX-1和 COX-2三维结构的差异,.,COX-2抑制剂分子结构,.,HIV逆转录酶抑制剂,人类免疫缺陷病毒（HIV）分为HIV-1和HIV-2两种亚型,整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。,.,HIV逆转录酶抑制剂,核苷类逆转录酶抑制剂,非核苷类逆转录酶抑制剂,.,HMG-CoA还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶结构示意图,.,神经氨酸酶抑制剂,神经氨酸酶（NA）的结构,又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，含453-466个氨基酸。,作用：,促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。,.,神经氨酸酶抑制剂,NA活性中心示意图,研究和开发中的NA抑制剂：,唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物,.,第五章 基于核酸代谢原理的药物设计,.,以核酸为靶点的药物设计分类,基于核酸代谢机理的药物设计,基于核酸序列结构的药物设计,基于DNA双链结构的药物设计,基于RNA三维结构的药物设计,.,第一节 核酸的生物合成,一、嘌呤核苷酸的合成,从头合成途径：肝,补救合成途径：脑、脊髓,.,从头合成中嘌呤骨架各原子的来源,.,-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化,.,次黄嘌呤核苷酸（IMP)的从头合成,.,.,从IMP转化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径,.,嘌呤核苷酸的反馈调控,IMP、AMP、GMP调控磷酸核糖焦磷酸激酶,.,嘌呤核苷酸的反馈调控,过量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，,过量GMP抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性,GTP和ATP的交叉调控,.,嘌呤核苷酸的补救合成途径,.,二、嘧啶核苷酸的合成,从头合成中嘧啶骨架各原子的来源,.,嘧啶核苷酸的从头合成,.,嘧啶核苷酸的补救合成,.,三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成,.,脱氧核糖核苷酸的生物合成,.,一、叶酸类抗代谢物,1、二氢叶酸还原酶抑制剂,第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计,.,.,一、叶酸类抗代谢物,2、胸苷酸合成酶抑制剂,.,.,3、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂,一、叶酸类抗代谢物,.,二、嘌呤类抗代谢物,.,三、嘧啶类抗代谢物,.,第三节、核苷类抗病毒药物的设计,一、基于核苷糖环修饰的药物,.,二、基于核苷碱基修饰的药物,.,三、无环核苷,.,.,第四节 反义核酸药物,定义：,反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷酸序列，通过与靶序列结合，阻断疾病相关基因的表达及蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度特异性地使疾病相关基因沉默。,大小：,13-20个核苷酸长度序列,作用机理：,阻塞,酶水解：核糖核酸酶（RNaseH）,导入方法：,脂质体包裹、逆转录病毒介导、多肽缀合等。,.,反义核酸的化学修饰,磷酸二酯键的修饰,核糖环的修饰,碱基的修饰,缀合物修饰,将磷酸二酯键和糖环骨架用肽链取代形成肽核酸,.,反义核酸药物,.,.,.,