热性惊厥预后与防治研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,热性惊厥预后与防治研究进展,概 述,热性惊厥（,febrile seizure,，,FS,）是儿科最常见的惊厥。美国儿科学会将,FS,定义为与发热性疾病相关的惊厥，且无颅内感染和代谢紊乱证据及无热惊厥病史者,虽然绝大多数,FS,都呈良性病程，但,FS,的反复发作会造成患儿家长的忧虑和恐惧，并且一部分,FS,确实会导致成年期的癫癎发作和认知障碍,近年来，对,FS,的研究有许多进展；今就,FS,的预后与防治作简单叙述,有关,FS,复发,有关,FS,复发,既往认为，影响,FS,复发的危险因素主要有：,首次发作年龄,15,个月或,18,个月,一级亲属中有癫癎病史,一级亲属有,FS,病史,首次发作呈复杂型,首次发作时体温,40,有关,FS,复发,近年来的研究再次确认了危险因素、及：,其,，首发年龄,12,个月者，以后至少有,50%,出现,1,次复发；首发年龄,12,个月，复发率为,30%,其,，有,FS,家族史，尤其是母系亲属有,FS,病史的患儿复发率高,其,，首次发作时的相对低体温也是已被认可的,FS,复发因素。发生,FS,时体温越高，复发率越低。体温,38.3,、,39.4,和,40.5,时发生,FS,的患儿，,1,年内复发率分别为,42%,、,29%,和,12%,1,1,Offringa,M,，,et,al.Sao,Paulo Med J,，,2013,，,131,（,4,）：,285.,有关,FS,复发,目前认可的,FS,复发的危险因素还有,FS,发作前较短的热程。越来越多研究认为，惊厥前发热时间越短，惊厥复发率越高，具体时间在不同研究中略有差异,1,2,。发热,1 h,内、,1,24 h,和,24 h,以后发生,FS,者，其,FS,复发率分别为,44%,、,23%,和,13%,3,既往认为，癫癎家族史是,FS,复发危险因素，但近年研究发现，癫癎家族史对,FS,复发影响甚微,1,2,1,Tosun,A,，,et,al.Pediatr,.,Neurol,，,2010,，,43,（,3,）：,177-182.,2,Pavlidou,E,，,et.Brain Dev,，,2008,，,30,（,1,）：,7-13.,3,Offringa,M,，,et,al.Sao,Paulo Med J,，,2013,，,131,（,4,）：,285.,有关,FS,复发,在,Pavlidou,等,1,研究中，有癫癎家族史者,FS,复发率为,41%,，而无癫癎家族史者,FS,复发率为,40%,，两者差异无统计学意义,另外，,Pavlidou,等发现，围生期异常与,FS,复发有直接关系：,Apgar,评分低或有,NICU,住院病史者，日后,FS,复发率达,65%,，而围生期正常者为,39%,，提示新生儿期脑损伤或神经系统发育异常可能引起,FS,反复发作,近年多数研究表明，复杂型不是,FS,复发的高危因素,1-3,。但是，首次,FS,发作持续时间较长者，倘若再次发作可能会持续较长时间,1,Pavlidou,E,，,et.Brain Dev,，,2008,，,30,（,1,）：,7-13.,2,Tosun,A,，,et,al.Pediatr,.,Neurol,，,2010,，,43,（,3,）：,177-182.,3 Graves RC,，,et,al.Am,Fam,Physician,，,2012,，,85,（,2,）：,149-153.,FS,与癫癎的相关性,FS,继发癫癎的危险性,FS,后，出现至少,1,次无热惊厥的发生率为,0.25%,33.0%,，与随访时间长短有关,1,。整合各研究结果，,FS,后转变为癫癎的危险因素包括：,首次,FS,发作年龄,3,岁；,有癫癎家族史；,复杂型,FS,；,惊厥前热程,1 h,；,有神经系统发育异常（脑瘫、脑积水）。,1,Chungath,M,，,et al.Nat,Clin,Pract,Neurol,，,2008,，,4,（,11,）：,610-621.,FS,继发癫癎的危险性,危险因素越多，转变成癫癎的风险越大,Neligan,等,1,对,220,例,FS,患者进行了平均,24,年的长期随访，癫癎发生率为,6.7%,，其中,FS,后最初,3,个月内癫癎的发生率增加了,26,倍，而,8,岁后癫癎的发生率仅增加,3,倍，且到,15,19,岁后基本无新发癫癎。提示,FS,后癫癎发生率随年龄增长而减低,1 Neligan A,，,et al.Neurology,，,2012,，,78,（,15,）：,1166-1170.,与,FS,相关的癫癎综合征,新近临床研究和分子遗传学研究发现，某些癫癎综合征早期可呈现,FS,表现，随病程发展，逐渐显现特殊的临床与脑电图表现,目前认为早期与,FS,相关的癫癎综合征包括以下几种类型,与,FS,相关的癫癎综合征,Dravet,综合征（,Dravet,syndrome,，,DS,）,近来在,DS,患儿中发现了与,FS,相关的,SCN1A,和,GABRG2,基因突变，且有约,80%,的,DS,患儿具有,SCN1A,基因突变。目前认为,DS,与,FS,有密切关系,DS,通常最初表现为由发热诱发的长时间的全身或一侧惊厥发作，以阵挛发作为主，脑电图（,EEG,）正常。以后逐渐出现无热惊厥，以全身性或（和）散发性肌阵挛为主，常发生癫癎持续状态,发病后有进行性精神运动发育倒退和锥体束征等异常神经体征，特别是语言发育迟缓,与,FS,相关的癫癎综合征,Dravet,综合征（,Dravet syndrome,，,DS,）,EEG,表现为广泛性棘,-,慢波和多棘,-,慢波,有研究对出生后,1,年内出现,FS,的,96,例患儿（,DS,组,46,例，非,DS,组,50,例）进行回顾性分析，探讨,DS,危险因素发现，,FS,首发年龄,7,个月、,1,岁之内惊厥次数,5,次、惊厥持续,10 min,，与,DS,明显相关，其他危险因素还包括：偏侧惊厥、部分性发作、肌阵挛发作及热水诱发的发作,1,1 Hattori J,，,et al.Epilepsia,，,2008,，,49,（,4,）：,626-633.,与,FS,相关的癫癎综合征,全面性癫癎伴,FS,附加症（,GEFS+,）,3,岁后,FS,发作明显减少，,5,岁后基本不再发作。但部分患儿,6,岁后仍继续发作，或出现无热强直阵挛发作，即,FS,附加症（,FS+,）,GEFS+,属于一种遗传性家族性癫癎综合征，有血缘关系的家族成员中有,2,人以上发病，,GEFS+,表型包括典型,FS,、,FS+,、,FS/FS+,伴失神发作、,FS/FS+,伴肌阵挛、,FS/FS+,伴失张力发作等，也可表现为,Doose,综合征或,Dravet,综合征,已证明有,5,个基因位点与,GEFS+,有关，包括,SCN1A,、,SCN2A,、,SCN1B,、,GABRG2,及,GABRD,基因,与,FS,相关的癫癎综合征,肌阵挛,-,失张力癫癎（,MAE,）,又称,Doose,综合征,多于,2,4,岁起病，男性多见，病初惊厥发作多伴发热，以,FS,起病，以后逐渐出现肌阵挛、肌阵挛,-,失张力发作、不典型失神、失张力发作，发病后常有发育落后,EEG,通常为不规则的弥漫性快棘慢复合波或多棘波，肌阵挛,-,失张力发作时，可有全导,2,4 Hz,棘,-,慢复合波,多为散发病例，少数为,GEFS+,家系中的表型之一,与,FS,相关的癫癎综合征,肌阵挛,-,失张力癫癎（,MAE,）,Dimova,等,1,报道了,1,个有,SCN1A,基因点突变的,GEFS+,家系，先证者为,MAE,，其父为,FS+,，其兄为,DS,然而，对散发,MAE,患者进行基因突变筛查，并未发现,SCN1A,、,SCN1B,或,GABRG2,基因突变,2,因此，目前,MAE,患儿致病基因尚不明确，可能为复杂多基因遗传方式，并受环境等多种因素影响,1 Dimova PS,，,et al.Pediatr Neurol,，,2010,，,42,（,2,）：,137-140.,2 Nabbout R,，,et.Epilepsy Res,，,2003,，,56,（,2/3,）：,127-133.,与,FS,相关的癫癎综合征,颞叶癫癎,长时程,FS,（,PFS,）与颞叶内侧硬化（,MTS,）或颞叶癫癎（,TLE,）之间的关系仍处于争论中。既往有回顾性分析发现，,30%,50%TLE,患者在儿童期有,PFS,病史,大量动物实验也表明，正常新生鼠,FS,发生后可出现海马损伤及继发,TLE,与,FS,相关的癫癎综合征,颞叶癫癎,Scott,等,1,报道，,PFC,后,48 h,内可见海马体积增大、,T2,弛豫时间延长，提示急性期海马水肿；之后海马体积减少、,T2,弛豫时间缩短，提示海马损伤神经元丢失,芬兰研究者随访了,64,例,FS,患儿，其中,24,例,PFS,，随访时间平均数为,12.3,年，有,PFS,病史者其海马与杏仁核体积较对照组确有减小，但并不影响良好预后，所有病例均无,MTS,证据,2,1 Scott RC,，,et al.Brain,，,2003,，,126,（,Pt 11,）：,2551-2557.,2 Tarkka R,，,et al.Neurology,，,2003,，,60,（,2,）：,215-218.,与,FS,相关的癫癎综合征,颞叶癫癎,近期有研究者动态观察,59,例,PFC,患儿头颅,MRI,检查发现，仅,1,例患儿,FS,发生,72 h,后，,T2,和,FLAIR,相有左侧海马高信号，随后,MRI,检查示海马体积逐渐缩小，随访至,6,岁该患儿并无癫癎发作,1,诸多类似神经影像学研究提示，,PFS,可能导致海马损伤，但不能达到,MTS,标准，且该损伤是否导致,TLE,尚不能确定,1 Tanabe T,，,et al.Epilepsia,，,2011,，,52,（,4,）：,837-840.,防治与预后,防治与预后,惊厥发作现场急救,多数,FS,持续时间不超过,5 min,，可自行停止。如果惊厥发作持续超过,5 min,，没有适当的止惊治疗其很难自行缓解,国外推荐劳拉西泮,0.1 mg/kg,作为止惊首选药物。虽然其起效（,2 min,）比地西泮（,30 s,）慢，但持续时间（,12 h,）显著长于地西泮（,20 min,），副反应更小，耐受性更好，需补用其他止惊药物更少,1,1 Brophy GM,，,et al.Neurocrit Care,，,2012,，,17,（,1,）：,3-23.,防治与预后,惊厥发作现场急救,地西泮直肠制剂及咪达唑仑,/,劳拉西泮滴鼻剂或咪达唑仑颊黏膜制剂都是院前急救较好的选择。但目前国内尚无此类剂型,在建立静脉通道前，,10%,水合氯醛灌肠仍是目前国内一种较实用的初始止惊方法,防治与预后,预防用药,既往认为,FS,发作次数与预后相关。因此主张预防用药减少惊厥复发或防止转变成癫癎。根据复发与转变为癫癎的危险因素可给予短程用药或长程用药,到目前为止，大量长时间随访研究表明，,FS,患儿智力、心理、行为、学习能力与正常对照儿童相比并无明显差异,防治与预后,预防用药,有研究者对,FS,预防用药作了一个系统评述，纳入,26,项临床研究、,2640,例病例，涉及的预防用药包括抗癫癎药如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、地西泮和氯巴占,结果显示，间断地西泮口服或灌肠和长期口服苯巴比妥确可减少惊厥再发，,但长期应用苯巴比妥类药物时，其,不良反应发生率为,30%,1,1 Offringa M,，,et al.Sao Paulo Med J,，,2013,，,131,（,4,）：,285.,防治与预后,预防用药,对于无神经系统异常的患儿，,PFS,甚至是惊厥持续状态后转变为癫癎的发生率，与单纯型,FS,比较差异无统计学意义,1,因此，鉴于,FS,预后良好、用药的副反应及缺乏预防用药减少远期癫癎发生率的证据，目前欧美国家关于,FS,的指南并不推荐预防使用长程用药或短程用药,1 Raspall-Chaure M,，,et.Lancet Neurol,，,2006,，,5,（,9,）：,769-779.,防治与预后,预防用药,另外，多项随机对照试验表明，退热剂的使用对于预防惊厥发作及复发没有作用,1,。因此，应告知患儿家长不必过分积极地使用退热药物，对于没有神经系统发育问题患儿并无持久神经系统损伤，此举可减少家长过度焦虑,同时也应告知，,FS,易复发，尤其是有危险因素的患儿。对于家长焦虑程度较重，有较多复发危险因素的患儿，可建议口服地西泮短程预防,1 Strengell T,，,et al.Arch Pediatr Adolesc Med,，,2009,，,163,（,9,）：,799-804.,防治与预后,其他与,FS,防治有关的因素,既往报道接种白百破疫苗、麻疹,-,风疹,-,腮腺炎疫苗后，,FS,发生风险增加,最近一项循证医学研究中，,530000,例接受麻疹,-,风疹,-,腮腺炎疫苗的儿童纳入统计，仅在接种疫苗后,2,周,FS,发生风险增加（,RR 1.10,，,95%CI 1.05,1.15,），且与注射疫苗后发热相关,防治与预后,其他与,FS,防治有关的因素,目前认为,FS,、癫癎（明确非,DS,）、脑瘫、脑外伤不是疫苗接种禁忌证,但由于预防接种引起发热的比例约为,10%,，故对有,FS,病史的患儿是否进行疫苗接种尚无明确规定。建议权衡接种疫苗的必要性与得失后决定,防治与预后,其他与,FS,防治有关的因素,近来还有一些研究认为，微量营养素缺乏可能与,FS,发生有关,Daoud,等,1,回顾性临床资料报道，,FS,患儿缺铁性贫血发生率高于非,FS,患儿。研究者认为，铁缺乏可影响神经发育和髓鞘形成，使神经兴奋性易泛化，导致惊厥发生。但近期一项类似临床报道否定了缺铁性贫血与,FS,的关系,2,1 Daoud AS,，,et al.Epilepsia,，,2002,，,43,（,7,）：,740-743.,2 Bidabadi E,，,et al.Seizure,，,2009,，,18,（,5,）：,347-351.,防治与预后,其他与,FS,防治有关的因素,印度一项调查显示，,3,个月到,5,岁的儿童发生,FS,者，血清锌明显低于年龄匹配的高热但无惊厥儿童,1,目前，,FS,与微量元素间关系的问题尚未达成统一认识，更多研究以明确,FS,与这些微量营养素的关系将有助于进一步开展,FS,的防治工作,1 Ganesh R,，,et al.Clin Pediatr,（,Phila,），,2008,，,47,（,2,）：,164-166.,谢谢聆听！,