抗真菌药物合理应用.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,抗真菌药的临床应用,药剂科周广洁,2013.10,概 述,广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物 菌群失调,艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不断出现，愈来愈多的真菌被发现可以危害人类。,研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%*。,念珠菌血流感染（BSI）占医院获得BSI的第四位*。,*中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南，2007.,中华医学会，念珠菌诊断与治疗专家共识，2011.,真菌及真菌感染概述,-真菌结构及分类,-真菌感染高危因素,-院内常见真菌感染特点,抗真菌药介绍,-分类,-作用机制,-抗菌谱,-药代动力学比较,-对器官功能影响,-其他注意事项,目 录,真菌结构,真核细胞型微生物：,细胞核分化程度高；,细胞器完整。,真菌的分类,真性致病菌-组织包浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、,足分支菌、孢子丝菌,条件致病菌-念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉、放线菌属、奴卡菌属,酵母型,-,隐球菌属,类酵母菌型,-,念珠菌属,霉菌,-,曲霉、毛霉,双相样菌-组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌,致病性,生长,形态,深部真菌感染,-,真菌侵入内脏、血液、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构,浅部真菌感染,-,仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板,类真菌-肺孢子菌、奴卡菌、放线菌,充分评估病人高危因素,免疫因素,屏障功能破坏,恶性肿瘤所致的免疫缺陷；,中性粒细胞减少、缺乏或功能异常：若中性粒细胞减少至100/mm3持续3周发生率为100%*；,免疫抑制状态：免疫抑制剂、糖皮质激素等；,免疫功能低下：糖尿病、新生儿、低体重儿、血液透析、肝肾功能不全、高龄患者,皮肤屏障破坏：中心静脉导管、活检、气管切开、创伤、烧伤、,腹部手术等；,胃肠道屏障破坏：牙周病、粘膜炎、肛周病变；,呼吸道屏障破坏：鼻窦炎、肺脏纤毛和粘液产生改变；,泌尿生殖道屏障破坏：导尿管,肠道菌群失调，念珠菌繁殖，宿主粒细胞吞噬功能下降：,98%-100%真菌血症与大量使用广谱抗生素有关,长期使用广谱,抗生素,*陈佰义，深部真菌感染的诊断与治疗，2004.,院内常见真菌感染的特点,念珠菌(假丝酵母菌)病:人体内最大的最大的真菌正常菌群，与外界相同的器官广泛存在。,占真菌感染的80%,其中:白色念珠菌（46%）,光滑念珠菌（19%）,热带念珠菌（13%）,近平滑、克柔等其它（2%）,克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，,光滑对氟康唑呈剂量敏感性,早期-侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）,严重-侵袭性感染，播散性念珠菌血症，胃肠道和血管内导管是其入血的主要门户，可急剧进展为内脏器官的重症感染，出现感染性休克；侵犯内眼，视力下降；肾、脑、心脏。,院内常见真菌感染的特点,隐球菌病：新生隐球菌，鸽粪，呼吸道吸入；,中枢神经系统（噬神经性）,AIDs患者隐球菌感染的发病率约为5%-10%。,曲霉菌病：最常见的为烟曲霉,血清半乳糖甘露乳糖抗原检测（GM）试验可作为早期诊断方法之一,多感染在肺，临床类型分为寄生型、过敏型以及侵袭型。,毛霉菌病：发病急、进展快、死亡率高,多首先发生在鼻或耳部，经唾液流入上颌窦、眼眶，引起坏死性炎,症和肉芽肿，再经血流侵入脑部，引起脑膜炎,侵犯血管造成损害组织坏死倾向。,菌。,抗真菌药分类,抗真菌药按化学结构分为：,多烯类：两性霉素B、制霉菌素,唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等,棘白菌素类：卡泊芬净,烯丙胺类：特比萘芬,嘧啶类：氟胞嘧啶,抗生素类：灰黄霉素,真菌细胞壁,真菌细胞膜,磷脂双分子层,-(1,3)-葡聚糖合成酶,棘白菌素类,(卡泊芬净),P450酶,唑类,（氟康唑）,多烯类,（两性霉素B）,抗真菌药作用部位示意图,麦角固醇,细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶,抗真菌药作用机制,角鲨烯环氧化酶,细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶,烯丙胺类,唑类,P450酶,14位还原酶和7-8位异构酶,多烯类,抗真菌药作用机制,抗深部真菌药抗菌谱,克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感,药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,吸收,不受进食影响；80%-90%,胶囊:餐后立即给药,吞服;口服液:不应与食物同服,服药后至少1小时内不要进食。,口服生物利用度很高（96%），餐后或餐前至少1小时,分布,角质层,真皮层,汗液-高浓度;,唾液,痰液-相近;,脑脊液-60%-80%,眼球,血浆蛋白结合率(99.8%);,组织分布广泛：肺、肾、肝、骨、胃、脾等，除脑脊液、唾液、眼液,组织中广泛分布。可分布于脑组织,肝代谢,少量,CYP3A4,CYP2C19（基因多态性）、CYP2C9、CYP3A4,肾脏排泄,80%原型经肾排泄。血透后常规剂量一次。,静脉给药量1%以下经肾脏排泄。不能通过血液透析清除，透析前给药。,少于2%的药物以原形经尿排出。,不通过血透清除。,药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度,两性霉素B,卡泊芬净,吸收,缓慢静脉滴注,静脉滴注,分布,蛋白结合率高（90%以上）,在肾组织中浓度最高。,脑脊液内药物浓度约为血药浓度的2-3，真菌性脑膜炎时需鞘内注射。,蛋白结合率高（97%）脑脊液浓度低,代谢,主要在肝代谢,给药最初30个小时很少有排出或生物转化。,代谢方式：水解和N-乙酰化作用,排泄,代谢物及约5的原形药从尿中排出，消除缓慢，不易被透析所清除。,原形药经肾脏清除率低。,不通过血透清除。,抗真菌药物对器官功能的影响（1）,两性霉素B：,脱氧胆酸盐毒副作用多，高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等。,两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少。,两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性，寒战、发热等注射相关并发症发生率高于两性霉素B脂质体。,抗真菌药物对器官功能的影响（2）,几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性,氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。,伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价。,伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，但停药后可恢复。,以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常。,肝肾功能异常者,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,两性霉素B,卡泊芬净,轻、中度肝功能异常,紧密观察,紧密观察,负荷剂量不变，维持剂量减半,需调整,中度异常需调整,肾功能异常,肌酐清除率50ml/min，使用推荐剂量的50%。,肌酐清除率30ml/min禁用,肌酐清除率50ml/min不推荐静脉用药,需调整,不需,两性霉素B,-用法用量(静脉用药)：,起始剂量:1-5mg或0.02-0.1mg/kg,每日或隔日增加5mg,一般治疗量：一次0.6-0.7mg/kg,最高剂量：一次1mg/kg，每日或隔日给药1次,累积总量：1.5-3g，疗程1-3月，视患者病情可延长至6个月。,两性霉素B,-注意事项,1、溶媒：5%葡萄糖注射液,浓度：不超过10mg/100ml,避光缓慢滴注：6小时以上,冷处保存（2-10）,2、肾毒性：氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药、多粘菌素等合用，可加重肾毒性。,3、低钾血症：加强神经肌肉阻断剂作用，监测血钾,4、碱化尿液，增加排泄，可防止或减少肾小管性酸中毒。,5、监测指标：肾功（每周至少2次）；血常规（每周1次）；肝功；血钾测定（每周至少2次）,两性霉素B脂质体,包括:两性霉素B脂质复合体（ABLC）,两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）,两性霉素B脂体（L-AmB）,溶媒、保存温度、药物浓度、滴注速度，监测肝肾功能,氟康唑,-注意事项：,1、首次剂量加倍,2、从静脉改为口服给药序贯治疗时，不需要改变每日用药剂量。,3、静滴速度不超过10ml/min。,4、可引起下列药物血药浓度升高：环孢素、氢氯噻嗪、磺酰脲类降血糖药、茶碱、苯妥英钠等。（肝药酶抑制剂）,伊曲康唑,-用法用量,。,静脉给药：,第,1,，,2,天：,200mg,，,bid,，静滴。,从第,3,天起：,200mg,，,qd,，静滴。,控制时间：,1,小时,-注意事项：,1、伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml0.9%氯化钠注射液稀释。稀释后若不立即使用需保存至冰箱内2-8，不超过24h。,2、胃酸降低影响胶囊吸收，接受氢氧化铝等酸中和的药物应在服用本品2小时后服用，可与可乐等酸性饮料同服。,3、负性肌力作用：钙拮抗剂合用注意；有充血性心力衰竭患者禁用。,伏立康唑,-用法用量,1、首次负荷剂量,负荷剂量(第1个24小时),维持剂量（开始用药24小时后）,静脉,6mg/kg,q12h,4mg/kg，q12h,口服,400mg,q12h（体重40kg）,200mg,q12h(体重40kg),200mg,bid(体重40kg）,100mg,bid(体重40kg),2、可进行序贯治疗,口服给药不需给予负荷剂量,伏立康唑,-注意事项,1、给药浓度:5mg/ml；滴注速度和时间：3mg/kg/h，每瓶需1-2小时；静脉用药疗程不宜超过6个月。,2、稀释后若不立即使用需保存至冰箱内2-8，不超过24h,3、开始治疗前纠正电解质紊乱，治疗期间监测血电解质。,4、服用期间不能在夜间驾驶，避免从事有潜在危险工作。,5、避免强烈的、直接的阳光照射。,卡泊芬净,-用法用量（成人）,1、第1天负荷剂量单次70mg，随后每天单次50mg。,2、配制方法：溶解（10.5ml无菌注射用水）稀释（氯化钠注射液或乳酸林格氏液250ml/100ml）,最终浓度0.5mg/ml。,-注意事项,1、存储条件：2-8。,2、与右旋葡萄糖溶液存在配伍禁忌。,3、缓慢滴注：约1小时。,与P450代谢相关的药物信息,-通过2C族（2C19/2C9）代谢的常用药物：,奥美拉唑、华法令、磺脲类,-通过3A4代谢的常用药物：,环磷酰胺/环孢素A、可的松类、紫杉醇、长春碱、氨茶碱、他,汀类,伏立康唑的主要影响药物,-主要影响2C19代谢药物，会使对方代谢减少，体内浓度增加。,例如:与奥美拉唑（CYP2C19抑制剂）（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax和AUC分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。,-影响3A4代谢药物,不与特非那定、阿司咪唑等合用（Q-T间期延长尖端扭转型室速）,环磷酰胺/环孢素A，剂量减半;FK506,减至1/3.,他汀类（CYP3A4底物）可能引起横纹肌溶解，调整剂量。,伊曲康唑的主要影响药物,伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均是CYP3A4抑制剂，影响大部分3A4代谢的药物：,在血液科、ICU、风湿免疫科与伊曲康唑合用的机会常有。,白消安、紫杉醇、长春碱、环孢素A、他克莫司、华法林、甲泼尼龙、他汀类 在伊曲康唑的说明书中，虽然写出了其可能与这些药物发生药物相互作用而影响药物浓度，但是均没有相应的浓度变化数据，以及剂量调整的方案，所以临床无法规避其带来的作用，加大了临床的危险。,敬请指正,Thank you,