药剂学-第四章表面活性剂PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药剂学-第四章表面活性剂,第四章主要内容,表面活性剂的概念、分类和结构特征,表面活性剂在溶液中形成胶束理论,表面活性剂的HLB值,在药物制剂中的基本性质和应用,1.,表面现象和表面张力,你想过为什么用肥皂水能吹出泡泡来呢？你用纯水吹能吹出来吗？盐水或是糖水可以吹出来吗？,一、基本概念,界面：,物体相之间的交界面称为界面；,表面：,固体或液体与气体之间的界面通常称为表面；,常见的界面有：,气,-,液,界面,(,液体表面,),，,气,-,固,界面,(,固体表面,),，,液,-,液,界面，,液,-,固,界面，,固,-,固,界面。,界面现象：物体相界面间发生的物理化学现象。,表面现象：,气,-,固或气,-,液之间的,界面现象。,一、基本概念,界面表面分子收到的作用力和,内部分子受到的作用力和不同。,表面张力,：微观上表面分子受到垂直指向液体内部的合力，宏观上液体表面上任何部分单位长度直线上的收缩力。,表面张力方向：表面张力的方向,与液面相切,，并与液面的任何两部分分界线垂直。单位,N/m,。,一、基本概念,表面自由能：,在表面张力作用下，液面发生收缩，液体比表面积增加，表面分子增加的能量称为表面自由能。,比表面自由能：,单位表面增加的能量。,表面张力与比表面自由能,数值上相等并且具有相同的度量单位,。,界面现象与表面张力在药剂学普遍存在：药物吸附、润湿、铺展、溶解，乳剂、混悬剂稳定性，药物经皮吸收。,二、液体铺展,铺展：,分子之间的相互作用使一种,液体覆盖在另一种液体表面并形成一层液膜。,铺展测试实验：,将一些滑石粉或活性炭粉末撒在水面上，滴入液滴，如果能够铺展，则固体粉末从液体滴入位置迅速向四面散开。,铺展应用：,添加表面活性剂增加油脂的铺展系数，使油脂性软膏在皮肤上均匀涂抹药物吸附。,加入磷脂等脂质成分制成脂质体，帮助水溶性药物透过细胞膜进入细胞。,润湿：,液体在固体表面自发地铺展的一种界面现象，与界面张力密切相关。,润湿形成的接触角与界面张力之间的关系满足杨氏方程：,-,dG,=,1-g,(1+,cos,),dG,为自由能降低；,1-g,固体表面自由能；,界面切线与界面夹角,(,接触角,),接触角越小，体系表面自由能降低得越多，固体表面越容易被液体润湿。,润湿应用：,滑石粉或活性炭密度比水大，却能漂浮于水面。,崩解剂既提高片剂与水的润湿性，也促进水分子进入片芯，加快崩解。,硫磺不溶于水，难以分散，加入表面活性剂降低固,-,液界面的接触角，提高润湿性。,三、润湿,完全润湿,可润湿,不润湿,完全不润湿,四、吸附,固体和液体表面层存在表面张力与自由能，体系趋向于降低自由能以,达到稳态。,固体表面通过富集气体或溶液中的溶质实现稳态平衡。,产生固,-,气,/,固,-,液界面吸附,液体表面依靠吸附于体系的溶质以降低自由能活表面张力,产生液,-,气,/,液,-,液界面吸附,吸附分为物理吸附和化学吸附,(,离子交换、氢键吸附,),。,影响吸附的因素：比表面积、溶解介质、,pH,、温度和溶质的溶解度。,液,-,液,(,气,),吸附：,溶质分子在界面聚集或反聚集，导致溶液表面张力的变化。,溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢增加，如,无机电解质,与水分子具有良好的亲和力。,溶质浓度的增加导致表面张力的缓慢降低，如,低分子量的极性有机化合物,，亲水基亲水性较弱且亲水性随烷基链长的增加而降低。,溶质分子少量存在导致表面张力快速降低，但浓度到达一定值时，表面张力变化很小，如,表面活性剂,。,固,-,液吸附：固体从溶液中吸附溶质,(,溶剂分子或其他组分,),吸附规则：非极性吸附剂优先吸附极性溶剂溶剂中的非极性成分。,固,-,液吸附,应用：吸附脱色、色谱分离、蛋白质吸附。,吸附作用对处方设计和吸收与药效的影响：,掩盖气味：地西泮吸附于硅酸铝镁颗粒上掩盖苦味,增溶与促吸收：表面活性剂吸附于难溶性药物颗粒上,疗效下降：季铵盐类化合物与处方中其它组分吸附作用导致药物活性降低。,2.,表面活性剂,随着表面活性剂的发展和整个工业水平的提高，表面活性剂已从日常生活中的家用洗涤剂与个人护理用品，进入了国民经济各个领域。,洗涤剂,医药,造纸和消防,纺织、印染,石油工业,农药,塑料和建材,食品加工业,生物化工,化妆品,表面活性剂,一、表面活性剂的概念和结构特点,表面活性剂,(surfactant),是指能使液体的表面张力发生明显降低的物质,(SAA),。,表面活性剂,一词来自英文,Surfactant,。,Surface,（表面）+,Active,（活性）+,Agent,（添加剂）,具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。,亲水亲油两亲性,亲水基团,疏水基团,分子结构具有,双亲性,疏水基团,C8-C20的链烃,亲水基团:电负性较强的原子团或原子，,如硫酸基、磺酸基、磷酸基、羟基、羧基、,醚基、巯基、氨基、酰胺基、聚氧乙烯基等,。,1)疏水基团引入碳链分支，提高降低表面张力能力,2)亲水基团在分子中间比在末端的润湿性作用强，,在末端的比在中间的去污作用强。,19,二、表面活性剂的种类,根据来源：,天然表面活性剂和合成表面活性剂,根据溶解性：,水溶性表面活性剂和油溶性表面活性剂,根据相对分子质量：,高分子表面活性剂和低分子表面活性剂,高分子表面活性剂,：降低表面张力、增溶力、渗透力等较,低分子表面活性剂弱,，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。,表面活性剂,离子型,（水中能电离）,非离子型,（水中不电离）,脂肪酸甘油酯,多元醇型,聚氧乙烯,型,聚氧乙烯-聚氧丙烯,型,阴离子型,阳离子型,两性离子型,根据极性基团的解离性质进行分类,21,1.阴离子型表面活性剂,阴离子表面活性剂在水中解离成,疏水基烃链,和,亲水基阴离子组成的表面活性部分,。,按亲水基分为,高级脂肪酸盐、硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸盐。,该类表面活性剂在pH=7以上活性较强，pH=5以下活性较弱。,该类表面活性剂常用作去污剂，由于,毒性较大,，在制剂中应用较少。,（1）高级脂肪酸盐：,通式(RCOO,),n,M,n+,，R为C11-C17长烃链，M,为金属离子。俗称肥皂，以油脂与碱皂化制造。,(一)离子表面活性剂,（1）高级脂肪酸盐,根据,M,的不同,碱金属皂,(,一价皂,):,可溶性皂，,通式,RCOOM,+,，一般为,钾盐、钠盐,，如,硬脂酸钠、硬脂酸钾，,pH=9,以上稳定，作增溶剂和,O/W,型乳化剂，刺激性大，常用于外用乳膏。,多价金属皂,:,不溶性皂，多价金属的高级脂肪酸，如硬脂酸钙、硬脂酸镁，不溶于水，也不溶于乙醇和乙醚，水中不解离、不水解，,作,W/O,型乳化剂,及片剂的疏水性润滑剂。,有机胺皂：脂肪酸与有机胺反应成皂，如硬脂酸三乙醇胺，作,O/W,型乳化剂,。,（2）硫酸酯盐,通式为,ROSO3,-,M,+,，,R,为,C11-C18,。,分类：硫酸化油,(,硫酸化蓖麻油称土耳其红油,),；,高级脂肪醇硫酸酯类,(,十二烷基硫酸钠,/,月桂醇硫酸钠,SDS,、月桂醇硫酸镁,),。,高级脂肪醇硫酸酯类以,高级脂肪醇,与,硫酸酯化剂,酯化制备。,通式：,RSO,3,-,M,+,，为脂肪酸或脂肪醇,或不饱和脂肪油经,磺化,后，用,碱中和,所得。,分类：,脂肪族磺酸化物,，如二辛琥珀酸脂磺酸钠；,烷基芳基磺酸化物,，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；,烷基苯磺酸化物,；,胆酸盐,，如牛磺胆酸钠。,性质：水溶性，在酸性条件下不易水解，遇热较稳定。,应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。,（3）磺酸盐,一般式,ROPO,3,Na,2,和（,RO,）,2,PO,2,Na,单酯盐,双酯盐,性质与硫酸酯盐相近，抗电解质、硬化能力较强，洗净能力好，为低泡性表面活性剂。可作为净洗剂、润湿剂、乳化剂、抗静电剂和抗蚀剂。,缺点：污染环境、影响水质。,(4）磷酸酯盐类,2.阳离子型表面活性剂,阳离子表面活性剂在水中解离成,疏水基烃链,和,亲水基阳离子组成的表面活性部分,，又称阳性皂或逆行肥皂。,结构：亲水基团一般为五价氮原子，少数含磷、硫、砷。,胺盐型，通式：,RNH,3,+,X,-,，R,2,NH,2,+,X,-,，如氯苄甲乙胺；,季铵盐型，通式：,R,1,R,2,N,+,R,3,R,4,X,-,，如新洁尔灭,。,性质：水溶性好，在酸性、碱性溶液中较稳定，虽具有增溶、乳化、分散等作用，但毒性较大，一般不单独用作制剂辅料。,特点：良好的表面活性，很强的杀菌作用。,应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。,常用品种：苯扎氯铵,(,洁尔灭,),：常用浓度,0.01-0.02%,杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。苯扎溴铵,(,新洁尔灭,),。,CH,3,(CH,2,),11,N,+,Me,2,C,7,H,7,Br,-,分子结构中同时具有阴离子和阳离子的亲水基团。,两性表面活性剂在水中电离时，因同时存在两种电荷，因此有一个,等电点,pI,；,溶液的,pH,值低于,pI,时(,酸性介质,)，呈正电性，具有阳离子表面活性剂作用，,具有很强的杀菌能力,；,当,pH,高于,pI,时(,碱性介质,)，呈负电性，具有阴离子表面活性剂的作用，,具有良好的起泡、去污作用,。,在等电点附近时则呈非离子型表面活性剂性质,。,(二),两性离子表面活性剂,属天然表面活性剂,结构：亲水基由一个,磷酸基团,和,季铵盐碱基,组成，疏水基团含两个较长的烃链。,卵磷脂是一混合物，包含甘油磷脂（脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等，各组分的比例不同，影响其性能。,磷脂酰胆碱含量高,：,O/W,型乳化剂，肌醇磷脂含量高：,W/O,型乳化剂。,对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等。,制备,注射用乳剂,、脂质微粒剂主要辅料。,(1),卵磷脂,合成化合物,结构：阴离子部分主要是羧酸盐，,其阳离子部分分为：,氨基酸型,胺盐（,RN,H,2,CH,2,CH,2,COO,）,甜菜碱型,季胺盐（,RN,(CH,3,),2,CH,2,COO,）,氨基酸型,在等电点时亲水性减弱，可能沉淀，,甜菜碱型,易溶于酸、碱、中性溶液，,适用于任何,pH,溶液，在等电点时也无沉淀。,常用的氨基酸两性离子表面活性剂,Tego,杀菌作用强而毒性小于阳离子表面活性剂。,（2）氨基酸型与甜菜碱型,30,(三)非离子型表面活性剂,在水溶液中不是解离状态故称之。,结构组成：,亲水基团,(羟基OH、醚键R-O-R,1,)；,亲油基团,(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；,亲水亲油平衡值：HLB小，亲脂性强。,性质：稳定性高，化学上不解离，不易受电解质、pH值的影响，毒性低、溶血作用较小,应用广泛：能与大多数药物配伍，可作增,溶、乳化、分散剂,(外用制剂、口服制剂、个别可注射剂)。,按亲水基团不同分为,聚乙二醇型,和,多元醇型,。,(1)聚氧乙烯脂肪醇醚与聚氧乙烯烷基酚醚,系聚乙二醇与脂肪醇/酚缩合而成的醚,。,通式,:RO(CH,2,O CH,2,),n,H与RC,6,H,5,O(CH,2,O CH,2,),n,H,产品有,:,1,）,苄泽类,(Brij),，如,Brij-30,和,-35,分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物。,2,）,西土马哥,(Cetomacrogol),为聚乙二醇与十六醇的缩合物。,3,）,平平加,0-20(Perogol O),为,15,单位聚氧乙烯与油醇的缩合物。,4,）,埃莫尔弗,(Emlphor),为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由,20,个单位以上的聚氧乙烯与油醇缩合而成。如,Cremophore EL,为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为,3540,，,HLB1214,。,该表面活性剂主要是,增溶剂和O/W型乳化剂,。,1.,聚氧乙烯型,(2),聚氧乙烯脂肪酸酯,系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的,酯。,通式,:RCOOCH,2,(CH,2,O CH,2,),n,CH,2,OH,产品有,:,卖泽Myri类、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯,。,应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和O,/,W型乳化剂。,1.,聚氧乙烯型,聚乙二醇的醚键为何具有亲水性？,(3),聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,系1000-2500聚氧丙烯PO与聚氧乙烯EO缩合而成的,酯。,通式,:,亲水基 憎水基 亲水基,产品有,:,泊洛沙姆,(poloxamer),，商品名普朗尼克,(Pluronic),。,性质：为淡黄色液体或固体；分子量,100014000,；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。,应用：,Poloxamer188,毒性、刺激性较小，不易引起过敏反应，可作为,o/w,型乳化剂，是目前用于,静脉乳剂,少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。,1.,聚氧乙烯型,甲基空间阻碍，不易形成氢键,该类表面活性剂为,疏水性脂肪酸,与,亲水性多元醇,如甘油、季戊四醇、失水山梨醇作用生成的酯。,2.,多元醇型,1,5,1,5,失水,失水,4,4,1,山梨醇,四氢吡喃,四氢呋喃,（1）脂肪酸山梨坦：,司盘类,Spans,即,失水山梨醇脂肪酸酯,，是山梨糖醇及其单酐和二酐,与,脂肪酸反应生成的酯,(,混合物,)。,根据脂肪酸品种数量不同分为：,性质：,Spans20-40有一定水溶性，用作O/W型,乳化剂，随着脂肪酸链长的增加和脂肪酸基团数量的增多，疏水性变大，,Spans60以上,用作W,/,O乳剂的乳化剂。,酸、碱、酶的作用下易水解。,应用：一般用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂,。,Span,-20,-40,-60,-65,-80,-85,脂肪酸,单月桂酸,单棕榈酸,单硬脂酸,三硬脂酸,单油酸,三油酸,2.,多元醇型,（2）聚山梨酯：吐温,Tweens,即,聚氧乙烯失水山梨醇,脂肪酸酯,在司盘类的剩余羟基上结合聚氧乙烯得到的酯,(,亲水性化合物,),。因也有一次和二次脱水，故为混合物。,脂肪酸,品种和数量不同分为：,应用：亲水性大大增加，聚山梨酯易溶于水，为,O/W,型,乳化剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,2.,多元醇型,Tween,-20,-40,-60,-65,-80,-85,脂肪酸,单月桂酸,单棕榈酸,单硬脂酸,三硬脂酸,单油酸,三油酸,通常指分子量在,1000,以上，结构中同时存在亲水与疏水结构的材料称为高分子表面活性剂。,可分为天然的、天然物质改性的和合成的三类。,天然及改性的，如淀粉、羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、丙烯睛接枝淀粉、丙烯酸接枝淀粉、羟甲基纤维素等。,合成高分子表面活性剂：阴离子型、阳离子型、非离子型和两亲型。,性能：降低表面张力的能力较弱，渗透性差，但乳化作用、分散性和稳定性较强。,主要有：,PEG,嵌段共聚物如聚己内酯,-,聚乙二醇；氨基糖类如疏水性基团修饰的壳聚糖；羧甲基纤维素衍生物。,（四）高分子表面活性剂,表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为,正吸附,。,当水中,表面活性剂,浓度很低时，分子聚集在水溶液表面，在水,-,空气界面产生定向排列，,亲水基,朝向内部，,亲油基,朝向空气，在表面形成,单分子层,，由于水分子和非极性疏水基团的作用力小于水分子间的作用力，因此表面收缩力降低，,表面张力降低,。,正吸附改变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，体现出较低的表面张力，进而产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。,当表面活性剂浓度很低，但降低表面活性张力很显著，则它的表面活性越强，越容易形成正吸附。,三、表面活性剂的性质,1.表面活性剂分子在溶液中的正吸附,溶液的表面正吸附达到饱和后，当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，,分子转入溶液中,，,因亲油基团的存在使水分子与,表面活性剂,分子间的斥力远大于引力，,其疏水部分相互吸引，缔合在一起。,表面活性剂分子自身依靠范德华力相互聚集，形成,亲油基向内,，,亲水基向外,，在水相中稳定分散，大小在胶体粒子范围的缔合体，称为胶束,(micelles),。,一定温度、浓度范围内，胶束有一定的分子缔合数，不同,表面活性剂,有差异。离子型,表面活性剂,的缔合数,10,100,，非离子型,表面活性剂,缔合数较大（月桂醇聚氧乙烯醚，,25,o,C,缔合,5000,）,。,临界胶束浓度,(,critical,micell,concentration,CMC,),：,表面活性剂分子缔合形成胶束的,最低浓度,。,2.胶束的形成与结构,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,OOO,WW,临界胶束浓度(critical micelle concentration),表面活性剂浓度变大,C CMC,溶液中的分子的憎水基相互吸引，分子自发聚集，形成,球状、层状胶束,，将憎水基埋在胶束内部,胶束的结构,a.球状,b.棒状,c.束状,d.板状,e.层状,表面活性剂性质与CMC,当溶液达到,CMC,后，胶束数量与表面活性剂的总浓度成正比。,达到,CMC,后，表面活性剂很多性质，如电导率、去污作用、渗透压、密度、表面张力和界面张力等都,存在突变现象,。,根本原因是两亲性物质自身缔合形成胶束所致。,界面张力,表面张力,临界胶束浓度,去污作用,密度改变,电导率,摩尔电导率,渗透压,浓度,表面活性剂溶液的性质,由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定,CMC,值。,测定方法主要有电导法、表面张力法、光散射法、染料法、增溶法以及荧光探针法。,临界胶束浓度CMC的测定,CMC,的测定,1.,表面张力法：,以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为,CMC,值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。,2.,电导法：,以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即,CMC,值。适合于离子表面活性剂,。,3.,染料法：,表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。,4.,光散射法：,胶束形成与散射光强度成正比,。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,CMC,值与表面活性剂的结构和组成有关，同时,温度、浓度、电解质、pH值等因素对CMC也会产生影响。,在胶束形成的过程中，表面活性剂分子的热运动和胶束外部的亲水基之间的静电排斥都不利于胶束的形成。所以，增加,亲油基、降低温度和加入无机盐,都能使,缔合度,增大，,CMC,值减小。,3.影响临界胶束浓度的因素,表面活性剂的分子结构,疏水基团：,CMC随碳链的增加而降低。,相同碳原子数的疏水基团，,含支链结构的比直链的CMC大,。,疏水基中引入羟基等极性基团CMC增大，且极性基团CMC的位置越靠近中间CMC越大。,亲水基团,聚氧乙烯型SAA，聚氧乙烯链增加CMC增大,SAA种类：碳原子数相同，,CMC(直链离子型SAA)CMC(直链非离子型SAA),反离子：对于离子型SAA，反离子与胶束的结合会降低离子间的排斥力，显著降低CMC,3.影响临界胶束浓度的因素,二辛基二甲基氯化铵,十六烷基三甲基氯化铵,CMC,2.710,-2,mol/L,1.410,-3,mol/L,十二烷基硫酸钠,蔗糖十二烷酸酯,CMC,8.610,-3,mol/L,2.410,-5,mol/L,电解质,离子型SAA：加入无机电解质降低CMC,非离子型SAA：加入无机电解质,对疏水基团的盐溶,:CMC,增加,盐析效应：,CMC,降低,氢离子浓度,肥皂类,SAA,在低,pH,时会降低,CMC(,脂肪酸解离减少,),阴离子型,SAA,：降低,pH,时会降低,CMC(,有助于形成胶束,),两性离子型,SAA,：降低,pH,时会增加,CMC(,阳离子促进解离,),聚乙二醇型,SAA,：降低,pH,时会增加,CMC(,增加聚乙二醇基的亲水性，促进醚键形成离子,),3.影响临界胶束浓度的因素,醇,少量乙醇增加胶束稳定性，降低CMC,大量乙醇抑制胶束形成，CMC增大,温度,非离子型SAA：温度上升，减少分子水合，降低CMC。,离子型SAA：温度升高，热振动使胶束解离增加，分子缔合减少，CMC增加。,3.影响临界胶束浓度的因素,CMC,是表面活性剂表面活性的一种度量。,达到表面饱和吸附的浓度愈低；,使表面张力降到最低值所需浓度愈低；,也就是表面活性愈高。,在使用表面活性剂时，浓度一般比,CMC,稍大些，否则表面性能不能充分发挥。,形成胶束所需要的浓度愈低；,CMC,愈小,4.表面活性剂的溶解度,Krafft,point,离子型表面活性剂,的溶解度随温度变化的特点是在足够低的温度下，溶解度随温度升高而慢慢增大，当温度达到某一定值后，溶解度会突然增大,。,该,温度称为,Krafft,温度,也叫,K.P,点,.,离子型表面活性剂的溶解度曲线及K.P点,利用K.P点判断SAA的亲水亲油性,烷基硫酸钠烃链长度与K.P点之间的关系,在同系物中，烃链越长，,K.P,点越高，亲油性越好，,亲水性越差，,CMC,值越小。,K.P,点越低，亲油性越差，,其亲水性越好。,阳离子型表面活性剂溶解度与温度关系，,1，2，3分别为:14-烷基三甲基溴化铵，16-烷基三甲基溴化铵，18-烷基三甲基溴化铵,昙点,(Cloud point),非离子型表面活性剂,溶液的溶解度随温度升高而下降，当温度升到一定值时，溶液出现浑浊，甚至分层，这种现象称为,起浊,或,起昙,，此时的温度称为,浊点,或,昙点,，即C.P值。,当温度上升时，,分子热运动,使氢键被削弱，升到一定温度，,氢键断裂,，水分子逐渐脱离后，表面活性剂从溶液中析出，使溶液突然变浑浊。温度降低到昙点以下，氢键又重新生成，溶液变澄清。,聚氧乙烯型SAA,krafft点是离子型表面活性剂的特征值，亦是,离子表面活性剂应用,温度的下限,，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。krafft点越高，溶解度越小。,昙点是非,离子型表面活性剂的使用,温度上限,。,昙点越高，溶解度越大。,4.,亲水亲油平衡值,（,HLB,）,SAA,分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为,亲水亲油平衡值,（,hydrophine-lipophile,balance,HLB,）。,HLB,范围：,0,40,HLB,值愈大，亲水性愈强；,HLB,值愈小，亲油性愈强。,非离子,SAA,的,HLB,：,0,20,，,完全由疏水碳氢基团组成的石蜡为,0,，完全由亲水性的氧乙烯组成的聚氧乙烯为,20,，有碳氢链和氧乙烯链组成的,SAA,介于之间。,亲,油性,亲,水性,20,聚氧乙烯,石蜡,HLB,=,亲油性,亲水性,10,(1),非离子型表面活性剂,的,HLB,值具有加和性，混合后的,HLB,值可通过经验式求得：,HLB,ab,=(,HLB,a,W,a,+,HLB,b,W,b,)/(W,a,+W,b,),(,2),官能团计算法,：,如果,HLB,值是由表面活性剂分子中各结构基团贡献的总和，则每个基团对,HLB,值的贡献可用,HLB,基团数表示，则：,HLB,=(亲水基团,HLB,)-(亲油基团,HLB,)+,7,HLB,值的计算,常用基团的,HLB,值,亲水基团 基团数 亲油基团 基团数,SO,4,Na 38.7 CH 0.475,SO,3,Na 11.0 CH,2,0.475,COOK 21.1 CH,3,0.475,COONa 19.1 =CH 0.476,N=9.4 CH,2,CH,2,CH,2,O 0.15,酯（失水山梨醇环）6.8 CHCH,2,O 0.15,酯（自由）2.4,COOH 2.1 苯环 1.662,OH（自由）1.9 CF,2,0.870,O 1.3 CF,3,0.870,OH（失水山梨醇环）0.5,（CH,2,CH,2,O）0.33 CH,2,CHO 0.15,CH,3,CH,3,鲸蜡醇(C,16,H,33,OH)的HLB计算：,HLB=1.9-16,(0.475)+7=1.3,例1:用聚山梨酯20(HLB=16.7)和司盘80(HLB=4.3)制备HLB为9.5的混合乳化剂100 g，问两者各应用多少克?,例2:乳化硅油所需HLB值为10.5，若选用55%的聚山梨酯60（HLB值为14.9）与45%另一待测表面活性剂混合取得最佳乳化效果，试计算该表面活性剂的HLB值？,HLB,ab,=,HLB,a,W,a,+,HLB,b,W,b,W,a,+,W,b,1,3,6,9,12,15,18,亲水,亲油,大部分消泡剂,W/O型乳化剂,润湿剂、铺展剂,O/W型乳化剂,去污剂,增溶剂,表面活性剂的,HLB,值应用范围,HLB,=38(6),可作为W/O型乳化剂,HLB,=79,可作为润湿剂,HLB,=818,可作为O/W型乳化剂,HLB,=15以上,可作为增溶剂,表面活性剂毒性大小：,一般是阳离子型,阴离子型,非离子型,非离,子型表面活性剂,毒性：,聚氧乙烯烷基醚,芳基醚,脂肪酸酯,聚山梨酯类,(,吐温类,),。,口服给药：,阳离子型,阴离子型,非离子型,/,两性,。,静脉给药,的毒性,口服，其中仍非离子型毒性较低，,泊洛沙姆,Poloxamer188,静脉注射毒性很低。,刺激性,：各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或粘膜损害,(,脱脂、过敏反应,),。但,仍以非离子型的对皮肤，,粘,膜的刺激性为最小。,5.表面活性剂的毒性,溶血作用,：,大量水分子穿过红细胞膜进入红细胞内，使其渗透性增强而被胀破。,溶血性：,阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。,在亲水基为聚氧乙烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，,吐温,20,吐温,40,吐温,60,吐温,80,。,溶血,四、表面活性剂的应用,增溶：指使难溶性活性成分的,溶解度增加,而溶于分散介质的过程。,增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适,HLB,值为,15-18,，如吐温、卖泽。,增溶质：被增溶的物质。,1g,的,SAA,增溶药物达到饱和浓度时为,最大增溶浓度,(MAC,，,maximum additive concentration),。达到,MAC,后，继续加入药物：液体（乳浊液），固体（沉淀）。,增溶作用举例：,甲,酚,在水中溶解度为,2%,，在肥,皂溶液,中可增加到,50%,。,1、增溶剂(solubilizers)与增溶,增溶的方式：,a,内部溶解型,(,在胶束内的增溶,),；,b,交错插入型,(,在表面活性剂分子间的增溶,),；,c,表面吸附型,(,在胶束表面的吸附增溶,),；,d,外壳溶解型,(,增溶于胶团的极性基层,),。,长链醇、胺等,极性有机分子,，一般以非极性碳氢链插入胶团内部，而极性头处于表面活性剂极性基之间，并通过氢键或偶极子相互作用,。,饱和脂肪烃、环烷烃及苯等不易极化的,非极性有机化合物,，被增容在胶束内部，完全处于非极性环境中。,既不溶于水也不溶于油的小分子,极性有机化合物,，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于胶团的外壳或部分进入表面活性剂极性基层而被增溶。,短链芳香烃类的苯、乙苯等,较易极化的碳氢化合物,，在聚氧乙烯基为亲水基的非离子表面活性剂胶团溶液中，增溶于胶团的聚氧乙烯外壳中。,增溶机理,：,表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中,形成胶束,的结果。,增溶量：,4 2 ,1 ,3,栅栏层,栅栏层,2.影响增溶的因素,增溶剂的性质,同系物中，每增加一个碳原子，,CMC,近减半，,CMC,越小,，缔合数越大，增溶量随之增加，,MAC,越高,。,碳数相同时，含支链或不饱和键,(,苯、双键,),多者，,CMC,增大。,增溶作用：,非离子型,SAA,阳,离子型,SAA,阴,离子型,SAA,增溶质的性质,同系物的脂肪烃和烷基芳烃，增溶量随,碳链增加而降低,碳数相同时，增溶量：,环状和不饱和化合物,饱和化合物,增溶量：,极性大的化合物（胶束表层）,极性小的化合物（胶束内部）,带,支链的,饱和化合物与相应的,直链异构体,增溶量大致相同。,温度对增溶的影响表现在三方面：,（,1,）影响胶束的形成,（,2,）影响增溶质的溶解度,（,3,）影响,SAA,的溶解度,(,Krafft,点、昙点,),对离子型,SAA,，,温度升高，溶质在胶束中的溶解度及,SAA,的溶解度增加,(,胶束结构变疏松,),。,对非离子型,SAA,（聚氧乙烯型）,非极性增溶质，温度升高，促进胶束形成，增溶量提高,极性增溶质，温度升高，胶束外壳变紧密，增溶量下降,温度对增溶的影响,3.,表面活性剂的复配,表面活性剂,相互间或与其它化合物的配合使用称为复配。,作用：协同作用、增效作用可提高增溶能力并减少,SAA,的用量,（如增溶应用中）。,（,1,）中性无机盐,（,2,）有机添加剂,（,3,）水溶性高分子,（,4,）,SAA,混合体系,:,阳,/,阴,/,非离子,/,两性,在,离子,SAA,溶液中加入可溶性中性盐，相反离子结合率越高和浓度越高,SAA,间排斥力减小，,CMC,降低越显著,使胶束数量增加,胶束总体积增加,烃类增溶质的增溶量增加,。,如果无机盐使胶束栅栏层分子间电斥力减小,分子排列紧密,极性增溶质的有效增溶空间减小,极性物质的增溶量降低,。,（1）与中性无机盐配伍,溶液中存在多量,Ca,2+,、,Mg,2+,等多价反离子时，可降低,阴离子,SAA,的溶解度产生,盐析现象,。,一般,无机盐对非离子,SAA,的影响较小,，在高浓度（,0.1mol/L,）,时可破坏,SAA,聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。,不溶性无机盐（,BaSO,4,）,能吸附,阴离子,SAA,使溶液中浓度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具负电荷固体可与,阳离子,SAA,生成,不溶性复合物,。,脂肪醇,与,SAA,形成混合胶束,烃核体积增大,CH,化合物的增溶量增大。,C,12,的脂肪醇增溶较好，多元醇（果糖、木糖、山梨醇等）有类似效果。,C,1,C,6,短链醇不能形成混合胶束，还可能破坏胶束的形成。,极性有机物,（尿素、,N-,甲基乙酰胺、乙二醇等）能升高,CMC,（,竞争结合水），也是,SAA,的助溶剂，均影响胶束形成。,（2）,有机添加剂,水溶性,高分子（明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等）能,吸附,SAA,游离分子减少,CMC,升高。,阳离子,SAA,与含,羧基,（羧甲基纤维素、阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸）、,磷酸根,（,RNA,、,DNA,）,可生成,不溶性复合物,。,高分子溶液中一旦有胶束形成，其增溶十分显著（两者,疏水链结合,使烃核增大或,电效应,）。,（3）,水溶性高分子,同系物混合体系,非离子SAA与离子SAA混合体系,阳离子SAA与阴离子SAA混合体系,（4）,表面活性剂混合体系,同系物混合体系,二个同系物等量,混合体系的表面活性介于各自表面活性之间，趋于活性较高的组分（,CH,链更长者），对,CMC,小的组分影响更大。,混合体系的,CMC,与各组分摩尔分数不呈线性关系，也不等于加和平均值。,非离子离子混合体系,易,形成混合胶束，,CMC,介于二者之间或低于二者。,阴离子,SAA,聚氧乙烯型非离子,SAA,体系：,离子表面活性剂,分子间电斥力减弱,，非离子表面活性剂通过,极化作用,对离子表面活性剂实现电吸引，增强分子间作用力，增强胶束形成能力，更容易形成,混合胶束,。,聚氧乙烯数增加,协同作用更强；加入电解质则减弱。,疏水基相同的聚氧乙烯型,非离子,SAA,与阴离子,SAA,的协同作用,强于非离子,SAA,与阳离子的协同作用。,阳离子阴离子混合体系,带有相反电荷的强烈吸引与疏水基之间的相互吸引，使离子,SAA,更容易缔合形成胶束，可形成具有很高表面活性的分子复合物，对润湿、增溶、起泡、杀菌等有增效作用。,两种离子,SAA,的,CH,链相近或越长，增溶作用越强。,混合比例、混合方法很重要。,不恰当可产生沉淀。,促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫,润湿作用,，能起润湿作用的表面活性剂叫,润湿剂,(,wetters,),。,润湿剂最适,HLB,值通常为,7,9,，并应有适宜的溶解度，方可起润湿作用。,非离子型,SAA,有较好的润湿效果,，且碳氢链较长对固体药物吸附作用更强，阳离子型,SAA,润湿效果较差。,润湿机制：交换吸附、离子对吸附、氢键形成吸附、,电子极化吸附、范德华力吸附和疏水,吸附。,应用：润湿剂增加颗粒流动性，有利于,片剂生产,，润湿剂也促进水分子进入片芯，使崩解剂易于吸水，加快崩解。,硫磺洗剂,中硫磺不溶于水，难以润湿分散，加入表面活性剂降低固,-,液界面的接触角，提高润湿性。,4.,润湿,定义：,两个互不相溶的液相，一相以液滴的形式分散在另一相中的液体之中形成的粗分散系统称为,乳状液,。这种形成乳状液的过程称为,乳化,。,乳状液中以液珠形式存在的相称为,分散相,（或称内相、不连续相）。另一相是连续的，称为,分散介质,（或称外相、连续相）。,有一相是水或水溶液，另一相是与水不相混溶的有机相，称为油相，分为,水,/,油型,(W/O),和,油,/,水型,(O/W),乳化。,特征：,热力学不稳定体系（聚集）和动力学不稳定体系（沉降或漂浮）。,乳化剂,(emulsifiers),：表面活性剂是采用乳化剂，其,HLB,值决定乳液的类型。,HLB=38,，可作为,W/O,型乳化剂；,HLB=816,，可作为,O/W,型乳化剂。,5.乳化,表面活性剂分子能在油,-,水界面上,定向排列，降低界面张力,，并在分散相液滴的周围形成一层保护膜，防止,乳滴的合并,，使乳剂稳定，此时表面活性剂起乳化剂的作用。,其它作用：产生静电与位阻排斥效应、界面张力梯度、提高界面黏度、形成液晶相、刚性膜、自稠化效应。,离子型表面活性剂,毒性较大，一般作为外用制剂的乳化剂，如软膏剂。,两性表面活性剂,如磷脂、食物蛋白（乳球蛋白、乳白蛋白）、西黄蓍胶可用于口服制剂。,非离子型表面活性剂,不仅用于外用、内服制剂，有些还用作静脉注射的乳化剂，如,泊洛沙姆,。,5.乳化,混悬剂是药物颗粒分散于水性介质的非均相体系，药物颗粒会很快聚集与沉降。,助悬剂作用：,在疏水药物颗粒表面形成水化膜并荷电，降低,液,-,固的表面张力,，提高颗粒间的排斥力，从而提高颗粒的润湿性与分散性，减少沉降。,高分子表面活性剂的加入可以进一步提高分散介质的黏度，延缓药物颗粒的沉降。,6.助悬与分散作用,“,泡沫”是气体分散于液体中的分散体系。,泡沫形成，气,-,液界面的面积快速增加，界面吸附表面活性剂并,形成吸附膜,实现泡沫稳定性，能产生泡沫与稳定泡沫存在的表面活性剂称为,起泡剂,(foaming agents),和稳泡剂,。,泡沫是一种热力学不稳定体系，破泡后体系总表面积减少，能量降低，这是一种自发过程，泡沫最终还是要破坏的。,表面张力低易于产生泡沫,，但不能保持泡沫有较好的稳定性。,稳泡机制,：,降低气,-,液界面张力、形成高强度界面膜、增加表面黏度与电荷、产生表面张力梯度修复液膜。,阴离子,SAA,的起泡能力强于非离子,SAA,，助表面活性剂如醇与醇酰胺等具有较好稳泡能力。,7.,起泡和消泡作用,消泡剂,:,在泡沫中加入一些,HLB,值为,13,的亲油性较强的表面活性剂，可使泡沫破灭。,消泡机制,:,吸附于气,-,液界面并取代原有的起泡剂，通过减弱或摧毁,Gibbs-,Marangoni,效应使液膜破裂。,Gibbs-,Marangoni,效应,：即当有表面活性剂存在时，液膜具有自动修复功能,当液膜变薄时，存在两种机制使其修复，一种是由于