勃起功能障碍治疗进展.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,勃起功能障碍治疗进展,1,病因治疗及改变危险因素：,药物,激素以及,生活方式,口服药物,性咨询和性教育,局部治疗,手术治疗,ED,缓解,/,患者满意,图,B:ED,治疗要点,(,除非禁忌,),阴茎海绵体注射,经尿道前列腺素,E1,真空缩窄装置,治疗 无效,治疗 无效,治疗 无效,2,勃起功能障碍,(ED),的治疗,非侵入性治疗,-,去除致病原因,-,心理咨询和,/,或心理治疗,-,口服药物治疗,-,负压环缩装置,(VCD),侵入性治疗,-,尿道给药,-,阴茎海绵体内注射血管活性药物,-,阴茎假体植入,-,阴茎静脉,/,动脉手术,1,.Lue TF.Impotence:a patients goal-directed approach to treatment.World J Urol 1990;8:67-74,3,心因性,性心理治疗,口服药物治疗,局部用药治疗,(,外用或尿道内给药,阴茎海绵体内注,射血管活性药物,心因性和器质性,ED,的治疗方法,器质性,口服药物治疗,局部用药,阴茎海绵体注射,负压吸引,雄激素替代,手术,),4,5,心因性勃起障碍,6,心因性,ED,的性心理治疗,夫妇性教育,夫妇协作,共同配合,明确病因,对因治疗,针对勃起障碍联合进行治疗,行为治疗,+,心理治疗,7,治疗,ED,的药物分类,平滑肌松驰药,罂粟碱,硝酸甘油,血管活性肽,前列腺素,E,1,a,肾上腺素能,酚妥拉明,受体抑制剂,育亨宾,8,治疗,ED,的药物分类,药物作用机理,药物,磷酸二酯酶,5,抑制剂,昔多芬,中枢神经系统激动剂,阿朴吗啡,五羟色胺受体抑制剂,曲唑酮,内分泌药物,雄激素,溴隐亭,9,勃起的机制,10,口服药物,昔多芬,育亨宾,酚妥拉明,阿朴吗啡,11,万艾可对心脏有益,-,万艾可最新文献回顾,12,英国处方应用万艾可安全性监测,(PEM),研究,由英国药物安全研究所实施,第一个观察在临床实际条件下应用万艾可的安全性，特别是,CV,事件,分为两期,一期：短期内,(,第一次处方后,5,个月内,),5000,人,二期：,12,个月随访,20000,人,13,PEM,研究 第一期研究,得到5601位患者的有效数据,观察对象：主诉ED 患者,首次处方9/98-3/99,平均随访期：4.9月,平均年龄：57岁(18-69岁),14,PEM,研究 第一期研究结果,心梗发病率 死亡率,(,致死或非致死,)(,所有原因,),(/100,人年,)(/100,人年,),万艾可,0.2650.675,普通人群,0.2600.600,85%,的患者报告有效,3,个月后，,86%,的患者仍继续治疗,治疗的第一个月无心梗、中风或死亡,首剂万艾可不引起严重不良事件,未发现新的不良事件,15,万艾可对心梗和死亡发生率研究结果,82,个临床研究的心梗和死亡发生率,样本发生率,/100,病人年,病人年心梗死亡,安慰剂组,1.170.73,西地那非双盲组,1.350.81,西地那非开放组,0.480.26,16,结论,使用万艾可的病人与普通人群比较研究表明；,万艾可不增加心梗发生率和死亡率,17,万艾可延长慢性稳定性心绞痛,ED,患者踏车运动中出现限制性心绞痛的时间,双盲、安慰剂对照研究,(,西地那非,vs,安慰剂：,n=56,，,52),慢性稳定性心绞痛的患者平板运动前,1,小时服用,100mg,西地那非或安慰剂,结果：西地那非组患者出现限制性心绞痛和心绞痛的时间分别推迟了,19.9,9.6S(CI,，,0.9-38.9,P=0.04),31.7,10.7 S(CI 10.5-53.0,P=0.0039),-Kim M.Fox,Patrick T.S.Ma,Stephen D.Nash,Matyas Keltai,AHA annual meeting,Nov.11-14,2001,18,PDE,5,抑制剂西地那非改善严重心衰,ED,患者的运动耐力,PDE,5,抑制剂西地那非改善严重心衰,ED,患者的运动耐力,-E.Bocchi,等，,European Heart Journal Suppl.Sep.2001,结论：对慢性心衰患者，西地那非除了可以改善患者的勃起功能外，对患者的运动耐力有益,(n=18),19,万艾可降低先天心脏病儿童的肺动脉阻力,(n=11),静脉应用西地那非,(,万艾可,),和先天性心脏病儿童 的肺血管阻力,-,I.Schulze-Neick,等，,European Heart Journal Volume 22,Abstr.Suppl.September 2001,20,其它文献,西地那非治疗缺血性心脏病患者,ED,的疗效和安全性,(11,个研究荟萃分析,),-C.Richard Conti,等，,The American Journal of Cardiology,Mar.1999,万艾可治疗心血管疾病患者,ED,的疗效和安全性,(Abstract)(,西地那非,vs,安慰剂，,n=136,88),-Ame M.Olsson,Carl-Axel Persson;JACC,Feb,2000,结论：西地那非明显改善缺血性心脏病,(,未服硝酸酯类,),患者的勃起功能，且耐受性良好。,21,其它文献,(,续,),严重冠状动脉疾病的,ED,患者口服西地那非对循环系统、肺及冠脉血液动力学的影响,(n=11),-Howard C Hermann,等,Circulation(Suppl.),Nov.1999,结论：口服西地那非对严重冠状动脉疾病的患者无心血管不良影响，且可加强腺苷酸的冠脉灌注作用,西地那非对,PDE,5,的急性抑制加强了慢性心衰患者血流介导的血管扩张作用,(n=45),-Stuart D.Katz etal,JACC,Sep.2000,西地那非与人冠脉血管功能,(n=25),-Julain P J Halcox etal,AHA,2001,结论：西地那非对,PDE,5,的抑制作用使心外膜冠状动脉扩张，且选择性地改善冠脉循环的内皮功能,。,22,万艾可,剂量,-,疗效研究,25%,62%,74%,82%,80%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,25mg,50mg,100mg,200mg,报告治疗改善勃起的患者百分比（,%,）,治疗组,安慰剂,23,万艾可：最佳疗效建议,必须有视觉/触觉等性刺激下方能有效,服用后30分钟起效，4小时内均有效,若50mg效果不佳，可增加至100mg,空腹服用（尤其避免与高脂食物同服）,严禁与亚硝酸类药物同服,酒精对勃起不利，用药前避免过量饮酒,鼓励患者回访、告诉患者正确的服用方法,药品渠道-正规医院的才是真品,Data on file.,Pfizer Inc,New York,NY.Available on request.,24,磷酸二酯酶5抑制剂治疗男性勃起功能障碍的研究进展,25,阴茎勃起的血液动力学机制,26,cGMP,specific protein,kinase,Nonadrenergic,Noncholinergic,Cavernous,nerve,Endothelial cell,Guanylyl,cyclase,GTP,cGMP,K,+,Ca,2+,Decreased,Ca,2+,Smooth,muscle,relaxation,NO,L-Arginine,Oxygen,Sexual Stimulation,Smooth muscle cell,27,抑制,磷酸二酯酶,活性,作为治疗的靶点已有30多年了。,如：茶碱和咖啡因,环核苷 是第二信史,调节/影响细胞的反应,磷酸二酯酶,能够水解环核苷,(cGMP,cAMP),的酶,磷酸二酯酶,是,什么,？,28,磷酸二酯酶,亚型的分布,PDE,亚型 组织分布,PDE1,大脑、心脏、骨骼肌、肝脏、血管肌、内脏肌肉,PDE2,肾上腺皮质、海绵体、心脏、内脏肌肉、大脑、骨骼肌,PDE3,海绵体、心脏、血管和内脏肌肉、血小板、肝脏、肾脏,PDE4,大脑、睾丸、甲状腺、肾脏、肺、骨骼肌、血管和内脏肌肉,PDE5,海绵体、血管和内脏肌肉、血小板,PDE6,视网膜,PDE7,骨骼肌、心脏、淋巴细胞,PDE8,广泛分布：睾丸，卵巢，肠等,PDE9,广泛分布：最主要在脾、小肠和大脑,PDE10,大脑、睾丸、甲状腺,PDE11,骨骼肌，心脏，血管和内脏肌肉（海绵体，前列腺），,垂,体,腺，睾丸，肝脏和肾脏,29,磷酸二酯酶,5,抑制剂治疗男性勃起功能障碍的机理,30,cGMP,specific protein,kinase,NO,Guanylyl,cyclase,GTP,cGMP,K,+,Ca,2+,Decreased,Ca,2+,Smooth,muscle,relaxation,5GMP,PDE5,PDE5 Inhibitor,Cavernous,nerve,Endothelial cell,NO,L-Arginine,Oxygen,Nonadrenergic,Noncholinergic,Sexual Stimulation,Smooth muscle cell,31,三种磷酸二酯酶,5,抑制剂的分子结构式,Sildenafil,Vardenafil,tadalafil,N,H,N,N,O,O,C,H,3,O,O,H,H,N,H,N,N,N,C,H,3,O,S,N,N,O,O,C,H,3,C,H,3,N,H,N,N,N,C,H,3,O,O,C,H,3,S,N,N,C,H,3,O,O,C,H,3,O,C,H,3,32,S,ildenafil,vardenafil and tadalafil,对,PDE 1,6,的抑制效果比较,Senz de Tejada I,et al.,Int J Impot Res,2002;14(Suppl 4):S57.Abs P-081,Selectivity Ratio vs PDE5,Family&Gene,tadalafil,SildenafilVardenafil,PDE1a20,000 290 630b21,000 1,100 5,000c11,000 110 460,PDE2a49,00019,00072,000,PDE3a38,00012,000 7,700b18,00017,00015,000,PDE4 a30,000 6,00046,000 b22,000 5,80033,000 c23,000 5,20034,000 d13,000 3,60016,000,PDE5 1 1 1,PDE6,780 7 3,33,S,ildenafil,vardenafil and tadalafil,对,PDE,7,11的抑制效果比较,Selectivity Ratio vs PDE5,Family&Gene,tadalafil,Sildenafil Vardenafil,PDE7,PDE8,PDE9,PDE10,PDE11,a,a,a,a,a,47,000,30,000,19,000,9,000,14,22,000,19,000,540,3,100,1,500,200,000,310,000,3,600,12,100,640,Senz de Tejada I,et al.,Int J Impot Res,2002;14(Suppl 4):S57.Abs P-081,34,万艾可的应用概况,5,年前,万艾可开始临床应用,目前已有,117,个国家的,2000,余万,ED,患者使用过万艾可（,sildenafil),有效率从前列腺癌根治术后患者的,43%,到神经性疾病患者的,85%,，平均达,82%,需空腹服用,服后需要有性刺激,有活动期心血管疾病及服用硝酸酯类药者禁用,35,vardenafil,和,tadalafil,的研究进展,根据初步的研究显示：,vardenafil,和,tadalafil,有着与万艾可相似的效果。但有关它们的不良反应，目前还缺乏长期使用和在高危人群中使用的资料。,36,Cialis,（tadalafil）的体内,代谢,在,P450,的同工酶,CYP3A4,作用下，,Cialis,（tadalafil）在体内转化成儿茶酚,在已观察的浓度下，它的代谢物不再有活性,Giuliano F,et al.,Eur Heart J Supplements,2002;4(Suppl H):H24H31,37,t,max,=,达到最大浓度的时间,;C,max,=,最高血浆浓度,;t,1/2,=,半衰期,参数,Cialis Viagra,t,max,(h),2.0 1.0,C,max,(g/L),378,t,1/2,(h),17.5 3-5,Cialis,（,tadalafil,）在体内的药物动力学,Patterson B,et al.,Int J Impot Res,2001;13(Suppl 5):S63,Cialis,吸收快，分布在组织，主要在肝脏清除。,38,食物对,Cialis,（,tadalafil,）的药物动力学影响,350,时间,(h),0,24,48,72,96,120,144,0,50,100,150,200,250,300,空腹,进食,Cialis,的,血浆浓度,(,g/L),Patterson B,et al.ESSIR 2001,进食不影响,Cialis,吸收的速度和程度,39,Cialis,（,tadalafil,）,20mg,服用,24,小时后对成功插入的影响,*,与安慰剂比,P,0.001,49,73*,成功插入,的百分比,Porst,et al.,Urology,2003.In press,安慰剂,(n=173),Cialis(n=175),40,Cialis,（,tadalafil,）,20mg,服用,24,小时后对完成成功的性交的影响,*,与安慰剂比,P,0.05,50,疗效评估指标,IIEF中问题3和4的总分变化=5为显效,临床总有效率为好转率和显效率之和总有效率,51,总有效率,片剂组,/,胶囊组,:,安慰剂组疗效比为,P0.05,52,总评估及性交满意率,53,副反应发生例数,片剂组 胶囊组 安慰剂组,总数,13/80 12/79 4/82,鼻塞,9(11.25%)6(7.59%)1(1.22%),头晕,0(0.00%)2(2.53%)4(4.88%),恶心呕吐,1(1.25%)2(2.53%)1(1.22%),心跳加速,2(2.50%)1(1.27%)0(0.00%),面色潮红,1(1.25%)0(0.00%)0(0.00%),皮疹,0(0.00%)1(1.27%)0(0.00%),54,酚妥拉明的药理学,酚妥拉明是一种,受体非选择性阻滞剂，可阻滞神经节前,2,受体及平滑肌膜表面的,1,受体，导致平滑肌细胞,Ca,2+,外流，,K,内流，引起海绵体平滑肌舒张，同时，酚妥拉明还具有扩张阴茎小动脉的作用，从而改善了阴茎勃起状况。,*,*,Traish A Int J Impot Res 1998;10:215-223,.,55,本次试验的疗效评价,研究主要通过国际权威的,IIEF,表衡量,ED,患者经药物治疗之后有无症状改善。通过空白对照以排除可能存在的其他偏倚因素。根据主要疗效指标：甲磺酸酚妥拉明分散片,80,例与甲磺酸酚妥拉明胶囊,79,例临床有效率分别为,67.57%,和,61.97%,；安慰剂组为,82,例，有效率为,45.33%,。用药组和对照组比较，疗效有显著性差异（,P0.05,）。,这一结果和国外试验结果相似。国外试验组和对照组的有效性分别为,60,和,40,*,。,*Wagner G Int J Impot Res.1994;6:D78.,56,部分病人疗效不佳的原因,患者可能患有较为严重的勃起功能障碍,患者对该药不敏感,药物剂量不够,57,酚妥拉明治疗,ED,小结,是一种治疗阴茎勃起功能障碍的有效而安全的药物，其作用机理为,1,和,2,受体的竞争性抑制,合并用药作海绵体注射治疗,2002,年报道很多国家已经用作治疗,ED,治疗有效率约,60%,，特别适用轻型,ED,用药剂量,40,毫克,-80,毫克,价格适中,副作用少,58,血管活性药,罂粟碱,酚妥拉明,前列腺素,E,1,Moxisylyte,血管活性肽,59,阴茎海绵体注射,(,ICI),60,经尿道给药治疗,ED,61,血管活性药物应用的反指征,镰刀细胞贫血,白血病,抗凝治疗,HIV,或肝炎等传染病,有阴茎异常勃起病史,62,性腺功能低下症的病因,促性腺激素低下性腺功能低下症,药物,垂体肿瘤,先天性疾病,Pradet,-,willi,综合症,63,性腺功能低下症的病因,高促性腺激素性腺功能低下症,睾丸发育不良,先天性疾病,双恻睾丸切除,64,雄激素治疗ED适应症,PADAM,症状评分,血清总睾酮、游离睾酮及白蛋白结合睾酮低,ED,伴性欲及性唤起减退,没有用药反指征,可考虑联合因素,65,Andriol,安特尔,对性腺机能低下男性的性意念和性唤起的剂量依赖效应,OCarroll et al.Clin Endocrinol 1985;23:527-538,Significance level frequency of sexual thoughts:p0.01,Significance level sexual arousal:p0.01,66,负压吸引治疗示意图,67,VCD,治疗的优缺点,优点,非药物治疗,费用省,按需使用,缺点,不方便,副作用,效果不确定,68,VCD,治疗的副作用,阴茎冷麻木,75%,不射精,(,干性射精,)50%,性高潮感觉改变,25%,血肿淤血,15%,性高潮时不适,911%,69,阴茎假体手术示意图,70,假体植入的并发症,机械故障,感染,(3%-5%),疼痛、感觉减退,71,动脉转流重建术,适应症：阴茎动脉损伤等病变,不包括动脉硬化,方法：腹壁下动脉与阴茎背动脉吻合,并发症：异常勃起,吻合口梗阻,72,前列腺素,E,1,乳膏,(BEFAR),治疗,ED,的有效性和安全性,73,背 景 简 介,前列腺素,E1,乳膏,(PGE,1,Cream),，商品名为 比法尔,(BEFAR),，是一种经特别研制可使,PGE,1,快速穿透龟头皮肤进入海绵体，以治疗男性勃起功能障碍的药物。,本研究药物由尼克美制药有限公司,(Nexmed),生产，每支药物剂量为,0.4%PGE,1,乳膏,250mg(,含,PGE,1,1mg),，经国家,SDA,批准进行,II,期临床研究。,74,比法尔,(BEFAR,),一种新的治疗,ED,的外用药物,75,比法尔,乳膏,前列腺素,E1,乳膏,独有乳膏配方,“,尼速特”,(NexACT,),尼克美透皮吸收,新技术,定量给药器,=250,毫克 乳膏,剂量,=,每支含,1.0,毫克 前列腺素,E,1,76,比法尔,(BEFAR,),77,透皮吸收增效剂：尼速特(,NexACT),Data on file,NexMed Inc.,78,透皮吸收增效剂：尼速特(,NexACT),Data on file,NexMed,Inc.,79,比法,尔,多中心,临,床研究,I.,主要,疗,效(,Q3+Q4),按病因分,类,不同病因兩組暑差異皆為,p0.01,80,比法,尔,多中心,临,床研究,主要,疗效,*,临,床,疗,效*,总体疗,效*,比法,尔,67.5%74.0%75.3%,安慰,剂,13.0%18.2%19.5%,*,P0.01,，*,P0.001,81,比法,尔,多中心,临,床研究,IV,次要,疗,效(,Secondary Efficacy),治,疗,前,与,治,疗后,其,余,IIEF13,道,问题,(,Q1,Q2,Q5-Q15),得分的改,变,问题,涵,概与,性功能有,关,的五,个,方面:,勃起功能(,Erectile Function)Q1,Q2,Q5,Q15,性交,满,意度(,Intercourse Satisfaction)Q6,Q7,Q8,性高潮(,Orgasm)Q9,Q10,性,欲,(,Sexual Desire)Q11,Q12,总体满,意度(,Total Satisfaction)Q13,Q14,82,比法,尔,多中心,临,床研究,IV,次要,疗,效,所有,IIEF,问题,，除,Q6,及,Q12,外*，比法,尔组,均明,显,高于安慰,剂,(,P4%的不良反,应,1.3%,1,6.4%,5,阴茎胀,感,3.9%,3,7.7%,6,尿道疼痛,2.6%,2,9.0%,7,尿道灼熱,%,N,%,n,安慰,剂,(,n=77),比法,尔,(,n=78),不良事件,总,結,84,比法,尔,多中心,临,床研究,不良事件,总结,主要副作用,为,局部反,应,，如尿道灼熱、尿道痛等。,96%(25/26)的副反,应为轻,微，4%(1/26),为,中度。,所有副反,应为,一,过,性，短,时间后,自然消失，,无,需治,疗,无严,重全身性不良事件,85,比法,尔,多中心,临,床研究,结 论,“比法,尔,”,对,不同年,龄,、不同病因、不同,严,重程度的,ED,患者皆有,显,著,疗,效。,在不同的,疗,效,评,估中(主要,疗,效、,临,床,疗,效、,总体疗,效),“比法,尔,”展示出,显,著效果,有效率高,达,75%。,绝,大部份的不良反,应为轻,微和,暂时,性,耐受性良好。,86,谢 谢！,87,