慢性粒细胞白血病2016医学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性粒细胞白血病,2016NCCN,指南,发 病 率,占成人白血病的,15%,，全球发病率是,1/10,万人。我国的发病率为,0.39-0.55/10,万人，本病可见于各年龄组，我国,CML,的患者较西方更为年轻化，西方国家的中位发病年龄是,67,岁，国内的几个地区的流行病调查显示,CML,的中位发病年龄是,45-50,岁。男性高于女性，男女之比为,3,：,2,。在酪氨酸激酶抑制剂（,TKIs,）靶向治疗之前，中位生存期为,5-7,年。,CML,的诊断,参照,WHO 2008,造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。,诊断标准,：典型的临床表现，合并,Ph,染色体和,（或）,BCR-ABL,融合基因阳性即可确定诊断,。,患者没有明确骨髓增殖性肿瘤（,MPN,；真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化），但具有慢性粒细胞白血病临床特征，但没有,BCR-ABL1,，可叫做,“Ph,阴性,”,或,“,非典型,CML”,，这些患者预后比,bcr-abl1-,阳性,cml,差。,CML,的分期,（,1,）慢性期：,外周血或骨髓中原始细胞,0.10,；,未达到诊断加速期或急变期的标准。,（,2,）加速期：符合下列任何一项：,外周血或骨髓中原始细胞,占,0.100.19,；,外周血嗜碱粒细胞,0.20,；,与治疗不相关的持续血小板减少（,PLT,1,000,10,9,/,L,）,治疗过,程中出现,Ph+,细胞基础上的其他克隆性染色体异,常；,进行性脾脏增大或白细胞计数增高。,（,3,）急变期：符合下列任何一项：,外周血或骨髓中原始细胞,0.20,；,骨髓活检原始细胞集聚,；,髓外原始细胞浸润。,CML,的预后评估,2011,年，欧洲的治疗和预后研究评分（,EUTOS,）（仅基于在嗜碱性粒细胞在血液的百分比和脾脏大小）开发和它的预测性在,2060,例患者伊马替尼一线的联合化疗治疗研究证实。在这项研究中，,EUTOS,评分优于,Sokal,和,Hasford,评分预测在,18,个月达到,CCyR,概率和,5,年,PFS,。然而，,EUTOS,评分的预测价值还未被其他研究者的后续研究证实。,治 疗,慢性期,CML,初始治疗伊马替尼（,400 mg,每天一次）仍为推荐的一线治疗,（,1,类）对新诊断患者的,CP-CML,。根据,FDA,最近批准的,尼洛替尼（,300 mg,每天两次）和达沙替尼（,100 mg,每天一次）,，指南还包括尼罗替尼或达沙替尼作为,一线治疗方案,（,1,类）在新诊断的患者。这个建议是基于长期的随机试验的数据表明，达沙替尼和尼洛替尼与伊马替尼相比，在特定的时间点上有更优的细胞遗传学和分子反应率和更低的疾病进展率。,enestnd,和,DASISION,的初步数据和研究还表明，,中和高风险的患者可能优先受益于达沙替尼或尼洛替尼,，因为他们在这些患者中和降低的的疾病进展的风险相关。在一般情况下，,选择一线治疗取决于风险评分，医师的经验，患者年龄、耐受治疗的能力，及并发症。,由于达沙替尼和尼洛替尼在前期很好的疗效，其潜在毒性的差异可能有助于第二代,TKI,在伊马替尼后的治疗选择。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔积液的风险患者首选。另外，达沙替尼可能优先在有心律失常、心脏病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近数据显示在新诊断的患者给予尼洛替尼和达沙替尼疗效优于高剂量伊马替尼，目前不推荐高剂量伊马替尼作为新诊断的,CML,患者的初始治疗。,NCCN,成员机构认为干扰素不再作为新诊断的,CML,患者的初始治疗。,异体,HCT,是慢性粒细胞白血病患者的一个潜在的根治方法，但,TKI,治疗优异的结果挑战了异体,HCT,作为一线治疗的地位。异体,HCT,的广泛应用因为由供体的可用性与在老年患者的高毒性作用而受限，限制在许多中心年小于,65,岁。供体来源的不断进步（如无关供者脐血），更,精,确的无关供体,HLA,配型，和毒性更小的方案，扩大了同种异基因,HCT,的应用。,IRIS,长期随访：预计,8,年无事件生存率（,EFS,），,FFP,和,OS,分别为,81%,，,92%,、,85%,，主要分子学反应（,MMR,）率从,6,个月的,24%,提高到,12,个月的,39%,，和,8,年随访最佳,MMR,率,86%,。然而，由于在一年的研究中，干扰素,对伊马替尼的交叉率很高（,90%,），对伊马替尼治疗的生存获益在,IRIS,中不能显示。,在新诊断的患者，早期高剂量伊马替尼比标准剂量伊马替,尼诱导更高更快的,CCyR,和,MMR,，但在,12,个月没有明显差异,。在目前任何研究中伊马替尼,800,毫克已,被证明,并没有比标准剂量有更低的疾病进展率,。高剂量伊马替尼与停药、减量等相关，由于,3,或,4,级不良反应。然而，数据显示能耐受高剂量伊马替尼的患者比那些接受标准剂量伊马替尼的患者能达到更好的反应率。,CML,患者治疗反应评价标准,调整治疗方案,二线,TKI,治疗患者反应评估,伊马替尼（,600 mg,每天一次），达沙替尼（,140 mg,每天一次）或尼洛替尼（,400 mg,每天两次）或博舒替尼（,500 mg,每天一次）均是对于新发,AP-CML,患者合适的选择。,异基因,HCT,可以基于,TKI,治疗反应给与考虑。,Omacetaxine,是一种耐药和,/,或不能耐受两个或两个以上,TKIs,治疗的,患者,选择。,第二代,TKI,的选择,T315I,：二者均耐药，有条件者可进入临床试,验，或选择恰当的治疗方案；,F317L/V/I/C,、,V299L,、,T315A,：采用尼洛替尼,治疗更易获得临床疗效；,Y253H,、,E255K/V,、,F359C/V/I,：采用达沙替尼,治疗更易获得临床疗效。,伊马替尼一般耐受性良好。,经常报告的,3,级或,4,级血液学毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少。最常见的非血液不良反应包括胃肠道紊乱，水肿，皮疹和肌肉骨骼的不适，,但这些都不会导致停止治疗。皮肤色素减退也报道是伊马替尼的良性副作用，停药或减量后是可逆的。在最近的一份报告，慢性疲劳（与肌肉骨骼疼痛和肌肉痉挛的最相关的）也会影响生活质量。低磷血症和骨密度的降低已在一小部分患者出现。在最近的试验，,伊马替尼长期治疗与充血性心力衰竭（,CHF,）和心脏毒性有关。,MD Anderson,癌症中心伊马替尼治疗的,1276,例最近的分析，中位随访,47,个月，,22,例（,1.7%,）患者在伊马替尼治疗期间有慢性充血性心力衰竭。在这些患者中，,13,例接受治疗前心脏毒性药物。作者的结论,是,接受伊马替尼的患者出现慢性,充血性心力衰竭患是罕见的，其发病率是类似的那些发生在一般人群中。,既往心脏病史的患者应仔细监测。积极的药物治疗被推荐用于有症状的患者，心电图（,ECG,）应考虑应用于同时应用,QT,间期延长药物的患者。,尼洛替尼是一种选择性高的,BCR-ABL1,酪氨酸激酶抑制剂，比伊马替尼更有效（伊马替尼耐药细胞株有,20,50,倍有效性，伊马替尼敏感细胞株,3,7,倍的有效性）。,基于,ENESTND,试验结果，,FDA 2010,六月批准尼洛替尼（,300 mg,每天两次）在新诊断,Ph+CP-CML,成年患者的一线治疗。,尼洛替尼是很少出现体液潴留、水肿，或肌肉痉挛。,中性粒细胞减少和血小板减少（,3-4,级）,仅在,29%,的,CP-CML,患者报道。,3,级或,4,脂肪酶和胆红素升高、低磷血症、高血糖,分别在,17%,，,8%,，,16%,和,12%,的,CP-CML,患者中观察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的风险更大。然而，这些异常是短暂的，无临床症状。,QT,间期延长是一种非血液学不良反应。尼洛替尼的标签包含一个关于,QT,间期延长的风险的黑框警告,，心源性猝死的接受尼罗替尼患者已报道。电解质异常应在尼洛替尼开始治疗之前矫正，应定期监测。,QT,间期延长的药物应避免,。应描记心电图监测,QT,间期在治疗前，尼洛替尼治疗后的每,7,天，以及任何剂量调整时候。尼洛替尼可能与血管不良事件风险增加相关，包括外周动脉闭塞性疾病（,PAOD,）。应该尼洛替尼治疗前评估患者的预先存在的,PAOD,和血管危险因素。,如果存在,PAOD,，尼洛替尼应永久停用。,达沙替尼是一种有效的、可口服的小分子,酪氨酸激酶,抑制剂，同时抑制,ABL1,和,SRC,家族激酶。达沙替尼能同时结合激活和非激活的,ABL1,激酶结构域的构象。因此，达沙替尼对几乎所有的伊马替尼耐药,BCR-ABL1,突变有效，除了,T315I,。,达沙替尼毒性耐受性好。,非血液学不良反应是轻度至中度和血细胞减少，,通过剂量调整可控。在,QT,间期延长药物的患者应考虑心电图。达沙替尼，和显着但可逆性血小板聚集相关，可能会导致一些患者出血。,胸腔积液是达沙替尼的不良反应。,既往心脏病史的患者，高血压患者，以及那些接受每日两次给药达沙替尼,70,毫克患胸腔积液的风险增加。,可逆性肺动脉高压已作为一种罕见但严重的副作用,，,如果肺动脉高压证实，达沙替尼应永久停用。,推荐起始剂量达沙替尼,100,毫克每日一次治疗,CP-CML,和,140,毫克每日一次治疗,AP-CML,或,BP-CML,。然而，最小有效剂量尚未在随机临床试验确定。病例报告和回顾性分析的数据表明，低剂量达沙替尼可能具有,与,标准剂量类似的疗效。,帕纳替尼,最常见的非血液学毒性不良反应为,皮疹,（,34%,）、皮肤干燥（,32%,）、腹痛（,22%,）。血小板减少（,37%,），中性粒细胞减少（,19%,），贫血（,13%,）是最常见的,3-4,级的血液学毒性。临床胰腺炎导致治疗中止已在使用,ponatinib,治疗的患者报告。推荐血清脂肪酶的常规监测（前,2,个月每,2,周，然后每月一次或根据临床指征）。可能需要剂量减少或中断。血小板减少，中性粒细胞减少，和胰腺炎患者早期治疗典型报道进行剂量调整管理。肝毒性，肝功能衰竭，死亡已在使用,ponatinib,治疗的患者有罕见报道。心血管事件发生在有或无心血管疾病的危险因素（如高血压、糖尿病、心肌缺血、或高脂血症史）的患者。心血管危险因素（如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、使用雌激素）应在,ponatinib,治疗前识别和控制。应监测患者的血栓栓塞和血管闭塞的证据。,如出现新的血管闭塞和或恶化的心脏衰竭,ponatinib,应立即中断或停止。,有心血管危险因素的患者应请心脏病专家会诊。,推荐的初始剂量为,45,毫克每日一次,ponatinib,。,ponatinib,的剂量强度与不良事件风险增加显著相关，因此，剂量调整为不良事件的管理是必要的。在分析评估调整,ponatinib,剂量和剂量强度对者临床疗效的影响的,PACE,研究中，剂量强度是,12,个月时,MCyR,的显著预测因子,。,然而显著反应在低剂量组观察到了。估计,MCyR,率大约,75%45,毫克，,60%30,毫克，和,30%15,毫克。因此，初始剂量为,30,毫克可能是一种更为安全有效的心血管危险因素的患者的剂量。在初始剂量低于,45,毫克的,ponatinib,安全性和有效性的正在一个随机临床试验评估。,大量研究证实，,TKI,治疗早期（,3,、,6,和,12,个月）的细胞遗传学或分子学反应程度与患者远期的无疾病进展生存（,PFS,）和总生存（,OS,）有显著相关性：治疗,3,个月时能否达到国际标准化,BCR-ABL,（,BCR-ABLIS,）,10%,被证实为早期识别预后不良患者的独立预后指标，,6,个月达到,CCyR,预示最佳疗效，,12,个月获得,CCyR,与,OS,期显著延长相关，,12,或,18,个月获得主要分子学反应（,MMR,）与长期无事件生存显著相关；治疗中如丧失曾经获得的最佳血液学、细胞遗传学或分子学反应、出现新的,Ph,阳性染色体克隆演变或,ABL,突变，提示治疗失败或疾病进展。获得,MMR,预示更多的可能性获得,CMR,，后者是停药的前提，是追求药物治愈的基础及必须追求的治疗目标。,Thank You,