乳腺癌内分泌耐药课件.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,1/17/2019,Author|00 Month Year,Set area descriptor|Sub level 1,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,Click to edit title,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,mTOR,抑制剂与内分泌药物的联合,CDK4/6,抑制剂与内分泌药物的联合,PARP,抑制剂的临床研究进展,FGFR,抑制剂与内分泌药物的联合,内分泌治疗耐药后的新选择,2013 SABCS,新进展解读,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与,ER,信号传导的交叉对话,乳腺癌内分泌治疗主要通过,ER/PR,起作用,ER,信号通路和其他信号传导通路间的,crosstalk,是引起内分泌治疗耐药的重要原因,因此，阻断和,ER,有,crosstalk,的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案,Pi3k-Akt mTOR,是其中的一条重要通路,Ras,Raf,Mek,Erk,Pi3K,AkT,S6K1,4E-BP1,IRS1/2,P,P,ER,ER,PTEN,ER,ER,P,mTOR1,mTOR2,Eif4,E-F-G,P,P,雌激素,生长因子,生长因子受体,血浆细胞膜,细胞浆,ER,靶向基因转录,核,非核的,/,非基因组的,核的,/,基因组的,Villarreal-Garza C,et al.Ann Oncol 2012;23:2526-2535.,3,BOLERO-2,：研究设计,N=724,绝经后,ER+HER2-,不可切除,LA/MBC,既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发,依维莫司,10 mg/d,+,依西美坦,25 mg/d(n=485),安慰剂,+,依西美坦,25 mg/d(n=239),R,2:1,分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病,主要终点：,PFS(,当地评估,),次要终点：,OS,、,ORR,、,CBR,、,QOL,、安全性、骨标志物、,PK,不允许交叉入组,*每组均有,50%,的患者接受,3,次治疗,Campone M,et al.2013 ASCO Abstract 557.,4,BOLERO-2:,联合组显著延长,PFS,依维莫司,+,依西美坦,(,中位,PFS 6.9,个月,),安慰剂,+,依西美坦,(,中位,PFS 2.8,个月,),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,HR 0.43(95%CI 0.35-0.54),Log rank,检验,P0.001,事件发生率,(%),local,评估,时间,(,周,),Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012,5,BOLERO-2,：联合组不良事件发生率高,截止,2011/2,依维莫司,+,依西美坦,(n=482),安慰剂,+,依西美坦,(n=238),所有级别,3,级,4,级,所有级别,3,级,4,级,粘膜炎,(%),56,8,0,11,1,0,皮疹,(%),36,1,0,6,0,0,乏力,(%),33,3,1,26,1,0,腹泻,(%),30,2,1,16,1,0,食欲减退,(%),29,1,0,10,0,0,恶心,(%),27,1,1,27,1,0,高血糖,(%),13,4,1,2,12 vs.,12,个月或初始为晚期疾病,),主要终点：,PFS,统计学：期望得到中位,PFS,从,9,个月延长到,13.5,个月,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,Finn RS,et al.2012 SABCS Abstract S1-6.,16,TRIO-18,：主要终点,PFS,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,PD991+,来曲唑,(n=84),：中位,26.1,个月,来曲唑,(n=81),：中位,7.5,个月,HR=0.37,95%CI=0.21-0.63,P12,个月,),既往抗肿瘤治疗,(,内分泌,vs.,无内分泌治疗,),Palbociclib(125mg QD,21,天服药，,7,天休息,),+,来曲唑,(2.5mg/,天,),安慰剂,(21,天服药，,7,天休息,),+,来曲唑,(2.5mg/,天,),疾病评价每,12,周,7,天，从随机之日开始；重复骨扫描每,24,周,7,天，从随机之日开始,Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.,试验进行中,18,比较,Palbociclib(PD-0332991),联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后,ER+/HER2-ABC,的多中心随机双盲,III,期研究,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,，,ORR,，,DOR,，,DCR,，安全性,额外评估,Palbociclib,的药代动力学和药效学特点,可能与治疗耐药,/,敏感相关的生物标志物,治疗对健康相关生活质量的影响,(,患者的感受,),Fin RS,et al.2013 ASCO Abstract TPS652.,试验进行中,19,PD 0332991,单药治疗,ABC,的,II,期研究,经组织学证实,IV,期,BC,原发灶或转移灶,Rb,蛋白表达阳性,可测量病变,足够的器官功能,/PS(N=36),PD 0332991,125mg po,d1-21,q28d,主要目的：,-,评估安全性和疗效,次要目的：,-,评估预测性生物标志物,总体,(%)(n=36),HR+(%)(n=30),HR-/HER2-(%)(n=6),CR,0,0,0,PR,2(6%),2(7%),0,SD,SD1,线内分泌治疗,(%)(n=22),PR,0,2(9),SD,SD1,线化疗,(%)(n=27),PR,2(67%),0,0,SD,SD6,个月,0,2(33%),12(44%),SD6,个月,1(33%),1(17%),2(7%),DeMichele A,et al.2013 ASCO Abstract 519.,21,AZD8931,联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的,ABC,的,II,期随机研究,(MINT),局部晚期或转移的,BC,ER+,和,/,或,PR+,ETN,HER2-,不适合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗,N=359,A 1mg od+P,(n=121),A 1mg od+AZD8931 20,m,g bd,(n=118),主要终点：,PFS(ITT,人群,),次要终点：,ORR,OS,安全性，耐受性,R,A 1mg od+AZD8931 40mg bd,(n=120),数据截止为,2012,年,8,月,31,日，,39%,的患者疾病进展,AZD8931,：,EGFR,HER2,HER3,信号传导抑制剂,ETN=,未经内分泌治疗；,A=,阿那曲唑；,P=,安慰剂,Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.,22,AZD8931,联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的,ABC,的,II,期随机研究,(MINT),：,PFS,阿那曲唑,+,AZD893120 mg bid(n=118),AZD893140 mg bid(n=120),安慰剂,+A,(n=118),进展事件,n(%),49(41.5),47(39.2),45(37.2),中位,PFS,月,10.9,13.8,14.0,HR vs.,安慰剂,1.37,1.16,-,(95%CI,P,值,),(0.91-2.06,P=0.135),(0.77-1.75,P=0.485),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,AZD8931 20 mg bid+,阿那曲唑,AZD8931 40 mg bid+,阿那曲唑,安慰剂,+,阿那曲唑,自随机化起时间,(,月,),PFS,Johnston SRD,et al.2013 ASCO Abstract 531.,23,ABT-888+,卡铂治疗,BRCA,相关,BC,的疗效,研究人群,IV,期可评估,/,可测量疾病,BC,BRCA1,或,BRCA2,突变携带者,既往未接受铂类治疗,允许入组控制良好的,CNS,转移,KPS,70%,肌酐清除率,70mL/,分,既往存在周围神经毒性,1,级,给药方案,卡铂,d1,ABT-888 bid d1,q21d,剂量水平的,I,期临床获益,剂量水平,(L),L1,L2,L3,L4,L5,Carb,AUC,6,5,5,5,5,ABT-888,mg,50,BID,50,BID,100,BID,150,BID,200,BID,治疗患者,7,(1,人不合适,),6,3,6,6,DLTs,2,1,0,0,3,ABT-888(I,Veliparib,),是一种,PARP1,抑制剂,24,ABT-888+,卡铂治疗,BRCA,相关,BC,的疗效,DLT(N:,特异性,DLT,数,),L1,2,L2,1,L3,0,L4,0,L5,3,脱水,/,胸腔积液,/,低钠血症,G3 (1),血小板减少,(PLT),G4 (1),G4 (1),G3 (1),G4 (1),粒细胞减少,(ANC),和,PLT,G4 ANC,与,G3 PLT(1),可评估毒性事件,7,6,3,6,6,可评估治疗疗效,6,6,3,6,5,前三周期减量,/,延迟,(%),100,50,67,83,67,完全缓解,CR,部分缓解,PR,缓解率,RR,临床获益,CB(%),1(17),3(50),4(67),4(67),1(17),3(50),4(67),5(83),0(0),1(33),1(33),3(100),1(17),3(50),4(67),6(83),1(17),2(33),3(50),3(50),周期数,/TTP,9(1-15),10(1-12),12(9-15),9.5+(4-12+),7.5(1-16),MTD,定义为,6,例接受治疗的患者中在低于产生,2,例,DLT,的剂量水平下出现,=1,个,DLT,事件的剂量,25,1024,：,Veliparib+,卡铂治疗,BRCA,相关,BC,的疗效,结论：,该联合方案的,MTD,为卡铂,AUC 5,与,ABT-888 150mg/d bid,，取得令人鼓舞的疗效,全组,RR,：,57%(16/28),可评估患者中确认的缓解：,54%(14/26),尽管对血细胞减少存有顾虑，中位,9,个周期,(1-16),的治疗提示该联合方案耐受性良好，,71%,的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案,在比较卡铂联合,ABT-888,与,ABT-888,单药前，一项评估,ABT-888,单药治疗,BRCA1,和,BRCA2,携带者的平行,II,期研究正在进行之中,26,ABT-888+,卡铂治疗,BRCA,相关,BC,的疗效,研究人群,IV,期可评估,/,可测量疾病,BC,BRCA1,或,BRCA2,突变携带者,既往未接受铂类治疗,允许入组控制良好的,CNS,转移,KPS,70%,肌酐清除率,70mL/,分,既往存在周围神经毒性,1,级,给药方案,卡铂,d1,ABT-888 bid d1,q21d,剂量水平的,I,期临床获益,剂量水平,(L),L1,L2,L3,L4,L5,Carb,AUC,6,5,5,5,5,ABT-888,mg,50,BID,50,BID,100,BID,150,BID,200,BID,治疗患者,7,(1,人不合适,),6,3,6,6,DLTs,2,1,0,0,3,ABT-888(I,Veliparib,),是一种,PARP1,抑制剂,Somlo G,et al.2013 ASCO Abstract 1024.,27,Dovitinib,联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的,HR+/HER2-,乳腺癌的随机安慰剂对照,II,期研究,背景：,FGFR,信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸,越来越多的体外研究提示,FGFR1,扩增与过表达与内分泌耐药相关,FGFR1,扩增与过表达主要见于,Luminal B,型,HR+,高度增殖性疾病中,HR+/HER2-,和,HR+/HER2+,乳腺癌患者中,FGFR1,基因扩增发生率最高分别可达,8%,和,5.1%,除,FGFR1,外，也观察到其他,FGF,通路成员的异常,在,FGFR1,扩增乳腺癌中，,FGF3/FGF4/FGF19,扩增发生率约为,30%,在乳腺癌样本中曾报告过,FGFR2,扩增,FGFR=,成纤维细胞生长因子受体,Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.,28,Dovitinib,联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的,HR+/HER2-,乳腺癌的随机安慰剂对照,II,期研究,背景：,Dovitinib,治疗乳腺癌,在乳腺癌的临床前研究中，,Dovitinib,的结果令人鼓舞,Dovitinib(TKI258),是一种以,FGFR,、,VEGFR,和,PDGFR,为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂,(RTKI),，,IC50=10nM,Dovitinib,可逆转与,FGF,通路扩增相关的内分泌耐药,Dovitinib,可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用,在既往接受过多次治疗的,FGF,通路扩增*乳腺癌患者中，,Dovitinib,证明有抗肿瘤活性,FGFR=,成纤维细胞生长因子受体；*,FGFR1,2,或配体,FGF3,Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.,29,Dovitinib,联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的,HR+/HER2-,乳腺癌的随机安慰剂对照,II,期研究,主要终点：,PFS,FGF,扩增患者,&,所有患者,次要终点,ORR,DOR,OS,安全性，,PK,参数,PS,PRO,探索性终点,与临床结果相关的生物标志物,HER2-/HR+LA/mBC,患者,分子筛查,n,1000,检查,/,随机,/&,分层,FGF,通路扩增,vs,未扩增 及 内脏疾病,vs,无内脏疾病,氟维司群,+Dovitinib n=75,氟维司群,+,安慰剂,n=75,45,例患者,FGF,扩增,30,例患者,FGF,未扩增,30,例患者,FGF,未扩增,45,例患者,FGF,扩增,随访,安全性随访,(,末次给药后,30,天,),疗效随访,(,每,8,周,),生存随访,(,每,3,个月,),治疗直至,PD,，不可耐受毒性，死亡或其它原因的停药,Andre F,et al.2013 ASCO Abstract TPS651.,本研究尚在进行中,30,HR+,绝经后晚期乳腺癌目前及未来的治疗策略,AI in the adjuvant setting,disease relapse,chemotherapy,Fulvestrant 500,PD,HT+FGFR/EGFR inhibitors?,Need of further data,HT+CDK 4-6 inhibitors?,Need of phase III trial data,PI3K/mTOR inhibitors+HT,PD,PD,31,总 结,内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展,根据国内外指南，,AI,为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选，氟维司群有可能成为新的一线内分泌治疗选择,二线及二线后可选药物包括：氟维司群、,AI,、三苯氧胺等，目前无标准方案，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗,新的靶点抑制剂（,m-TOR,抑制剂,/CDK4/6,抑制剂）与内分泌治疗药物的联合将成为内分泌治疗耐药患者的新选择,对绝经后,HR+,晚期乳腺癌患者应进行全程内分泌治疗的管理及优化，以期达到治疗获益的最大化,32,奥拉帕尼,PARP-BRCA 实体肿瘤,小分子,肿瘤,PARP,与其,在,细胞生长,中,角色,的详细信息,卵巢癌,是,全球女性最常见,的,癌症。若一名女性遗传了有害,的,BRCA1,或,BRCA2,突变，她罹患卵巢癌的风险将大幅增加。遗传了,BRCA1,或,BRCA2,突变,的,女性较可能患癌的机率将是无该类突变女性的五倍。,奥拉帕尼是一种创新,药剂,、可能成为首创,的,口服聚,ADP,核糖聚合酶,(PARP),抑制剂，前临床模式显示,，,奥拉帕尼,可利用,DNA,修复途径,缺陷,优先杀死癌细胞。该作用模式使奥拉帕尼有可能,对多,种,DNA,修复,缺陷类型的,肿瘤发挥活性。,PARP,与,多,种肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。,美国临床肿瘤学会,(ASCO),于,2013,年,度会议上,宣布了铂类敏感型复发性卵巢癌患者接受奥拉帕尼维护治疗,II,期研究的亚组分析，,结果,显示,BRCA,突变卵巢癌患者是接受奥拉帕尼维护治疗,的,最大受益族群，与对照组相比可明显延长无进展生存期,(,无进展生存期,HR 0.18,；,95%CI 0.11-0.31,；,p0.00001,，无进展生存期中位数与,BRCAm,患者相比较高：,11.2,vs,4.3,个月,),，而,III,期奥拉帕尼,对,卵巢癌,治疗效果的,研究,(SOLO),将,在宣布,II,期研究结果之,后进行。,